于 雪，柯 苗，徐小娜

（咸陽(yáng)職業(yè)技術(shù)學(xué)院 醫(yī)藥化工學(xué)院，陜西 咸陽(yáng) 712000）

二茂鐵是一種具有特殊結(jié)構(gòu)的重要芳香金屬有機(jī)化合物[1]。二茂鐵衍生物結(jié)構(gòu)特殊、種類繁多、性能優(yōu)異，因而被廣泛地應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域。例如在航天工業(yè)領(lǐng)域，二茂鐵衍生物被用作固體推進(jìn)劑燃料催化劑[2-4]，在材料領(lǐng)域被用作液晶材料[5,6]，在不對(duì)稱催化領(lǐng)域可以作為手性配體被應(yīng)用于各種不對(duì)稱催化反應(yīng)體系[7-10]，尤其是在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，二茂鐵衍生物表現(xiàn)出良好的抑菌、消炎、抗腫瘤等生物活性[11-13]，二茂鐵衍生物也可以作為藥物載體[14]。因此，近年來(lái)，二茂鐵衍生物的合成及活性研究得到了廣泛的關(guān)注[15-17]。二茂鐵甲胺作為一種結(jié)構(gòu)特殊的二茂鐵衍生物，由于其結(jié)構(gòu)中含有可衍生化的氨基，因而可以發(fā)生不同的化學(xué)反應(yīng)，從而可以用于構(gòu)建多種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的二茂鐵衍生物。

為了研究二茂鐵甲胺新法合成，本研究以鄰苯二甲酰亞胺為原料，首先和甲醛發(fā)生Mannich氨甲基化反應(yīng)得到N-羥甲基鄰苯二甲酰亞胺（3），然后在BF3催化下與二茂鐵發(fā)生傅-克烷基化反應(yīng)，得到2-二茂鐵基異吲哚啉-1,3-二酮（4），最后在水合肼作用下，發(fā)生肼解反應(yīng)得到目標(biāo)化合物二茂鐵甲胺（1），產(chǎn)物結(jié)構(gòu)通過(guò)波譜方法表征。并研究確定合成中間體（4）及產(chǎn)物（1）的適宜條件，為二茂鐵甲胺的合成提供一種可行的方法。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 原料與儀器

鄰苯二甲酰亞胺（2）、二茂鐵（Ferrocene）、甲醛溶液（40%的水溶液）、三氟化硼乙醚溶液（98%）、肼（35%水溶液），阿拉丁試劑有限公司；柱層析硅膠（300～400目，青島海洋化工廠）；其它所用試劑均為市售分析純。

AV400型核磁共振儀（CDCl3或DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)，德國(guó)Bruker公司）；Ultima Global Spectrometer型質(zhì)譜儀（ESI源，美國(guó)Waters公司）。

1.2 合成方法

1.2.1 二茂鐵甲胺的合成路線

圖1 二茂鐵甲胺（1）的合成路線Fig.1 Synthetic route of ferrocenyl methylamine（1）

1.2.2 N-羥甲基鄰苯二甲酰亞胺（3）的合成 按照文獻(xiàn)方法[18]，將8.0g（54.4mmol）鄰苯二甲酰亞胺（2）加入16mL水中，再加入40%的甲醛溶液（6.4mL），攪拌回流0.5h，反應(yīng)液由混濁變澄清，繼續(xù)攪拌回流3.5h，反應(yīng)體系自然冷卻至室溫，靜置過(guò)夜，析出大量白色片狀晶體，減壓抽濾，濾餅經(jīng)水洗、真空干燥得到白色固體8.9g，收率92.4%。ESI-MS[M+1]+m/z 178.08。

1.2.3 2-二茂鐵基異吲哚啉-1,3-二酮（4）的合成 將N-羥甲基鄰苯二甲酰亞胺（3）3.54g（20.0mmol）、4.09g（22.0mmol）二茂鐵加入無(wú)水二氧六環(huán)（50mL）中，室溫?cái)嚢柘碌渭覤F3乙醚溶液（12mL），滴加完畢后回流反應(yīng)8h，TLC監(jiān)控反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，減壓濃縮，然后飽和食鹽水（60mL），再用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，合并有機(jī)相后用無(wú)水Na2SO4干燥、減壓濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析分離純化（V石油醚∶V乙酸乙酯=5∶1），得到黃色固體5.1g，收率74.8%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.81（dd,J=5.4,3.1Hz,2H）,7.68（dd,J=5.5,3.0Hz,2H）,4.61（s,2H）,4.38～4.34（m,2H）,4.19（s,5H）,4.11～4.09（m,2H）。ESI-MS[M+1]+m/z 346.13。

1.2.4 二茂鐵甲胺（1）的合成 將3.45g（10.0mmol）2-二茂鐵基異吲哚啉-1,3-二酮（4）加入乙醇（40mL）中，再加入35%的水合肼（20mL），在100℃下反應(yīng)3h，自然冷卻至室溫，然后在0℃下靜置過(guò)夜，反應(yīng)體系減壓抽濾，濾液減壓濃縮后加入飽和食鹽水稀釋，再用二氯甲烷（40mL×3）萃取，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，減壓濃縮得到黃色固體1.48g，收率71.3%。1H NMR（400MHz,DMSO-d6）δ4.37（s,2H）,4.22（s,5H）,3.75（s,2H）,3.54（br,2H）。ESI-MS[M+1]+m/z 207.06。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成中間體（4）的影響因素

在催化劑的作用下產(chǎn)生的烷基碳正離子作為親電試劑被芳環(huán)進(jìn)攻，然后失去一個(gè)質(zhì)子生成烷基芳香化合物。二茂鐵與N-羥甲基鄰苯二甲酰亞胺（中間體3）發(fā)生傅-克烷基化反應(yīng)制備2-二茂鐵基異吲哚啉-1,3-二酮（中間體4），反應(yīng)中物料比和催化劑種類對(duì)中間體4收率具有重要影響。

2.1.1 物料比對(duì)中間體（4）收率的影響 二茂鐵與N-羥甲基鄰苯二甲酰亞胺（中間體3）發(fā)生傅-克烷基化反應(yīng)制備2-二茂鐵基異吲哚啉-1,3-二酮（中間體4），反應(yīng)中物料比即n二茂鐵∶n中間體3對(duì)中間體4收率具有重要影響，考慮到原料成本和后處理難易程度，選擇二茂鐵過(guò)量，考察結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 物料比對(duì)中間體（4）收率的影響Tab.1 Effect of mole ratio on the yield of intermediate（4）

由表1可知，當(dāng)物料比為n二茂鐵∶n中間體3=1.0∶1時(shí)，TLC（薄層層析色譜）顯示中間體3不能完全反應(yīng)，中間體4收率為68.3%。增加二茂鐵用量，當(dāng)物料比為1.1∶1時(shí)，中間體4收率增加到74.8%，TLC顯示中間體3完全反應(yīng)。繼續(xù)增加二茂鐵用量，中間體4收率沒(méi)有明顯變化，所以選擇適宜的物料比n二茂鐵∶n中間體3=1.1∶1。

2.1.2 催化劑種類對(duì)中間體（4）收率的影響 傅-克烷基化反應(yīng)中常用的催化劑是路易斯酸（例如AlCl3、BF3等）或質(zhì)子酸（H2SO4、H3PO4、HCl等）。二茂鐵與N-羥甲基鄰苯二甲酰亞胺（中間體3）發(fā)生傅-克烷基化反應(yīng)制備2-二茂鐵基異吲哚啉-1,3-二酮（中間體4），考察了5種常用催化劑（濃H2SO4、濃HCl、濃H3PO4、AlCl3和BF3）對(duì)中間體（4）收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 催化劑種類對(duì)中間體（4）收率的影響Tab.2 Effect of catalyst types on the yield of intermediate（4）

由表2可知，該傅-克烷基化反應(yīng)在質(zhì)子酸（濃H2SO4、濃HCl、濃H3PO4）催化下，中間體（4）收率均低于30%；而在路易斯酸（AlCl3、BF3）催化下，中間體（4）收率較高，其中，在BF3催化下，收率達(dá)到74.8%。所以，確定適宜的催化劑為BF3。

2.2 合成產(chǎn)物（1）的影響因素

2-二茂鐵基異吲哚啉-1,3-二酮（4）在水合肼作用下合成二茂鐵甲胺（1），反應(yīng)過(guò)程中，反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物（1）收率具有重要影響。

2.2.1 反應(yīng)溶劑對(duì)產(chǎn)物（1）收率的影響2-二茂鐵基異吲哚啉-1,3-二酮（4）在水合肼作用下發(fā)生肼解反應(yīng)得到目標(biāo)化合物二茂鐵甲胺（1），按照1.2.4項(xiàng)條件，考察反應(yīng)溶劑對(duì)產(chǎn)物（1）收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 溶劑種類對(duì)產(chǎn)物（1）收率的影響Tab.3 Effect of solvent type on the yield of product（1）

由表3可知，首先，在保證水合肼過(guò)量的情況下，篩選3種反應(yīng)溶劑（甲醇、乙醇、二氧六環(huán)），發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物收率均較低，而當(dāng)以水合肼為反應(yīng)溶劑時(shí)，產(chǎn)物收率顯著增加，達(dá)到71.3%。所以確定反應(yīng)溶劑為水合肼。

2.2.2 反應(yīng)溫度及時(shí)間對(duì)產(chǎn)物（1）收率的影響 按照1.2.4的反應(yīng)條件，考察反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物（1）收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 反應(yīng)溫度和時(shí)間對(duì)產(chǎn)物（1）收率的影響Tab.4 Effect of reaction temperature and times on the yield of product（1）

由表4可知，首先，固定反應(yīng)時(shí)間為3h，考察5個(gè)反應(yīng)溫度（25、50、75、100℃、回流）發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)溫度為25℃時(shí)，TLC顯示產(chǎn)物微量（未純化計(jì)算收率），當(dāng)反應(yīng)溫度升高到體系100℃時(shí)，收率達(dá)到最高71.3%，繼續(xù)增加反應(yīng)溫度達(dá)到回流，產(chǎn)物收率沒(méi)有明顯變化。然后固定反應(yīng)溫度為100℃，考察反應(yīng)時(shí)間，發(fā)現(xiàn)增加反應(yīng)時(shí)間為4h，產(chǎn)物收率沒(méi)有明顯變化，而縮短反應(yīng)時(shí)間為2h，產(chǎn)物收率明顯降低為65.7%。所以確定適宜的反應(yīng)溫度為100℃，反應(yīng)時(shí)間為3h。

3 結(jié)論

本文報(bào)道一種二茂鐵甲胺的合成方法及工藝研究。以鄰苯二甲酰亞胺為原料，依次經(jīng)歷3步反應(yīng)（分別為Mannich反應(yīng)、傅-克烷基化反應(yīng)和肼解反應(yīng)）合成目標(biāo)化合物。中間體及產(chǎn)物其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS表征，并分別對(duì)影響傅-克烷基化反應(yīng)和肼解反應(yīng)的條件進(jìn)行考察，確定合成二茂鐵甲基異吲哚啉-1,3-二酮（4）的適宜反應(yīng)條件為：物料比為n二茂鐵∶n2-羥甲基吲哚啉-1,3-二酮=1.1∶1、BF3乙醚溶液為催化劑；確定合成產(chǎn)物二茂鐵甲胺的適宜反應(yīng)條件為：反應(yīng)溶劑為水合肼、反應(yīng)溫度為100℃、反應(yīng)時(shí)間3h。該合成方法具有原料廉價(jià)易得、反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)，為二茂鐵甲胺化合物的合成提供了一種可選擇的方法，具有一定的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。