歐陽(yáng)少琪,趙云峰,蔣麗*,楊潤(rùn)清*

虹鱒傳染性胰臟壞死性狀全基因組關(guān)聯(lián)分析

歐陽(yáng)少琪1,2,趙云峰2,蔣麗2*,楊潤(rùn)清2*

1. 上海海洋大學(xué), 水產(chǎn)科學(xué)國(guó)家級(jí)實(shí)驗(yàn)教學(xué)示范中心, 上海 201306 2. 中國(guó)水產(chǎn)科學(xué)研究院, 農(nóng)業(yè)農(nóng)村部水生動(dòng)物基因組學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 北京市漁業(yè)生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 北京 100141

為了探究虹鱒傳染性胰臟壞死癥(Infectious Pancreatic Necrosis, IPN)抗性的遺傳基礎(chǔ)，本文采用三種二歧性狀的分析方法，對(duì)來(lái)自58個(gè)全同胞家族的749尾虹鱒（271尾抗性和478尾易感），注射傳染性胰臟壞死病毒后的存活情況進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析(Genome-Wide Association Study, GWAS)。關(guān)聯(lián)分析結(jié)果表明，共鑒定到兩個(gè)QTN與虹鱒IPN抗性顯著關(guān)聯(lián)，位于四號(hào)染色體和對(duì)應(yīng)的Scaffold上。以這些檢測(cè)到的QTNs作為探針，對(duì)比虹鱒全基因組信息，篩選得到四個(gè)候選基因，它們可能是影響虹鱒IPN抗性的重要功能基因。通過(guò)對(duì)比三種方法的檢測(cè)結(jié)果，得知GRAMMAR-Lambda法對(duì)檢測(cè)二歧性狀QTNs的統(tǒng)計(jì)能力略高于SAIGE和GMMAT法，具有更好的統(tǒng)計(jì)性能。這些研究結(jié)果為虹鱒抗傳染性胰臟壞死病毒的遺傳選育提供了分子標(biāo)記，為虹鱒抗傳染性胰臟壞死病毒的研究提供了理論基礎(chǔ)。

虹鱒; 胰臟; 全基因組關(guān)聯(lián)分析

虹鱒系鮭形目鮭科類大馬哈魚(yú)屬的重要代表性魚(yú)類，是一種具有極高經(jīng)濟(jì)價(jià)值的世界性冷水養(yǎng)殖魚(yú)類。由傳染性胰臟壞死病毒(Infectious Pancreatic Necrosis Virus, IPNV)引起的傳染性胰臟壞死癥（Infectious Pancreatic Necrosis, IPN）最先于北美，后傳入歐洲。1984年，IPNV首次在我國(guó)出現(xiàn)。隨后，在我國(guó)的黑龍江、遼寧、山西、甘肅、臺(tái)灣等地陸續(xù)檢測(cè)出同樣的病原體。2016年，四川省某虹鱒養(yǎng)殖場(chǎng)因IPVN感染導(dǎo)致虹鱒大量死亡，這是在我國(guó)西南地區(qū)發(fā)現(xiàn)的第一例由IPNV引起的魚(yú)病[1]。時(shí)至今日，IPNV已成為制約大西洋鮭魚(yú)和虹鱒魚(yú)養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展的主要病害之一，給我國(guó)的水產(chǎn)業(yè)造成了嚴(yán)重的損失。當(dāng)感染IPNV后，魚(yú)體是否死亡受品種、年齡、環(huán)境、遺傳背景等的影響[2]，現(xiàn)有的研究表明，在鮭科類中，可能存在對(duì)細(xì)菌[3,4]、寄生蟲(chóng)[5]和病毒性疾病[6]免疫相關(guān)的顯著遺傳變異。這意味著有可能通過(guò)人工選育的方式，來(lái)提高魚(yú)類對(duì)各種疾病的抵抗力，從而作為魚(yú)類養(yǎng)殖的一種可行性疾病控制策略。傳統(tǒng)育種一般采用對(duì)群體中大量個(gè)體進(jìn)行性狀觀測(cè)的方法來(lái)選育優(yōu)良后代，這一過(guò)程不僅耗時(shí)長(zhǎng)、操作繁瑣，而且效率低?；谌蚪M關(guān)聯(lián)分析(Genome-Wide Association Study, GWAS)的分子輔助標(biāo)記育種手段，以全基因組所有單核苷酸多態(tài)性為分子遺傳標(biāo)記，進(jìn)行相關(guān)性分析，篩選出與性狀相關(guān)聯(lián)的數(shù)量性狀核苷酸(Quantitative Trait Nucleotide, QTN)，精確定位主效基因，從而極大縮短了選育時(shí)間。

隨著近年來(lái)算法的發(fā)展，線性混合模型(Linear mixed model, LMM)已成為GWAS廣泛采用的模型之一，用于校正群體分層和親緣相關(guān)性帶來(lái)的干擾。LMM假設(shè)性狀具有恒定的殘差方差，而二歧性狀不符合該假設(shè)，故LMM并不適用于分析二歧性狀。廣義線性混合模型(Generalized Linear Mixed Model, GLMM)，考慮隨機(jī)多基因效應(yīng)，提高了疾病性狀的定位能力。近年來(lái)，出現(xiàn)了一些針對(duì)二歧性狀的方法，試圖解決某些由基因型類別或低頻率事件導(dǎo)致的計(jì)算和分離問(wèn)題。Chen H等[7]提出了GMMAT(Generalized Mixed Model Association Test)，使用logistic混合模型，并拓展了score檢驗(yàn)，比極大似然法更快。在GLMM的基礎(chǔ)上，Zhou X等[8]提出了SAIGE(Scalable and Accurate Implementation of Generalized Mixed Model)，將BOLT-LMM正態(tài)分布性狀擴(kuò)展到了二元疾病性狀。Yang R等[9]將預(yù)先估計(jì)的基因組育種值視為logit回歸中的已知預(yù)測(cè)因子，然后使用基因組控制值來(lái)校正關(guān)聯(lián)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)量，從而將GRAMMAR-Lambda法拓展到復(fù)雜群體的二元疾病分析。

目前，已經(jīng)在鮭魚(yú)和鱒魚(yú)中找到了與各種疾病抗性相關(guān)的QTL。根據(jù)兩起IPVN疫情和攻毒實(shí)驗(yàn)結(jié)果，在大西洋鮭魚(yú)基因組中存在著一個(gè)抗IPVN的主效QTL[10,11]。隨后，在大西洋鮭魚(yú)中還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)可以與病毒結(jié)合并通過(guò)了標(biāo)記輔助選擇的抗IPNV候選基因[12]。已有研究表明，虹鱒種群對(duì)IPNV的抗性與收獲時(shí)魚(yú)的體重沒(méi)有明確相關(guān)性。

本研究中，將虹鱒在攻毒處理后是否存活作為二歧性狀，采用GMMAT、SAIGE、GRAMMAR-Lambda法進(jìn)行全基因關(guān)聯(lián)分析，挖掘與IPNV抗性相關(guān)的候選基因，為虹鱒IPNV抗性遺傳改良提供參考。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)群體與表型鑒定

本實(shí)驗(yàn)虹鱒由ATC 巴塔哥尼亞研究中心(智利，蒙特港)提供的58條雌魚(yú)和20條雄魚(yú)繁殖而來(lái)，包括58個(gè)全同胞家系。相關(guān)飼養(yǎng)條件和更多群體管理請(qǐng)參閱Flores-Mara[13]，Neto[14]和Rodríguez[15]等人的文章，有關(guān)攻毒實(shí)驗(yàn)的詳細(xì)分步方案參見(jiàn)Yoshida等[16]人的文章。實(shí)驗(yàn)期間死亡個(gè)體的表型值記為1，實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)仍然存活的個(gè)體表型值記為0。

1.2 基因型與質(zhì)量控制

使用Palti等[17]開(kāi)發(fā)的57K Affymetrix Axiom SNP芯片對(duì)749尾虹鱒的基因型進(jìn)行分型，得到40150個(gè)單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphisms, SNP)。使用PLINK1.9軟件(http://www.cog-genomics.org/plink2/)對(duì)基因型數(shù)據(jù)進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制，去除低于90%最小檢出頻率的個(gè)體，以及最小哈代溫伯格平衡檢驗(yàn)值小于1×10-5、最小等位基因頻率小于0.01、最小檢出頻率低于95%的SNPs。

1.3 全基因關(guān)聯(lián)分析

其中是虹鱒在實(shí)驗(yàn)期間死亡率的均值，為標(biāo)記和群體結(jié)構(gòu)以外的固定效應(yīng)值矩陣，包括有年齡、性別和當(dāng)前檢驗(yàn)SNP的遺傳效應(yīng)，是扣除當(dāng)前檢驗(yàn)SNP后的隨機(jī)多基因效應(yīng)值行向量，和分別是和的指示變量矩陣。

本研究利用GRAMMAR-Lambda v1.0(URL:https://github.com/RunKingProgram/BinaryGRAMMAR-Lambda/)，以實(shí)驗(yàn)期間虹鱒攻毒處理后是否存活為二歧性狀，進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析，設(shè)置基因組顯著水平(5% Bonferroni校正閾值，1.325697×10-6)。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，GRAMMAR-Lambda處理二歧性狀時(shí)可大致分為三步，第一步，通過(guò)全基因組標(biāo)記來(lái)計(jì)算親緣關(guān)系矩陣；第二步，構(gòu)建GBLUP方程估計(jì)基因組育種值，而不是多基因效應(yīng)，然后將基因組育種值作為偏移項(xiàng)構(gòu)建線性模型；第三步，執(zhí)行PLINK并使用檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量的平均值或中位數(shù)校正統(tǒng)計(jì)量。同時(shí)，使用SAIGE v0.29.5(URL:https://github.com/weizhouUMICH/SAIGE/)和GMMAT v1.3.2(URL:https://github.com/hanchenphd/GMMAT/)作為對(duì)比。結(jié)果圖由R3.6.1繪制而成。

1.4 數(shù)據(jù)來(lái)源

表型數(shù)據(jù)和基因型數(shù)據(jù)由在線數(shù)據(jù)庫(kù)Figshare(URL:https://figshare.com/articles/Untitled_Item/7725668/)提供。

2 結(jié)果與分析

2.1 表型和基因型數(shù)據(jù)分析

來(lái)自58個(gè)家系的749尾虹鱒，平均個(gè)體數(shù)在10～18不等，實(shí)驗(yàn)期間，死亡數(shù)共計(jì)271，存活數(shù)為478，累積死亡率達(dá)到36.18%，標(biāo)準(zhǔn)差為0.48，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.02。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)參與實(shí)驗(yàn)的所有虹鱒的平均體重為2.17，標(biāo)準(zhǔn)差為0.74，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.03。共有749個(gè)樣本的37716個(gè)SNP通過(guò)了質(zhì)量控制。每個(gè)染色體上的SNP平均有1257個(gè)，介于591和1796之間。SNP密度分布見(jiàn)圖1。

圖 1 虹鱒IPN性狀的SNP密度圖

Fig.1 The SNP density map of IPN trait in

2.2 GWAS結(jié)果分析

在對(duì)GWAS結(jié)果的優(yōu)劣進(jìn)行評(píng)估時(shí)，通常根據(jù)QQ圖和基因組控制(Genomic Control, GC)值或膨脹系數(shù)來(lái)判斷分析結(jié)果的群體分層和假陽(yáng)性影響。圖2顯示，749個(gè)個(gè)體，37716個(gè)SNP虹鱒IPNV存活數(shù)據(jù)進(jìn)行GMMAT(a)、SAIGE(b)、GRAMMR-Lambda(c)分析得到的基因定位結(jié)果。比較不同分析結(jié)果下的QQ圖，可知觀測(cè)值和期望值均基本一致，散點(diǎn)分布與趨勢(shì)線吻合度較高，絕大多數(shù)位點(diǎn)的實(shí)際觀測(cè)P值貼近理論線，分別計(jì)算三種方法下的GC值（每個(gè)標(biāo)記的卡方統(tǒng)計(jì)量的平均數(shù)），GMMAT和GRAMMAR-Lambda的GC值分別為0.996和1，表明分析結(jié)果的群體分層和假陽(yáng)性影響得到了有效的控制，SAIGE的GC值為1.103，檢測(cè)結(jié)果有顯著的假陽(yáng)性。比較不同方法的曼哈頓圖，GRAMMAR-Lambda超過(guò)基因組顯著水平的QTNs有2個(gè)，位于14號(hào)染色體和Scaffold上（表1），GMMAT和SAIGE沒(méi)有檢測(cè)到超過(guò)基因組顯著水平的QTNs。

圖 2 虹鱒IPNV抗性性狀GWAS 曼哈頓和QQ圖

(a)GMMAT; (b)SAIGE; (c)GRAMMAR-Lambda

表 1 虹鱒IPN抗性顯著關(guān)聯(lián)的QTNs信息

注: *表示未在虹鱒全基因組中進(jìn)行功能注釋的新基因。

Note: * Represent novel gene which has not found any gene function annotation in genome of.

3 討 論

水產(chǎn)動(dòng)物相關(guān)病害都是多基因控制的復(fù)雜性狀，探索與疾病相關(guān)聯(lián)的QTNs、候選基因，對(duì)解析水產(chǎn)動(dòng)物的疾病遺傳機(jī)制，利用分子輔助育種提高遺傳選育效率有著重要意義。隨著二代測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展，測(cè)序的成本也相應(yīng)的降低，有關(guān)水產(chǎn)動(dòng)物疾病性狀的GWAS研究逐漸增多。盡管GLMM對(duì)離散性狀具有可解釋和可預(yù)測(cè)的特性，但由于求解和計(jì)算上的困難，無(wú)法有效應(yīng)用于復(fù)雜疾病的GWAS。基于GLMM的關(guān)聯(lián)方法，GMMAT和SAIGE，在一定程度上簡(jiǎn)化了對(duì)疾病性狀的全基因組混合模型關(guān)聯(lián)分析，但它們更適用于處理親緣關(guān)系簡(jiǎn)單的群體，如人類。當(dāng)研究群體的親緣關(guān)系復(fù)雜，估計(jì)出的遺傳力并不準(zhǔn)確，此時(shí)更適合使用GRAMMAR-Lambda法。GRAMMAR-Lambda法在執(zhí)行二歧性狀的關(guān)聯(lián)分析時(shí)，并不需要估計(jì)遺傳力，在處理大樣本群體時(shí)，還可通過(guò)使用少量標(biāo)記來(lái)計(jì)算GRM達(dá)到全標(biāo)記的效果，極大的簡(jiǎn)化了計(jì)算復(fù)雜度。

此前在大西洋鮭魚(yú)中找到的兩個(gè)IPNV抗性的QTL，其中最顯著的一個(gè)位于26號(hào)染色體上，解釋了29%的表型變異和83%的遺傳變異[10,18]，該QTL在挪威的一個(gè)獨(dú)立的大西洋鮭種群中得以證實(shí)[11]。2001年，在虹鱒中發(fā)現(xiàn)2個(gè)與IPNV抗性相關(guān)的QTL，分別位于3號(hào)和22號(hào)連鎖群中，每個(gè)QTL可以解釋約17%的表型變異[19]，隨后的一項(xiàng)研究也證實(shí)存在著同樣的QTL[20]，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了在12號(hào)連鎖群中存在另一個(gè)顯著的QTL。根據(jù)連鎖圖譜得知，這些重要標(biāo)記分別位于14號(hào)染色體和16號(hào)染色體上[21]。

根據(jù)GWAS分析結(jié)果，在虹鱒全基因組上尋找高度關(guān)聯(lián)的QTN附近的基因，共找到四個(gè)已知的候選基因。其中基因在神經(jīng)元發(fā)育過(guò)程中起主要調(diào)節(jié)作用，此外還在介導(dǎo)細(xì)胞黏附和Gaq蛋白偶聯(lián)受體誘導(dǎo)的信號(hào)通路中發(fā)揮著重要作用[22]；是一種印跡基因，其編碼的Grb10蛋白，通過(guò)拮抗胰島素信號(hào)，在哺乳動(dòng)物細(xì)細(xì)胞培養(yǎng)中起到生長(zhǎng)抑制因子的作用[23]；在以斑馬魚(yú)為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型時(shí)，發(fā)現(xiàn)基因在調(diào)節(jié)腺酸酯環(huán)酶和磷氧酶的活性過(guò)程中起著主要作用，同時(shí)與ATP二磷酸裂解酶（環(huán)化）、cAMP生成肽活性有著密切關(guān)聯(lián)[24]；是一種核苷酸末端轉(zhuǎn)移酶基因，在mRNA鳥(niǎo)苷酸化過(guò)程中，起保護(hù)mRNA免受快速去腺苷酸化的作用，此外還參與調(diào)節(jié)NTP聚合酶、聚腺苷酸合成酶、聚腺苷酸聚合酶的活性，在生物體轉(zhuǎn)錄過(guò)程中起重要作用[25]。這些新位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)對(duì)后續(xù)虹鱒傳染性胰臟壞死癥抗性基因的發(fā)掘以及進(jìn)一步的功能驗(yàn)證、分子輔助選育工作具有重要意義，同時(shí)定位到的這些候選基因可能在虹鱒參與抗IPNV過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，它們的篩選定位極大地提高了對(duì)虹鱒抗IPNV疾病遺傳基礎(chǔ)的認(rèn)識(shí)。基于以上研究結(jié)果，下一步研究工作將主要集中在虹鱒IPNV抗性基因的克隆與功能驗(yàn)證，為虹鱒IPNV抗性遺傳改良提供理論基礎(chǔ)。

4 結(jié) 論

GRAMMAR-Lambda是一種更加實(shí)用且高效的二歧性狀關(guān)聯(lián)分析方法，相比于傳統(tǒng)的二歧性狀分析方法，如GMMAT法和SAIGE法，檢測(cè)效率更高，計(jì)算速度更快，特別是針對(duì)親緣關(guān)系復(fù)雜群體，無(wú)法估計(jì)遺傳力或者估計(jì)遺傳力有誤時(shí)，有更好的效果。在虹鱒中，共鑒定到了四個(gè)候選基因，位于14號(hào)染色體上，這些候選基因可能在虹鱒參與抗IPNV過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。

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Genome-wide Association Analysis of Infections Pancreatic Necrosis Traits in

OU-YANG Shao-qi1,2, ZHAO Yun-feng2, JIANG Li2*, YANG Run-qing2*

1.,201306,2.,100141,

In order to explore the genetic basis of resistance to infectious pancreatic necrosis (IPN) in rainbow trout, a genome wide association study (GWAS) was conducted on 749 rainbow trout (271 resistant and 478 susceptible) from 58 full sib families after injection of infectious pancreatic necrosis virus (IPN) by using three methods for analyzing binary traits. The results showed that two SNP markers were significantly correlated with the anti-infectious pancreatic necrosis virus of, located on chromosomes 14 and the corresponding Scaffolds, respectively. Using these detected QTNs as probes, we compared the whole genome information of, and four candidate genes nearby were found, which may be functional genes affecting the resistance to IPNV in. By comparing the three methods, GRAMMAR-Lambda has a slightly higher statistical ability than SAIGE and GMMAT in detecting QTNs of binary traits and has better statistical performance. These results provide molecular markers for genetic selection of anti-infectious pancreatic necrosis virus inand the molecular basis for further research of the mechanism of infectious pancreatic necrosis virus in.

; pancreas; genome wide association analysis

S917.4

A

1000-2324(2022)04-0618-06

10.3969/j.issn.1000-2324.2022.04.018

2022-04-11

2022-04-20

動(dòng)物全基因混合模型關(guān)聯(lián)分析多功能優(yōu)化解析策略(32072726)

歐陽(yáng)少琪(1997-),男,碩士研究生,研究方向:數(shù)量遺傳學(xué). E-mail:ouyangsq7@163.com

Author for correspondence. E-mail:runqingyang@cafs.ac.cn; jiangl@cafs.ac.cn.