彭海玲,劉麗妮,劉德良,譚玉勇

彭海玲,劉德良,譚玉勇,中南大學湘雅二醫(yī)院消化內(nèi)科 湖南省長沙市 410011

彭海玲,劉德良,譚玉勇,中南大學消化病研究中心 湖南省長沙市 410011

劉麗妮,湖南省腦科醫(yī)院心身醫(yī)學科 湖南省長沙市 410011

0 引言

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是指除酒精和其他明確的肝損傷因素所導致的肝細胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征,在全球成年人中患病率約為25%,并且被視為代謝綜合征的肝臟表現(xiàn).NAFLD是一種慢性進展性疾病,包括非酒精性單純性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)、肝硬化及肝癌,是美國肝臟移植的適應癥.NAFLD多無明顯癥狀,偶有乏力、消化不良和肝區(qū)隱痛等非特異性癥狀.肥胖和代謝綜合征仍然是NAFLD的重要危險因素,其中代謝綜合征包含中心性肥胖和腹部肥胖、2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)、血脂異常和高血壓.非酒精性脂肪性肝病與進展性肝細胞脂質(zhì)積累有關(guān),大多數(shù)是甘油三酯,高達肝臟重量的10%以上.盡管三分之一的非酒精性脂肪性肝病最終進入非酒精性脂肪性肝炎,但其是可逆的,其病理特征是炎癥和肝細胞損傷.“多重打擊”學說綜合了NAFLD發(fā)病的各種過程,如胰島素抵抗、脂毒性、炎癥、細胞因子失衡、腸道菌群失調(diào)等,為NAFLD的發(fā)病機制提供了更全面的描述.有綜述顯示NAFLD患者患有T2DM的風險明顯大于非NAFLD患者,且這種風險隨著NAFLD嚴重程度不同而不同,對NAFLD患者采取有效干預措施后,T2DM的患病風險明顯降低.NAFLD也增加患者心血管疾病的風險,伴有晚期肝纖維化的NAFLD患者的死亡率增加了69%,且?guī)缀跞怯尚难芗膊∫?另外,有數(shù)據(jù)表明NAFLD患者慢性腎臟病的患病率高于非NAFLD(20%-55%5%-35%),而且NAFLD的存在和嚴重程度與慢性腎臟病的分期存在聯(lián)系.一項包含33項研究的Meta分析表明NAFLD會顯著增加慢性腎臟病的患病率,且與NAFLD相比,非酒精性脂肪性肝炎患者慢性腎臟病的發(fā)病率和患病率均較高.值得注意的是,目前專家們認為NAFLD不能準確地反映非酒精性脂肪性肝病的相關(guān)內(nèi)容,代謝(功能障礙)相關(guān)性脂肪性肝病[metabolic (dysfunction) associated fatty liver disease,MAFLD]被認為更合適.該標準基于有肝脂肪變的證據(jù)之外,需滿足以下三個標準之一:超重或者肥胖,T2DM以及代謝紊亂.

抑郁癥以顯著而持久的心境低落為主要特征,常表現(xiàn)為心境低落、思維遲緩、意志活動減退、認知功能損害和軀體癥狀,其病因目前尚不十分清楚.抑郁癥的發(fā)病機制較為復雜,有綜述從神經(jīng)元細胞的凋亡和增值、5-HT活性、線粒體功能障礙及神經(jīng)炎性反應方面進行了總結(jié).胰島素抵抗與抑郁癥之間的關(guān)系也有許多研究,其與抑郁癥之間呈現(xiàn)正相關(guān),胰島素增敏劑對胰島素抵抗的抑郁癥患者有明顯改善.1990年至2017年抑郁癥的發(fā)病率增加了49.86%,并且有超過五分之一的人有過抑郁癥的經(jīng)歷.世界衛(wèi)生組織預測,到2030年,相對于其他疾病,抑郁癥將導致更多人喪失生命.在15至44歲,抑郁癥已經(jīng)成為導致殘疾的第二大原因.NAFLD和抑郁癥的發(fā)生有著密切關(guān)系,有研究發(fā)現(xiàn)兩者存在共同的危險因素,包括肥胖和T2DM,NAFLD患者同時處于不同程度的抑郁狀態(tài).一項Meta分析強調(diào)了NAFLD患者抑郁癥高發(fā)的重要危險因素,包括糖尿病、體重指數(shù)和女性.抑郁癥通常與許多慢性病并存,逐漸使患者健康狀態(tài)進一步受損.多項基于社區(qū)和人群的研究報告稱,抑郁癥患者患代謝綜合征的風險增加約2倍.抑郁癥在糖尿病人群中也非常普遍,超過四分之一的1型糖尿病和T2DM患者受到影響.Meta分析也證實了肥胖和抑郁之間的相互關(guān)系,肥胖會增加患抑郁癥的風險,這種現(xiàn)象在美國人中較為明顯.另外,有證據(jù)證明心理健康疾病如抑郁和焦慮與代謝綜合征及心血管疾病之間存在著一些聯(lián)系,抑郁和焦慮與心血管疾病發(fā)生率呈正相關(guān),抑郁明顯增加患心血管疾病的風險約4倍,這種共患病會增加患者心臟死亡率,重度抑郁癥患者的心臟死亡率是輕度抑郁癥患者的2倍以上.

1 NAFLD患者中抑郁癥發(fā)病情況

在一項前瞻性隊列研究中發(fā)現(xiàn)青少年NAFLD患者抑郁和焦慮的發(fā)生率較高,Youssef等人的一項包含567例NAFLD患者的研究發(fā)現(xiàn)53%的患者存在亞臨床抑郁,14%存在臨床抑郁,并且抑郁與嚴重的肝細胞膨脹有關(guān),Choi等人也得出了相同的結(jié)論,在調(diào)整了包括年齡、性別及胰島素抵抗在內(nèi)的協(xié)變量之后,這種關(guān)聯(lián)更加明顯.除此之外,Tomeno等的研究還發(fā)現(xiàn)合并重度抑郁的NAFLD患者的NAFLD評分更高,血清轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和鐵蛋白水平顯著升高,對NAFLD標準治療、體重減輕和其他參數(shù)的反應相較于未合并重度抑郁的NAFLD患者較差.而Shaheen等人則發(fā)現(xiàn)重度抑郁與NAFLD的不良預后無關(guān),抗抑郁藥米氮平會增加失代償性肝硬化和死亡的風險.也有研究發(fā)現(xiàn)NAFLD患者表現(xiàn)為灰質(zhì)和白質(zhì)萎縮,側(cè)腦室容量擴大,出現(xiàn)認知障礙的風險約為非NAFLD的4倍.Seo等進行的一項橫斷面研究,在排除了心血管疾病及其它危險因素,發(fā)現(xiàn)NAFLD與較低的認知功能相關(guān),尤其是視覺空間和執(zhí)行能力方面.但也有學者認為認知功能降低與肝纖維化有關(guān),而與NAFLD無關(guān).在對160名患有NAFLD的青少年進行平均3.8年的隨訪后,有9.5%被診斷為抑郁癥.另有一項為期10年的研究,19871名NAFLD患者和19871名對照組的抑郁癥患病率分別是21.2%和18.2%,這種相關(guān)性和初始抗抑郁藥的終點相似,NAFLD患者首次使用抗抑郁藥的累計發(fā)病率為18.4%,非NAFLD為15.8%,7.9%的NAFLD患者和6.9%的對照組被診斷為焦慮,NAFLD是出現(xiàn)抑郁和焦慮的獨立危險因素.在一項研究慢性肝病患者的抑郁情況中,Weinstein等人發(fā)現(xiàn)NAFLD患者的抑郁癥患病率高于慢性乙型病毒性肝炎患者(27.2%3.7%).一項涉及10項研究包含2041752名NAFLD患者的Meta分析指出NAFLD患者抑郁癥的患病率為18.21%(95% CI:11.12-28.38%),NASH患者抑郁癥的患病率高達40.68%(95%CI:25.11-58.37%),NAFLD患者發(fā)生抑郁的風險明顯高于非NAFLD(OR:1.29,95%CI:1.02-1.64,=0.03).最近的一項Meta分析表明NAFLD患者比非NAFLD抑郁癥患病風險更高(OR=1.13,95%CI:1.03-1.24,=0.007).

2 抑郁癥患者中NAFLD發(fā)病情況

與非抑郁癥患者相比,抑郁癥患者NAFLD的患病風險明顯增高,一項包含4688名成年人的研究表明抑郁癥和NAFLD相關(guān),抑郁是NAFLD的預測因子.美國的一項數(shù)據(jù)分析顯示抑郁癥患者NAFLD發(fā)病率是非抑郁癥患者的1.6-2.2倍,盡管抑郁癥患者年齡較大,并有諸如糖尿病和高血壓,以及較高的總膽固醇和體重指數(shù),抑郁癥仍可能是NAFLD獨立的危險因素.在精神疾病患者中,NAFLD和NASH的發(fā)病率較高.Cho等人對142005名韓國成年人進行了長達8.9年的隨訪研究,結(jié)果表明抑郁與肝脂肪變性風險增加有關(guān),尤其是肥胖人群.有Meta分析顯示,與非抑郁癥患者相比,抑郁癥患者患NAFLD的風險顯著增加(OR=1.46,95%CI:1.15-1.85,=0.002).Karaivazoglou等人認為有精神癥狀和智力受損的青少年肝脂肪樣變的風險更大.納入16項前瞻性研究的Meta分析指出心理困擾與肝臟疾病死亡率增加顯著相關(guān).Liu等人通過對小鼠足部電刺激和約束建立應激模型,發(fā)現(xiàn)小鼠肝臟甘油三酯和總膽固醇升高,而體重和內(nèi)臟脂肪含量降低.2014-2018年間,來自北京19家精神?？漆t(yī)院的數(shù)據(jù)指出精神障礙住院患者NAFLD的患病率達17.63%,抑郁癥患者中NAFLD的患病率為12.62%,低于精神分裂癥患者(22.44%)和雙相情感障礙患者(17.89%),使用抗精神病藥的患者,其NAFLD患病率比未使用抗精神病藥的高(19.06%13.49%).

3 二者共病潛在機制

NAFLD是復雜的精神和非傳染性軀體疾病系統(tǒng)的一部分,具有共同的發(fā)病機制,基于共同的生活方式和環(huán)境風險,由炎癥、氧化應激途徑和線粒體功能失調(diào)介導.有報告稱高甘油三酯血癥與抑郁存在正相關(guān),而高水平的高密度脂蛋白與抑郁存在負相關(guān)關(guān)系.一項基于核磁共振的代謝組學和臨床化學相結(jié)合的方法,在NAFLD隊列中鑒定近期自我報告抑郁癥狀的血清學特征,其準確率超過了60%.Shao等人認為糖皮質(zhì)激素、腸道菌群和炎癥因子均參與NAFLD和抑郁癥的病理過程,且三者之間存在惡性循環(huán).

3.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素調(diào)控多種炎癥因子和信號通路,其水平升高不僅可以通過抑制中樞色氨酸羥化酶2的表達減少5-HT的合成,而且對神經(jīng)形態(tài)和齒狀回神經(jīng)形成負面影響從而減少海馬體積,海馬體積減少導致下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic pituitary adrenal,HPA)軸負反饋失調(diào),糖皮質(zhì)激素水平進一步升高,形成惡性循環(huán),導致抑郁癥的發(fā)生.糖皮質(zhì)激素還會影響海馬神經(jīng)干細胞和神經(jīng)前體細胞導致神經(jīng)元凋亡.也可通過提高糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶1的活性而抑制腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子導致抑郁.關(guān)于NAFLD,糖皮質(zhì)激素也發(fā)揮著重要作用,一方面,它可通過各種途徑導致胰島素抵抗,如通過絲裂原活化蛋白激酶途徑誘導胰島B細胞凋亡,通過降低胰島素受體底物1、PI3K/Akt和蛋白激酶B影響胰島素信號轉(zhuǎn)導,降低葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1的表達,減少胰島素刺激的葡萄糖攝取,導致胰島素抵抗.胰島素抵抗會導致肝內(nèi)脂質(zhì)過量聚集,導致肝脂肪變.另一方面,高水平的糖皮質(zhì)激素使游離脂肪酸增加,誘導CYP2E1的產(chǎn)生,而CYP2E1是活性氧的主要來源,在NAFLD中,活性氧含量明顯升高,且與脂肪變性嚴重程度成正比.過量的糖皮質(zhì)激素和游離脂肪酸可以提高炎癥因子如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α,TNF-α)和白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)的水平,導致炎癥和肝臟壞死.

3.2 腸道菌群 腸道微生物在抑郁癥和NAFLD也發(fā)揮著作用,肝-腸軸讓腸道微生物與NAFLD之間緊密聯(lián)系起來,腦-腸軸是抑郁癥和腸道微生物密不可分的機制之一.腸道菌群失調(diào)可促進脂肪在肝臟的積累導致NAFLD和NASH,促進單糖的腸道吸收,加速肝臟脂肪生成.細菌源性產(chǎn)物可誘導脂肪組織炎癥、肝臟脂肪變性和肝臟炎癥.腸道菌群與抑郁癥的關(guān)系主要指向細菌產(chǎn)物介導的炎癥失調(diào).與健康對照組相比,抑郁癥患者的腸道菌群生物多樣性有所增加,但雙歧桿菌和乳酸桿菌的數(shù)量明顯低于對照組.腸道菌群紊亂會增加腸道通透性,導致脂多糖水平升高,Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)是脂多糖的模式識別受體,廣泛存在于細胞中,誘導和促進炎癥反應.TLR4的激活導致炎癥因子TNF-α和IL-6的釋放,刺激HPA軸或者抑制其負反饋,使糖皮質(zhì)激素釋放增加.除此之外,TLR4的激活使小膠質(zhì)細胞向M1表型轉(zhuǎn)變,在中樞系統(tǒng)誘導炎癥反應,導致抑郁癥.腸道菌群也可通過色氨酸代謝途徑對大腦發(fā)揮作用,腸嗜鉻細胞中的色氨酸合成5-HT,由迷走神經(jīng)向大腦傳遞信號,觸發(fā)抑郁行為.腸道菌群一方面可以通過膽汁酸代謝參與NAFLD的發(fā)生與發(fā)展,膽汁酸的代謝產(chǎn)物石膽酸可以激活PXR,而PXR可以誘導肝臟脂肪變性.另一方面,腸道菌群的過度生長,腸壁通透性增加及細菌移位導致大量脂多糖分泌,隨門靜脈進入肝臟,其中分泌型脂多糖可激活TLR4,TLR4表達于多種肝臟細胞,誘導炎癥因子的釋放,促進炎癥反應,參與胰島素抵抗和肝臟脂肪變性和肝細胞凋亡.

3.3 炎癥因子 炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-8和IL-18在抑郁癥和NAFLD中都有高水平表達,但目前的研究主要集中于TNF-α和IL-6.TNF-α可直接激活HPA軸,致使糖皮質(zhì)激素大量分泌,也可通過JNK和NF-κB信號通路導致糖皮質(zhì)激素受體表達減少和功能下降.TNF-α可增加下丘腦室旁核對5-HT和去甲腎上腺素的再攝取,引起抑郁癥狀.IL-6則通過過度激活HPA軸,刺激吲哚胺2,3-雙加氧酶降解色氨酸減少5-HT的合成導致抑郁癥.TNF-α在NAFLD中也發(fā)揮著重要作用,它不僅促進細胞損傷和凋亡,還與胰島素抵抗高度相關(guān),是第一個與胰島素抵抗相關(guān)的炎癥因子.此外,TNF-α還可以激活SREBP-1c,上調(diào)脂質(zhì)合成基因的表達誘導肝臟脂肪變性.TNF-α可誘導IL-6的產(chǎn)生,IL-6激活JNK、STAT3和ERK通路參與胰島素抵抗和細胞凋亡.

3.4 肥胖 肥胖和抑郁癥之間也存在聯(lián)系,可能與遺傳學、參與穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的系統(tǒng)改變以及整合穩(wěn)態(tài)和情緒調(diào)節(jié)的腦回路有關(guān).有研究發(fā)現(xiàn)近一半的成年肥胖者中HPA軸過度激活,慢性低度炎癥是肥胖的標志,被巨噬細胞浸潤的白色脂肪會產(chǎn)生炎癥因子,肥胖動物模型中大腦炎癥因子水平較高.肥胖是NAFLD的主要因素,超過75%的肥胖者存在肝臟脂肪變性.過量的游離脂肪酸和內(nèi)臟脂肪組織引起的慢性低度炎癥是NAFLD肝損傷的重要因素,游離脂肪酸誘導細胞內(nèi)炎癥和胰島素抵抗,導致肝臟脂肪變性.

4 總結(jié)與展望

綜上所述,目前已有許多研究證明NAFLD與抑郁癥之間存在密不可分的關(guān)系,但兩者之間的共同機制仍然較為復雜,炎癥因子、糖皮質(zhì)激素和腸道微生物共同參與其中,但仍不排除尚有其他因素參與其中.NAFLD可能促進抑郁癥的發(fā)生,反之亦然,形成惡性循環(huán).只有闡明這些因素的致病機制,打破這種惡性循環(huán),才有助于在臨床實踐中預防和治療共患NAFLD和抑郁癥的患者.