朱子凡，陳建橋，石學(xué)志，李月蕊，李軼，鄭瑾，劉宏斌*

(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院：1第二醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科，2京南醫(yī)療區(qū)羊坊店門診部，北京 100853；3中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100853；4解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853)

腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是一種常見的卒中類型，約占全球所有卒中的15%和卒中相關(guān)死亡率的50%[1]。亞洲人群ICH發(fā)生率高于大多數(shù)其他種族群體[2]，中國(guó)卒中患者中ICH比例占20%～30%[3]。使用抗血小板藥物會(huì)增加ICH發(fā)生率[4]，并增加ICH住院死亡率[5]，在ICH發(fā)生后一般會(huì)立即停用抗血小板藥物。對(duì)于幸存的ICH患者，會(huì)面臨兩難的選擇：重啟抗血小板藥物可能會(huì)增加ICH復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，不重啟抗血小板又可能會(huì)增加缺血性血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于ICH后重啟抗血小板治療的研究，RESTART是該領(lǐng)域唯一的多中心隨機(jī)對(duì)照研究，其結(jié)果表明重啟抗血小板藥物不會(huì)增加復(fù)發(fā)性ICH的風(fēng)險(xiǎn)[6]；一些薈萃分析研究也得出相同的結(jié)論[7-9]。然而目前的研究較少涉及亞洲人群，并且納入患者平均年齡偏小，未涉及平均年齡≥80歲的老年患者群體，且隨著年齡的增長(zhǎng)，多種合并疾病發(fā)生率明顯升高，服用抗血小板后發(fā)生ICH的風(fēng)險(xiǎn)更高，后果也更為嚴(yán)重[10]。本研究旨在探討老年ICH患者重啟抗血小板治療對(duì)臨床結(jié)局的影響，為老年ICH患者的后續(xù)治療決策提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2006年1月至2021年12月解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心收治的ICH患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲；(2)男性；(3)ICH發(fā)生時(shí)正在接受抗栓治療，ICH發(fā)生后停用抗栓藥物，ICH發(fā)生后存活>90 d；(4)顱腦CT或MRI證實(shí)存在ICH。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)動(dòng)脈瘤、腫瘤或血管畸形引起的ICH；(2)疾病終末期階段，如惡性腫瘤等。最終納入113例老年男性ICH患者。

1.2 數(shù)據(jù)收集

通過查詢電子病歷獲取患者基線數(shù)據(jù)、病史、檢驗(yàn)結(jié)果及影像學(xué)資料(顱腦CT、MRI)。病史包括出血時(shí)年齡、吸煙史、飲酒史、使用他汀類藥物、高血壓、糖尿病、房顫、冠心病、缺血性腦卒中/短暫性腦缺血(ischemic stroke/transient ischemic attack，IS/TIA)等。記錄ICH發(fā)生后就診時(shí)的血常規(guī)、凝血功能、急診生化等指標(biāo)。ICH按出血位置分為腦葉出血和非腦葉出血，腦葉出血包括腦葉和腦葉下方白質(zhì)的出血，非腦葉出血包括基底神經(jīng)節(jié)、丘腦、腦干和小腦部位的出血。

1.3 隨訪

所有臨床數(shù)據(jù)均從電子病歷中檢索獲得，部分患者電話隨訪核實(shí)信息。重啟抗血小板治療(restart antiplatelet therapy, Re-AP)定義為ICH發(fā)生后查詢到抗血小板藥物的醫(yī)囑或處方。未重啟抗血小板(not restart antiplatelet therapy, Non-AP)定義為未能在電子病歷中查詢到抗血小板藥物的醫(yī)囑或處方。ICH后是否重啟抗血小板治療及重啟治療時(shí)機(jī)均由臨床醫(yī)師根據(jù)患者病情綜合決定。臨床結(jié)局事件包括缺血性血管事件、復(fù)發(fā)性ICH、全因死亡及血管性死亡。Non-AP組的臨床結(jié)局事件從ICH確診后立即開始計(jì)算；Re-AP組的臨床結(jié)局事件從重啟抗血小板治療開始計(jì)算，同時(shí)記錄重啟抗血小板距離ICH發(fā)生的時(shí)間。缺血性血管事件包括缺血性卒中(ischemic stroke，IS)、短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)和急性冠脈綜合征(coronary artery disease，ACS)。IS和復(fù)發(fā)性ICH均由顱腦CT或MRI確診。全因死亡定義為臨床上任何原因引起的死亡；血管性死亡定義為由缺血性血管事件或復(fù)發(fā)性ICH引起的死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料比較

共納入153例老年男性ICH患者，其中29例患者90 d內(nèi)死亡；7例患者由動(dòng)脈瘤破裂、顱內(nèi)腫瘤破裂、動(dòng)靜脈血管畸形引起；3例患者有嚴(yán)重全身疾病，1例失訪，均予以排除，最終共有113例老年男性患者納入統(tǒng)計(jì)分析。患者隨訪中位時(shí)間為1164(423，2318)d。

根據(jù)是否重啟抗血小板治療，將患者分為重啟抗血小板組(Re-AP組)和未重啟抗血小板組(Non-AP組)。Re-AP組，67例，年齡(82.79±9.78)歲；重啟抗血小板中位時(shí)間為178(46，780)d。Non-AP組，46例，年齡(85.39±9.18)歲。與Non-AP組相比，Re-AP組腦葉出血患者占比更少、血肌酐水平更低、房顫患者和服用他汀的患者更多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其他臨床特征方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

表1 2組患者基線特征比較

2.2 結(jié)局事件比較

隨訪期間，Re-AP組有9例發(fā)生缺血性血管事件，而Non-AP組有13例發(fā)生缺血性血管事件，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)。復(fù)發(fā)性ICH、全因死亡和血管性死亡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表2)。

表2 2組患者結(jié)局事件發(fā)生情況比較

2.3 缺血性血管事件的危險(xiǎn)因素

單因素Cox回歸分析顯示，IS/TIA病史、血肌酐升高與缺血性血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)；重啟抗血小板治療與缺血性血管事件風(fēng)險(xiǎn)減少相關(guān)。多因素Cox回歸分析顯示，既往IS/TIA病史(HR=2.335，95%CI1.003～5.434；P=0.049)與缺血性血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)；而重啟抗血小板治療與缺血性血管事件風(fēng)險(xiǎn)減少獨(dú)立相關(guān)(HR=0.377，95%CI0.160～0.888；P=0.026；表3)。Re-AP組和Non-AP組間累計(jì)缺血性血管事件生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.026；圖1)。

表3 Cox回歸分析缺血性血管事件的危險(xiǎn)因素

圖1 2組患者累積缺血性血管事件Kaplan-Meier曲線(調(diào)整年齡、IS/TIA病史、血肌酐后)Figure 1 Kaplan-Meier curve of cumulative ischemic vascular events of two groups(adjusted age, IS/TIA, creatinine)IS/TIA: ischemic stroke/transient ischemic attack; AP: antiplatelet.

2.4 復(fù)發(fā)性ICH的危險(xiǎn)因素

Cox單因素和多因素回歸分析均表明，重啟抗血小板治療與復(fù)發(fā)性ICH的風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)(HR=1.563，95%CI0.767～3.184；P=0.219)，未發(fā)現(xiàn)任何因素與復(fù)發(fā)性ICH事件顯著相關(guān)。

2.5 全因死亡和血管性死亡的危險(xiǎn)因素

重啟抗血小板治療與全因死亡(HR=0.734，95%CI0.404～1.336；P=0.312)和血管性死亡(調(diào)整后HR=0.454，95%CI0.159～1.293；P=0.139)的風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)。年齡和血肌酐升高是全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(分別為HR=1.100，95%CI1.048～1.155；P=0.000；HR=1.009，95%CI1.005～1.014；P=0.000)。血肌酐升高是血管性死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=1.009，95%CI1.001～1.017；P=0.028)。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，在存活超過90 d的老年男性ICH患者中，Re-AP組中服用他汀和有房顫病史的患者更多見，Non-AP組腦葉出血和血肌酐升高更多見，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。他汀類藥物主要用于降脂治療，而高脂血癥是冠心病明確的危險(xiǎn)因素，這類患者更有可能積極重啟抗血小板治療；房顫會(huì)導(dǎo)致更多的缺血性卒中事件，選擇重啟抗血小板治療合理，這也與既往研究一致[11, 12]。目前研究明確，腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)是老年患者發(fā)生ICH最重要的危險(xiǎn)因素，并且CAA更容易引起復(fù)發(fā)性ICH[1]，CAA導(dǎo)致的出血一般位于腦葉，這似乎可以解釋為何Non-AP組患者腦葉出血的比例更高，因?yàn)榕R床上醫(yī)師很可能擔(dān)心復(fù)發(fā)性ICH而未給予腦葉出血患者重啟抗血小板治療。腎功能不全的患者本身用藥有很多限制，有研究顯示，合并慢性腎功能不全的ICH患者死亡率也更高，功能結(jié)局更差[13]，這部分解釋了為何在未重啟抗血小板治療組中血肌酐升高者更多見。

對(duì)于ICH后重啟抗血小板治療，目前研究較為一致的結(jié)論是不會(huì)增加ICH的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[14-16]，但對(duì)于能否降低缺血性血管事件的風(fēng)險(xiǎn)仍有一定爭(zhēng)議[8,14,17]。本研究發(fā)現(xiàn)，在老年男性ICH患者中，重啟抗血小板治療與缺血性血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，并且不增加復(fù)發(fā)ICH的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于老年患者，當(dāng)有臨床用藥指征時(shí)，重啟抗血小板治療必要且安全。

關(guān)于全因死亡和血管性死亡，既往有研究顯示腦出血后1年內(nèi)使用低劑量阿司匹林可提高生存率[18]，韓國(guó)一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示ICH后使用抗血小板治療會(huì)降低死亡率[19]。本研究結(jié)果顯示，重啟抗血小板治療與全因死亡和血管性死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低無關(guān)，年齡和血肌酐升高是老年男性ICH患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血肌酐升高是血管性死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這提示我們對(duì)老年ICH患者加強(qiáng)腎功能保護(hù)具有重要意義。

ICH后重啟抗血小板治療的最佳時(shí)間尚不清楚。2019年中國(guó)腦出血指南建議對(duì)于有抗栓指征且既往使用抗栓藥物的患者，可在腦出血數(shù)天后開始阿司匹林單藥治療[20]。既往的研究中恢復(fù)抗血小板的時(shí)間較早，RESTART研究中恢復(fù)抗栓的時(shí)間平均為76 d[6]，一項(xiàng)納入2 801例ICH患者的meta分析研究中，恢復(fù)抗血小板的中位時(shí)間為7～39 d[9]。這些研究中患者的平均年齡均<80歲。本研究結(jié)果顯示，對(duì)于老年男性ICH患者，在中位時(shí)間178 d恢復(fù)抗血小板治療與缺血性血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，并且未增加復(fù)發(fā)性ICH的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究存在以下局限性。(1)本研究是單中心回顧性研究，樣本量較小，結(jié)論外推至其他人群時(shí)需謹(jǐn)慎。(2)本中心女性患者非常少(只有6例女性ICH患者)，因此沒有納入女性患者，性別對(duì)研究結(jié)論是否有影響尚不明確。有研究顯示ICH患者隨著年齡的增長(zhǎng)，男性和女性的死亡率相似[21]，故本研究仍有較大參考意義。(3)受限于樣本量，本研究未能尋找重啟抗血小板治療的最佳時(shí)間，并且重新開始抗血小板是專家根據(jù)個(gè)人經(jīng)驗(yàn)結(jié)合患者自身的疾病情況做出的決策，這可能也對(duì)結(jié)果造成了選擇偏差。(4)受限于臨床資料的完整性，本研究中沒有統(tǒng)計(jì)患者中CAA的情況，我們用出血的部位進(jìn)行了替代，但兩者之間并不能完全相等；ICH的另一重要的危險(xiǎn)因素是高血壓，未控制的高血壓也是復(fù)發(fā)性ICH的重要的危險(xiǎn)因素[1,11,22]。(5)由于隨訪時(shí)間跨度長(zhǎng)，無法準(zhǔn)確評(píng)估患者血壓控制情況，本研究沒有分析ICH后血壓控制情況對(duì)臨床結(jié)局的影響。

綜上所述，對(duì)于老年男性ICH患者，中位時(shí)間178 d后重啟抗血小板治療與缺血性血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低獨(dú)立相關(guān)，并且不會(huì)增加復(fù)發(fā)ICH的風(fēng)險(xiǎn)。重啟抗血小板治療與全因死亡和血管性死亡無關(guān)。年齡和血肌酐升高是全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血肌酐升高是血管性死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。