王青 劉美斯 石博文 王玉瑤 趙仕博 王力葦 趙永烈

北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院腦病科，北京 100029

緊張型頭痛（tension-type headache，TTH）是臨床上最常見的原發(fā)性頭痛類型[1]。部位可涉及單側(cè)或雙側(cè)枕頸部、額顳部甚或全頭部，以壓迫性或緊縮性疼痛為特征[2]，常伴有焦慮、抑郁等精神及全身癥狀，給患者身心帶來了極大痛苦[3]。普通人群的患病率為42%～78%，且逐年遞增[4]。西藥治療有效率＜38%，常伴發(fā)多種副作用[5]。相比之下，中藥從多靶點(diǎn)起效，具有不良反應(yīng)少、療效持久等優(yōu)勢，應(yīng)用前景廣闊[6]。然而，由于方劑數(shù)量龐雜，核心組方及配伍規(guī)律未明。因此，本研究擬通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探究中藥治療TTH 的用藥規(guī)律，為科研及臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方來源

以（“緊張型頭痛”或“肌收縮性頭痛”或“TTH”）和（“中藥”或“中醫(yī)”或“中醫(yī)藥”或“中西醫(yī)結(jié)合”或“方劑”或“草藥”或“復(fù)方”或“湯藥”）為主題詞檢索數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)及PubMed。時間從建庫起至2021 年1 月31 日。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療TTH 的效果分析或病例對照研究；患者均被明確診斷為TTH；中藥治療組病例數(shù)≥20 例；中藥或中成藥處方服用方法為口服且用藥后癥狀改善；藥物組成明確，同一文獻(xiàn)中不同證型的處方分別記載。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他嚴(yán)重疾病或并發(fā)癥的患者所用處方；基礎(chǔ)方帶有的辨證加減藥物；重復(fù)發(fā)表的處方。

1.3 數(shù)據(jù)處理及分析

由兩人單獨(dú)重復(fù)提取方劑并錄入Excel 2013 表格，參照2020 年版《中華人民共和國藥典》[7]和《中醫(yī)藥高級叢書·中藥學(xué)》[8]規(guī)范化處理中藥名稱、分類及性味歸經(jīng)信息，并對中藥及其性味歸經(jīng)進(jìn)行頻次頻率統(tǒng)計及分類，分別運(yùn)用SPSS Statistics 26.0、SPSS Modeler 18.0 軟件對高頻中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

檢索共得到1 763 篇文獻(xiàn)，經(jīng)篩選得到150 篇文獻(xiàn)，最終納入方劑157 首。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.1 藥物頻次分析

對納入的157 首方劑進(jìn)行頻次統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)涉及中藥175 味，累計使用頻次1 643。其中有35 味中藥的使用頻次≥15，定義為高頻藥物，累計使用頻次1 206（73.40%），解表藥使用頻次最高。見表1、圖2。

圖2 藥物分類分析（使用頻次≥15）

表1 藥物頻次分析（n=157）

2.2 高頻藥物性味歸經(jīng)分析

35 味高頻中藥中累計出現(xiàn)35 次藥性，53 次藥味，91 次歸經(jīng)，藥性以溫、寒、平為主；藥味以辛、甘、苦居多；歸經(jīng)以肝、肺、脾最為常見。見圖3。

圖3 性味歸經(jīng)統(tǒng)計

2.3 高頻藥物系統(tǒng)聚類分析

將高頻中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，總結(jié)共得到4 組藥物組合。見表2、圖4。

圖4 聚類分析樹狀圖

表2 系統(tǒng)聚類分析

2.4 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

將高頻中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置“支持度20%，置信度80%，最大前項數(shù)5，提升度≥1”，得到關(guān)聯(lián)藥物組合見表3～4，網(wǎng)絡(luò)圖見圖5。

圖5 關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

表3 兩味藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計

3 討論

TTH 屬中醫(yī)學(xué)“頭風(fēng)”“頭痛”范疇，常從外感和內(nèi)傷兩方面辨治。外感以風(fēng)邪為要[9]，常兼夾他邪為患；內(nèi)傷則以情志因素最為關(guān)鍵，與肝密切相關(guān)[10]，故治療重視調(diào)肝止痛。另外，痰濁、瘀血等病理因素同樣參與TTH 的發(fā)生發(fā)展，進(jìn)而發(fā)為痰濁頭痛、瘀血頭痛等。值得一提的是，古代醫(yī)家根據(jù)頭部經(jīng)絡(luò)分布提出頭痛引經(jīng)藥理論，認(rèn)為頭痛引經(jīng)藥藥專力宏，可引藥入經(jīng)，直達(dá)病所。如《丹溪心法》曰“太陽川芎，陽明白芷，少陽柴胡，太陰蒼術(shù)，少陰細(xì)辛，厥陰吳茱萸”，太陽頭痛引經(jīng)藥除川芎外，藁本、蔓荊子、羌活皆有相關(guān)記載，另外，川芎除用作太陽頭痛引經(jīng)藥外，也有用作少陽及厥陰頭痛引經(jīng)藥的論述，太陰頭痛引經(jīng)藥半夏、蒼術(shù)較為多見，吳茱萸、川芎、藁本則皆可用作厥陰頭痛引經(jīng)藥[11]。

表4 三味藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計

對157 首方劑進(jìn)行頻次統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)川芎、白芍、甘草、柴胡、當(dāng)歸、白芷等為最常用中藥。共有35 味中藥使用頻次≥15，且以解表藥、補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥和平肝熄風(fēng)藥最為多見。以風(fēng)邪為首的外感六淫在TTH的發(fā)病中占有重要地位，解表藥多有祛風(fēng)解表之效；“邪之所湊，其氣必虛”，正氣內(nèi)虛也常導(dǎo)致虛性TTH的發(fā)生，補(bǔ)虛藥可補(bǔ)益氣血；瘀阻腦絡(luò)是TTH 的重要病機(jī)，活血化瘀藥可疏通腦絡(luò)之瘀阻；TTH 辨證臟腑多與肝相關(guān)，藥物歸經(jīng)結(jié)果也以肝經(jīng)最多，平肝息風(fēng)藥擅長平肝潛陽、息風(fēng)止痙，使肝陽、肝風(fēng)不得上擾清陽。藥性以溫、寒、平最為常見。藥味以辛、甘、苦使用最多。辛味藥以發(fā)散邪氣、行氣行血見長，適用于TTH常見的外邪襲表、氣血郁滯等證；甘味藥多具有補(bǔ)益作用，擅長緩急止痛，可明顯緩解TTH 癥狀；苦味藥通常以清熱瀉火、燥濕堅陰為主要功效，適用于TTH有濕濁、火熱等邪氣內(nèi)擾者。

高頻中藥的系統(tǒng)聚類結(jié)果得到4 組藥物組合，結(jié)合臨床經(jīng)驗，第一類組合又可以分為兩組，聚一類為紅花、桃仁、赤芍、當(dāng)歸、黃芪、生地黃，聚二類為僵蠶、薄荷、羌活、防風(fēng)、細(xì)辛、白芷、川芎。聚一類頗有桃紅四物湯合當(dāng)歸補(bǔ)血湯之意，適用于氣虛血瘀頭痛；聚二類有川芎茶調(diào)散之意，適用于風(fēng)邪夾雜寒、濕、熱之頭痛；第二類組合除葛根外均歸于肝經(jīng)，含柴胡疏肝散之意，是疏肝理氣之關(guān)鍵組合，適用于肝郁頭痛；第三類組合為天麻鉤藤飲保留原方中清熱平肝藥物加減而成，適用于肝陽頭痛；第四類組合為二陳湯與半夏白術(shù)天麻湯化裁而成，適用于痰濁頭痛。綜上可知，中醫(yī)治療TTH 多從祛風(fēng)止痛、活血通絡(luò)、疏肝平肝、健脾化痰等方面著手，常用方劑有川芎茶調(diào)散、桃紅四物湯、天麻鉤藤飲、柴胡疏肝散、半夏白術(shù)天麻湯、二陳湯等，與文獻(xiàn)研究結(jié)果一致[12]。

高頻中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)藥物均與川芎相關(guān)聯(lián)，提示川芎在頭痛的治療中占有主導(dǎo)地位，可與他藥配伍治療寒、熱、虛、實等多種原因引起的頭痛。如與酸斂之白芍配伍，兩者協(xié)同可加強(qiáng)緩急止痛功效[13]。與當(dāng)歸相伍，兩藥一為氣中血藥，一為血中氣藥，氣血同調(diào)[14]；另外，當(dāng)歸之辛散溫潤可解川芎之辛燥同時不至過膩[15]。川芎還可與太陽經(jīng)、少陽經(jīng)、陽明經(jīng)、少陰經(jīng)頭痛引經(jīng)藥羌活、柴胡、白芷、細(xì)辛配伍使用，有“分經(jīng)論治”頭痛之功。其中川芎配伍白芷組成“都梁丸”，鎮(zhèn)痛作用顯著[16-17]，是治療風(fēng)寒瘀阻脈絡(luò)所致頭痛的經(jīng)典方劑，可降低腦組織中前列腺素E2的含量，增加5-羥色胺及多巴胺蛋白表達(dá)水平[18]。川芎-柴胡配伍可緩解焦慮、抑郁等伴發(fā)癥狀[19]。川芎與長于抗炎、鎮(zhèn)痛、清肝經(jīng)風(fēng)熱之蔓荊子相伍[20]，可加強(qiáng)祛風(fēng)止痛功效。川芎配伍解肌之要藥葛根，除解頸項部肌肉緊張外，還可抗氧化、改善血液循環(huán)及保護(hù)腦神經(jīng)[21-24]。柔肝緩急之白芍配伍疏肝之柴胡，兩藥協(xié)同抗炎[25]，擅長疏肝調(diào)血，常用于抑郁癥、痛癥的治療[26]。白芍配伍甘草，酸甘化陰，緩急止痛效佳，常用于治療痙攣、疼痛性疾病[27-28]。

本研究初步總結(jié)了中藥治療TTH 的處方用藥規(guī)律，統(tǒng)計了高頻藥物及其性味歸經(jīng)情況、聚類組方和配伍規(guī)律，期望能為科研及臨床用藥提供參考。