桑田，翟超，李光璨，張曉軒，裴景亮，任春娥

(濰坊醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院 濰坊醫(yī)學(xué)院附屬生殖醫(yī)院，濰坊 261042)

宮腔粘連(intrauterine adhesions，IUA)主要由子宮內(nèi)膜基底層受損發(fā)展而來[1]，宮腔內(nèi)子宮內(nèi)膜組織無法行使正常的修復(fù)功能，被大量纖維化組織取代，宮腔被不同性質(zhì)的粘連帶占據(jù)，致使局部甚至完全閉塞。該疾病的典型臨床表現(xiàn)有腹部不適、月經(jīng)量改變、不孕甚至復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等。目前認(rèn)為，IUA的病因主要為宮腔內(nèi)有創(chuàng)操作引起的子宮內(nèi)膜損傷，此外，感染及結(jié)核也是相關(guān)病因[2-3]。宮腔粘連分離術(shù)(transcervical resection of adhesion，TCRA)是當(dāng)下臨床上首選的手術(shù)處理措施，但有研究發(fā)現(xiàn)TCRA術(shù)后復(fù)發(fā)率為3.1%～23.5%，重度IUA的復(fù)發(fā)率可達(dá)60%以上[4]，因此，在術(shù)后如何采取輔助措施預(yù)防復(fù)發(fā)、促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)恢復(fù)其正常功能，進(jìn)而改善患者生活質(zhì)量成為了當(dāng)下IUA治療的重點所在。激素治療是目前應(yīng)用最為廣泛的術(shù)后輔助治療方式，雌激素已被證實可以有效促進(jìn)內(nèi)膜的生長及創(chuàng)面修復(fù)，降低IUA復(fù)發(fā)率[5]。國內(nèi)外學(xué)者也對其他治療方案展開積極探索及應(yīng)用，均取得一定成效。有研究發(fā)現(xiàn)凝膠類材料可以降低炎性因子表達(dá)水平，抑制纖維細(xì)胞聚集，為子宮內(nèi)膜提供良好的修復(fù)環(huán)境，同時還可以在短期發(fā)揮物理屏障作用，防止宮腔再粘連[6-7]。近年來也有文獻(xiàn)報道將阿司匹林應(yīng)用于IUA的治療，由于IUA患者內(nèi)膜血供失常、生長緩慢，應(yīng)用阿司匹林可以有效改善內(nèi)膜血流指數(shù)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長[8-9]。目前，關(guān)于聯(lián)合用藥預(yù)防IUA復(fù)發(fā)的研究較少。本研究通過觀察TCRA術(shù)后宮腔注射交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠加用口服阿司匹林的療效，探討其應(yīng)用價值，旨在為IUA的治療提供可靠依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

選取2021年2月至2021年9月在濰坊醫(yī)學(xué)院生殖醫(yī)院就診的中、重度IUA患者作為研究對象。本研究采用2015年中國宮腔粘連診斷分級評分標(biāo)準(zhǔn)[10]作為IUA診斷標(biāo)準(zhǔn)：0～8分為輕度IUA；9～18分為中度IUA；19～28分為重度IUA。

納入標(biāo)準(zhǔn)：中、重度IUA患者，同意相應(yīng)治療方案，依從性好，能夠按時隨訪；卵巢功能正常，性激素檢查無異常；年齡20～45歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：患有嚴(yán)重心腦血管疾?。桓?、腎、肺功能及凝血功能異常；有藥物使用禁忌癥，包括應(yīng)用藥物過敏史、血栓史、激素依賴性腫瘤等；既往診療過程中發(fā)現(xiàn)伴有除IUA外的其他子宮病變?nèi)缱訉m肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉等；既往診療過程中發(fā)現(xiàn)伴有生殖道畸形的情況，如始基子宮、縱隔子宮、雙子宮等；患者本人存在意識或精神障礙等疾病。

本研究開展前已通過醫(yī)院倫理委員會審查，所有參與者均簽署知情同意書。

二、研究方法

1.病例招募及分組：由于本研究所采用的聯(lián)合治療方案較少見，因此，以既往臨床經(jīng)驗為依據(jù)，為保證顯著性檢驗可靠性，在置信水準(zhǔn)α為0.05、檢驗效能為0.8的情況下，每組樣本量最低為33例，總樣本量66例?？紤]到研究周期、本院日常就診例數(shù)及研究過程中可能存在樣本丟失情況，計劃樣本量為每組35例，總樣本量70例。

將符合標(biāo)準(zhǔn)的中、重度IUA患者分別以就診順序作為編號通過隨機(jī)數(shù)字生成軟件1∶1匹配入組，分為對照組(TCRA術(shù)后宮腔注入交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，后續(xù)給予雌孕激素治療1個周期)和研究組(TCRA術(shù)后宮腔注入交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，后續(xù)給予雌孕激素及口服阿司匹林治療1個周期)。

治療過程中對照組失訪2例(均為重度)，研究組失訪1例(中度)。最終本研究共納入67例中、重度患者，對照組33例、研究組34例。

2.TCRA治療：參與研究的患者檢查前1周禁止性生活，并于月經(jīng)干凈后3～5 d來院行TCRA治療，存在閉經(jīng)情況的患者確定排除妊娠可能后可以隨時進(jìn)行檢查及治療。在宮腔鏡下應(yīng)用機(jī)械分離方式分離粘連組織，手術(shù)過程中盡可能避免損傷正常子宮內(nèi)膜組織。手術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn)：盡可能分離所有粘連組織，存在宮角粘連情況者應(yīng)細(xì)致分離該處粘連帶，減少對輸卵管的負(fù)面影響，暴露兩側(cè)輸卵管開口，直至鏡下可見大致宮腔形態(tài)。對照組與研究組均于TCRA術(shù)后給予口服抗生素治療預(yù)防感染。

3.術(shù)后輔助治療：對照組與研究組患者均于手術(shù)完成后由術(shù)者向患者宮腔緩慢注射3 ml交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠(常州百瑞吉生物醫(yī)藥)。兩組患者均于TCRA術(shù)后第1天開始接受雌孕激素治療，21 d為一個治療周期，口服戊酸雌二醇片(拜耳，德國)3 mg/次，2次/d，最后7 d加用口服黃體酮軟膠囊(法杏，法國)200 mg/次，1次/d。研究組患者在對照組治療方案基礎(chǔ)上于陰道流血停止后開始給予口服阿司匹林腸溶片(石家莊康力藥業(yè))75 mg/次，1次/d，直至下次月經(jīng)來潮。

4.觀察指標(biāo)：(1)受試患者均于TCRA術(shù)后次月經(jīng)凈后3～5 d返院復(fù)查宮腔鏡，評估手術(shù)后宮腔粘連恢復(fù)情況。(2)受試患者于手術(shù)當(dāng)日及次月復(fù)查宮腔鏡前接受經(jīng)陰道B型超聲檢查，測量并記錄子宮內(nèi)膜厚度。(3)隨訪2個月經(jīng)周期后患者月經(jīng)改善情況。(4)隨訪并記錄對照組與研究組治療期間腹痛、發(fā)熱、不規(guī)則陰道流血及子宮穿孔發(fā)生情況，評估兩種不同治療方法的安全性。

5.療效評價標(biāo)準(zhǔn)[11-12]：(1)宮腔形態(tài)：分為治愈(宮腔基本恢復(fù)正常形態(tài)，宮腔鏡下未發(fā)現(xiàn)明顯粘連帶，內(nèi)膜平滑光整，厚度適中，無異常纖維組織增生，兩側(cè)輸卵管開口均清晰可見)、顯效(宮腔形態(tài)較術(shù)前有明顯改善，但尚未完全恢復(fù)至正常，粘連帶較前縮小50%以上，可見單側(cè)或雙側(cè)輸卵管開口)和無效(宮腔粘連情況與術(shù)前相比較無明顯改善甚至加重)。(2)月經(jīng)狀況：分為治愈(月經(jīng)減少者經(jīng)量恢復(fù)至既往正常水平，閉經(jīng)者月經(jīng)來潮，有正常月經(jīng)周期且月經(jīng)量無異常)；顯效(月經(jīng)減少者經(jīng)量與治療前相比較有所增多，但尚未恢復(fù)至既往未患病水平，閉經(jīng)者治療后月經(jīng)來潮，但經(jīng)量未達(dá)正常水平)和無效(月經(jīng)減少者治療后經(jīng)量較前無明顯增多甚至較前減少，閉經(jīng)患者月經(jīng)未來潮，仍存在持續(xù)性閉經(jīng)癥狀)。

其中，治愈及顯效均判斷為有效。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組患者基本資料

整個研究共招募中、重度IUA患者70例，對照組和治療組各35例。治療過程中對照組失訪2例(均為重度)，研究組失訪1例(中度)。最終67例中、重度患者納入分析，對照組33例、研究組34例。

兩組患者間年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、孕次、既往所行宮腔操作次數(shù)及患病時長均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；兩組患者間術(shù)前IUA評分及粘連程度比較亦無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

為此，醫(yī)院對未采用信息系統(tǒng)的業(yè)務(wù)進(jìn)行信息化建設(shè)，共新增業(yè)務(wù)系統(tǒng)10余套，包括心電系統(tǒng)、病理系統(tǒng)、消毒供應(yīng)系統(tǒng)等。為了減輕相關(guān)接口改造難度，節(jié)省改造時間，醫(yī)院統(tǒng)一了接口標(biāo)準(zhǔn)，制定了詳細(xì)的接口規(guī)范，統(tǒng)一發(fā)放給各軟件系統(tǒng)接口開發(fā)人員，各系統(tǒng)可同時進(jìn)行接口改造工作，改造完成后，對各接口標(biāo)準(zhǔn)驗證方法進(jìn)行統(tǒng)一驗證。

表1 兩組患者基本資料比較[(-±s)，n(%)]

二、兩組患者治療后IUA改善及宮腔深度變化

兩組患者經(jīng)手術(shù)及一個周期藥物治療后次月經(jīng)凈后3～5 d返院行宮腔鏡檢查IUA治療效果：對照組患者IUA治愈14例(42.4%)、顯效14例(42.4%)，治療總有效28例(84.8%)；研究組患者IUA治愈23例(67.6%)、顯效9例(26.5%)，治療總有效32例(94.1%)；研究組治愈率顯著高于對照組(P<0.05)，但兩組間治療總有效率比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表2)。

兩組間術(shù)前宮腔深度比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。經(jīng)過相應(yīng)治療后兩組患者宮腔深度均較治療前顯著改善(P<0.01)，且研究組治療后宮腔深度顯著大于對照組治療后(P<0.05)(表2)。

表2 兩組患者治療后宮腔鏡檢結(jié)果比較[(-±s)，n(%)]

三、兩組患者治療后月經(jīng)改善及經(jīng)期天數(shù)變化

經(jīng)過相應(yīng)治療，2個月經(jīng)周期后隨訪患者月經(jīng)改善情況：對照組患者治愈13例(39.4%)、顯效16例(48.5%)，總有效29例(87.9%)；研究組患者治愈22例(64.7%)、顯效10例(29.4%)，總有效32例(94.1%)；研究組治愈率顯著高于對照組(P<0.05)，但兩組間治療總有效率比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表3)。

表3 兩組患者治療后月經(jīng)改善情況[n(%)]

排除術(shù)前存在閉經(jīng)情況的研究組2例患者后比較兩組患者治療前后的經(jīng)期天數(shù)變化情況。結(jié)果顯示，兩組患者間治療前經(jīng)期天數(shù)比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，治療后經(jīng)期天數(shù)均較治療前顯著延長(P<0.01)，且研究組患者治療后經(jīng)期天數(shù)長于對照組治療后(P<0.01)(表4)。

四、兩組患者子宮內(nèi)膜厚度變化情況

兩組患者均在手術(shù)當(dāng)日(術(shù)前，經(jīng)凈后3～5 d)和復(fù)查宮腔鏡當(dāng)日(術(shù)后，次月經(jīng)凈后3～5 d宮腔鏡檢查前)接受B超檢查。結(jié)果表明，兩組患者間治療前子宮內(nèi)膜厚度比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，治療后子宮內(nèi)膜均較治療前顯著增厚(P<0.01)，且研究組患者治療后內(nèi)膜厚度顯著高于對照組治療后(P<0.05)(表5)。

表4 兩組患者治療前后經(jīng)期變化情況(-±s)

表5 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度變化情況(-±s)

五、兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

經(jīng)宮腔粘連分離手術(shù)及藥物治療后，對照組患者腹痛1例、陰道不規(guī)則流血1例，研究組患者發(fā)熱1例、陰道不規(guī)則流血1例；治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

討 論

TCRA是當(dāng)下臨床上首選的手術(shù)治療方式[17]，旨在去除異常纖維化組織，恢復(fù)宮腔正常的解剖結(jié)構(gòu)，改善患者的臨床癥狀。但由于手術(shù)操作只能恢復(fù)宮腔形態(tài)，很難修復(fù)異常的子宮內(nèi)膜功能，且因出血及內(nèi)膜損傷有導(dǎo)致宮腔再粘連的可能，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高[18]。因此，如何在恢復(fù)宮腔正常解剖結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改善子宮內(nèi)膜功能，是該疾病治療的重點問題。

目前臨床上多于TCRA術(shù)后加用激素治療、放置宮內(nèi)凝膠、球囊擴(kuò)張術(shù)等輔助治療措施以期降低粘連復(fù)發(fā)率。國內(nèi)學(xué)者認(rèn)為術(shù)后給予激素治療是一種高推薦級別的輔助治療措施[10]，適當(dāng)劑量的外源性雌激素可降低雌激素受體的表達(dá)，使子宮內(nèi)膜產(chǎn)生足夠的反應(yīng)，促進(jìn)血管再生，在一定程度上恢復(fù)子宮內(nèi)膜的血流灌注，修復(fù)內(nèi)膜腺體及間質(zhì)，重建正常的子宮內(nèi)膜層，可以高效防止術(shù)后再粘連情況的發(fā)生[15，19]。透明質(zhì)酸鈉凝膠作為一種生物膠類材料，具有抑制過度炎癥反應(yīng)、保護(hù)創(chuàng)面、防止組織損傷處異常修復(fù)的作用。多組研究結(jié)果表明，術(shù)后注入透明質(zhì)酸鈉凝膠能改善宮腔內(nèi)環(huán)境，有效降低IUA的復(fù)發(fā)率[20-21]，且凝膠因其良好的穩(wěn)定性及生物降解特性，可以作為宮內(nèi)控釋給藥系統(tǒng)的載體，搭配其他藥物共同作用于子宮內(nèi)膜，加速修復(fù)過程，更加高效地抑制術(shù)后組織纖維化的進(jìn)展，防止再粘連的發(fā)生[22]。當(dāng)下國內(nèi)外學(xué)者對于術(shù)后放置球囊的普適性，觀點尚未達(dá)成一致。盡管球囊擴(kuò)張術(shù)在預(yù)防術(shù)后粘連方面有一定積極作用，但大部分球囊形態(tài)并不完全適宜宮腔，且若球囊壓力掌握不當(dāng)，反而會對支撐處的子宮內(nèi)膜產(chǎn)生壓迫作用，致使局部內(nèi)膜缺血甚至壞死，無法完成正常的修復(fù)過程[10]。

阿司匹林是一類非甾體抗炎藥，可以通過減少前列腺素的生成減弱炎癥反應(yīng)，還可以通過抑制血小板血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)的合成抑制血小板活性，從而改善血液循環(huán)，被廣泛應(yīng)用于頭痛、機(jī)體炎癥反應(yīng)、心血管疾病的治療。既往也有研究認(rèn)為阿司匹林具有抑制組織纖維化的作用，被應(yīng)用于心肌纖維化、肝纖維化的防治[23-24]。近年來阿司匹林作為一種改善血液循環(huán)藥物進(jìn)入了IUA治療的領(lǐng)域，Chi等[25]研究發(fā)現(xiàn)，TCRA術(shù)后應(yīng)用經(jīng)皮雌激素凝膠聯(lián)合口服阿司匹林治療抑制了子宮內(nèi)膜中包括轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、結(jié)締組織生長因子(CTGF)在內(nèi)的一系列纖維化標(biāo)記物的表達(dá)；同時，聯(lián)合用藥組的子宮內(nèi)膜容受性標(biāo)記物(整合素、層粘連蛋白)表達(dá)水平較單一應(yīng)用雌激素組更高。Zhang等[26]研究也證實，阿司匹林可以通過抑制TGF-β1/Smads通路抑制內(nèi)膜纖維化，改善子宮內(nèi)膜容受性。

本研究通過觀察TCRA術(shù)后宮腔注射交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠聯(lián)合口服阿司匹林治療的臨床效果，評估其應(yīng)用價值。研究結(jié)果分析顯示，在宮腔形態(tài)改善方面，是否聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林對于IUA治療的總有效率無明顯影響，但應(yīng)用阿司匹林對于提高治愈率以及恢復(fù)宮腔深度均有明顯效果。在月經(jīng)改善方面，本研究得出的結(jié)論與IUA改善方面一致：雖然是否聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林對于IUA術(shù)后月經(jīng)改善的總有效率無明顯影響，但是應(yīng)用阿司匹林對于患者月經(jīng)的恢復(fù)有著值得肯定的價值，且研究組(聯(lián)合阿司匹林)患者術(shù)后經(jīng)期的恢復(fù)情況也較對照組(未聯(lián)合阿司匹林)更好。

我們的研究結(jié)果表明TCRA術(shù)后宮腔內(nèi)注射交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠聯(lián)合口服阿司匹林的方案對于IUA的治療有著值得肯定的價值。同時，本研究發(fā)現(xiàn)TCRA術(shù)后加用阿司匹林對于IUA患者治療后子宮內(nèi)膜厚度的增長也有一定積極作用?；謴?fù)宮腔形態(tài)對于患者的預(yù)后至關(guān)重要，子宮內(nèi)膜的修復(fù)在治療過程中也同樣起到關(guān)鍵作用?；謴?fù)子宮內(nèi)膜的正常生理功能有助于長期維持健康的宮腔內(nèi)環(huán)境，有效防止再粘連的形成，同時也可以恢復(fù)患者的生育能力，滿足其生育需求。阿司匹林在子宮內(nèi)膜修復(fù)過程中發(fā)揮作用可能主要與其促進(jìn)子宮內(nèi)膜微血管形成、改善局部血液循環(huán)，抑制組織纖維化的功能有關(guān)[27]。既往有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)用阿司匹林會增加術(shù)后出血的風(fēng)險；本研究發(fā)現(xiàn)，在不合并凝血功能異?；蚱渌合到y(tǒng)疾病的狀態(tài)下，34例研究組患者僅有1例(2.9%)出現(xiàn)陰道不規(guī)則流血的情況，其發(fā)生率與對照組相比無明顯差異，其他不良反應(yīng)發(fā)生率也與對照組相當(dāng)。結(jié)合近期文獻(xiàn)針對阿司匹林安全性研究的結(jié)果[28]，提示TCRA術(shù)后應(yīng)用阿司匹林是比較安全的。

但本研究僅為一項初期研究，樣本量較少，研究結(jié)果中是否應(yīng)用阿司匹林治療對患者治療有效率無明顯影響或許與此有關(guān)。且由于門診手術(shù)長期隨訪較為困難，短期的子宮內(nèi)膜厚度變化及月經(jīng)改善情況也不能全面客觀的說明臨床問題，需要進(jìn)一步增加研究樣本量，對病例進(jìn)行長期觀察隨訪。而對于阿司匹林改善子宮內(nèi)膜血液循環(huán)、抑制組織纖維化的具體作用機(jī)制，需要在后續(xù)實驗中增加B超對患者子宮內(nèi)膜血流的評估及纖維化相關(guān)標(biāo)志物的檢查來進(jìn)一步證實。

綜上所述，本研究初步表明，TCRA術(shù)后應(yīng)用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠聯(lián)合口服阿司匹林治療在改善宮腔形態(tài)、恢復(fù)月經(jīng)量、修復(fù)子宮內(nèi)膜功能方面均有一定的效果，進(jìn)而預(yù)防再粘連的發(fā)生。初步研究結(jié)果為后續(xù)的臨床應(yīng)用提供了一定依據(jù)。且其治療手段簡單易行，不增加患者返院次數(shù)，不影響術(shù)后日常生活，相信經(jīng)過進(jìn)一步的研究后值得臨床應(yīng)用推廣。