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重癥肌無力臨床結(jié)局預(yù)測相關(guān)設(shè)計研究分析

2022-10-21 07:46呂志國常天瀛王百通張冬梅李巧瑩張藝?yán)_
吉林中醫(yī)藥 2022年10期
關(guān)鍵詞:危象肌無力重癥

呂志國,常天瀛,徐 鵬,王百通,張冬梅,李巧瑩,張藝?yán)_,王 健

(長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,長春 130021)

重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)是一種由乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor,AChR)抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補體參與,累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜,引起神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙,出現(xiàn)骨骼肌收縮無力的獲得性自身免疫性疾病。其主要臨床表現(xiàn)為骨骼肌無力、易疲勞,活動后加重,休息和應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑后癥狀明顯緩解,感染、過度疲勞、精神刺激、妊娠、某些藥物等可促使病情加劇,甚至誘發(fā)危象[1]。重癥肌無力全球患病率為(150~250)/百萬,預(yù)估年發(fā)病率為(4~10)/百萬[2-3]。我國重癥肌無力發(fā)病率約為 0.68/10 萬,女性發(fā)病率略高;住院死亡率為14.69‰,主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等[4],重癥肌無力臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,有多重臨床亞型,治療始終面臨巨大的挑戰(zhàn)。基于此,積極規(guī)范的治療及管理是避免不良結(jié)局的主要手段及方式?,F(xiàn)將國內(nèi)外相關(guān)研究進行匯總分析,為研究者做類似研究設(shè)計提供循證依據(jù)或統(tǒng)計方法作為借鑒。

1 重癥肌無力臨床結(jié)局預(yù)測研究及相關(guān)設(shè)計分析

臨床試驗結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性和選擇性報告問題造成了大量衛(wèi)生資源浪費[5-6]。因此,本研究以團隊構(gòu)建的重癥肌無力臨床研究終點結(jié)局指標(biāo)的核心指標(biāo)集為依托,開展了MG 臨床結(jié)局預(yù)測研究及相關(guān)設(shè)計分析。

1.1 檢索策略 基于研究結(jié)論核心結(jié)局指標(biāo)集指標(biāo)域及結(jié)局指標(biāo)制定重癥肌無力結(jié)局預(yù)測研究的檢索策略。1)中文數(shù)據(jù)庫:中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)(Sinomed)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(ⅤIP)。2)英文數(shù)據(jù)庫:Pubmed、Cochrane,收集重癥肌無力的臨床結(jié)局預(yù)測研究,時間從2012 年1 月1 日-2022 年4 月30 日。參考Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions(Ⅴersion5.1.0),將檢索詞分為三大部分,即重癥肌無力、預(yù)測或模型和研究設(shè)計類型,以及包括9 個結(jié)局指標(biāo);根據(jù)各個數(shù)據(jù)庫的檢索特點調(diào)整檢索式的排列組合。

1.2 檢索結(jié)果及分析

1.2.1 重癥肌無力臨床結(jié)局預(yù)測研究設(shè)計概況 見表1。

表1 重癥肌無力臨床結(jié)局預(yù)測研究設(shè)計概況

1.2.1.1 微小狀態(tài)(MMS)[1]微小狀態(tài)是依據(jù)美國重癥肌無力基金會MGFA 對重癥肌無力干預(yù)后狀態(tài)中分級狀態(tài)中的級別,其指沒有任何因肌無力引起的功能受限,經(jīng)專業(yè)的神經(jīng)肌病醫(yī)生檢查可發(fā)現(xiàn)某些肌肉無力,是目前國內(nèi)外公認(rèn)的治療目標(biāo)狀態(tài),評價重癥肌無力臨床結(jié)局的公認(rèn)終點結(jié)局指標(biāo)。但由于MMS如何去定量的測評仍缺乏統(tǒng)一的尺度,因此,對于給出MMS 一個定量的評分作為評分范圍(如QMGS 或MG-ADL)將更具有可操作性和標(biāo)準(zhǔn)化。Li Y[7]研究發(fā)現(xiàn),孤立的眼部受累和低基線QMG(≤16 分)是預(yù)后較好的預(yù)測因素,Yoshimoto Y[14]研究發(fā)現(xiàn),而基線時的吞咽困難和低白蛋白血癥是預(yù)后較差的預(yù)測危險因素。

1.2.1.2 重癥肌無力總死亡率及危象病死率 在最新的研究中,中國重癥肌無力住院總體病死率[4](1.5%)與既往研究[20-21]相似,肌無力危象發(fā)生率與美國相比較低(4.81%),重癥肌無力危象病死率也較低(6.4%)。呼吸衰竭是導(dǎo)致肌無力危象的最常見的死亡原因。因此,如何早期脫機縮短插管時間也直接決定著重癥肌無力的預(yù)后,Shi J 等[13]發(fā)現(xiàn)肺炎并發(fā)全身性炎癥反應(yīng)綜合征(1 周內(nèi))可以作為確定重癥肌無力危象(MC)脫機困難/延長脫機的獨立預(yù)測因子。另外,Du A等[17]研究認(rèn)為性別、肺活量、Osserman 分型、麻醉方法、手術(shù)時間可預(yù)測胸腺切除術(shù)后拔管時間。同時,Tiamkao S[12]等研究認(rèn)為肺炎、使用機械呼吸機和敗血癥是預(yù)測死亡的主要預(yù)測因素。筆者[9]通過回顧性研究論證并建立了基于3 個臨床特征(MGFA 分型,感染性休克和心臟驟停)的臨床評分系統(tǒng),用于預(yù)測重癥肌無力危象患者的院內(nèi)病死率。

1.2.1.3 眼肌型重癥肌無力(OMG)向全身型重癥肌無力(GMG)轉(zhuǎn)化 一項基于中國西北地區(qū)重癥肌無力患者的研究表明,約17%的OMG 患者在一年內(nèi)會出現(xiàn)GMG 轉(zhuǎn)化,成人發(fā)病的OMG 患者轉(zhuǎn)為GMG 的概率顯著高于青少年發(fā)病的OMG 患者[22]。既往國外研究也表明,超過90%的OMG 患者在2~3 年內(nèi)發(fā)生全身性轉(zhuǎn)變[23],這與國內(nèi)數(shù)據(jù)有較大的差異。在一項最新的基于中國7家三級醫(yī)院的回顧性研究顯示(572例OMG),25.2%出現(xiàn)GMG 轉(zhuǎn)化[11],并發(fā)現(xiàn)成人發(fā)病的OMG、低頻重復(fù)電刺激異常、AChR-Ab 血清陽性、胸腺瘤病史可作為OMG 向GMG 轉(zhuǎn)化的預(yù)測因子。Wang L[19]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)上瞼下垂或復(fù)視,以及胸腺增生可以作為預(yù)測前6 個月的轉(zhuǎn)化預(yù)測因子,伴隨的自身免疫性疾病可作為重癥肌無力復(fù)發(fā)的潛在預(yù)測因子。

1.2.1.4 類固醇誘導(dǎo)的初始惡化 重癥肌無力早期應(yīng)用激素是大部分臨床醫(yī)師的主要選擇,然而,早期由于應(yīng)用激素可能誘發(fā)重癥肌無力病情的惡化,目前報道,最初惡化的發(fā)生率在25%~70%之間[24-25]。一個研究提示年齡較大、嚴(yán)重的延髓癥狀與重癥肌無力惡化相關(guān)[26]。Tetsuya Kanai[10]研究提示,加重的胸腺瘤相關(guān)或早發(fā)型重癥肌無力,初始潑尼松龍用量每日超過40 mg,上肢肌肉無力的存在可以作為預(yù)測類固醇誘導(dǎo)的初始惡化的有用指標(biāo)。

1.2.1.5 重癥監(jiān)護室(ICU)入院率 目前數(shù)據(jù)約10%~20%的重癥肌無力患者將經(jīng)歷至少一次MC 發(fā)作,需要ICU 入院,這也是重癥肌無力[21,27]發(fā)病和死亡的主要原因。一項對重癥肌無力患者ICU 入院的10年回顧性研究顯示,超過50%的患者在MC 期間出現(xiàn)全身感染,50%的MC 患者需要呼吸機支持。死亡原因的主要原因是呼吸衰竭和膿毒癥[28],因此,提前預(yù)測預(yù)警,及時調(diào)整用藥方案,對于減少ICU 入院率尤為關(guān)鍵。Chang CC 等[15]研究發(fā)現(xiàn):基礎(chǔ)入院時的臨床MGFA 分類、胸腺瘤史、硫唑嘌呤治療史、病程、性別和發(fā)病年齡是制定ICU 入院預(yù)測決策規(guī)則的重要危險因素。即MGFA 分類級別越高、合并胸腺瘤史和硫唑嘌呤治療史,病程<41 個月和發(fā)病年齡<50 歲的重癥肌無力患者更容易有較高的ICU 入院率。

1.2.1.6 術(shù)后肌無力危象(POMC)的發(fā)生率 Gracey等[29]報道,術(shù)前球部癥狀的分級是POMCs 的唯一預(yù)測因素。渡邊等[30]研究顯示POMCs 與術(shù)前球部癥狀、抗AChR-Ab 水平高于100 nmol/L、術(shù)中失血量高于1 000 mL 有很強的相關(guān)性。Chu 等[31]檢測到Osserman 分型高于2 B,胸腺瘤和術(shù)后主要并發(fā)癥的存在可獨立預(yù)測POMCs。此外,Panda 等[32]報道,患有Osserman 分型III-IⅤ或合并胸腺瘤的重癥肌無力患者發(fā)生這種疾病的風(fēng)險更高。但由于時間久遠(yuǎn),同時醫(yī)療水平的不斷進步,對于目前研究者只能作為借鑒。Leuzzi G 等[16]研究較貼近目前的臨床,他們發(fā)現(xiàn)POMC 與Osserman 分型之間存在很強的相關(guān)性,等于或高于IIB,BMI ≥28,既往肌無力危象史、重癥肌無力和肺切除術(shù)病程之間有較強的相關(guān)性。

1.2.2 統(tǒng)計方法及研究局限性分析 目前大部分研究均采用單因素、多因素Logistic回歸分析,建立模型應(yīng)用Logistic回歸模型,Cox 風(fēng)險比例模型;同時繪制了Kaplan-Meier 曲線,ROC 曲線。雖然均為目前較為經(jīng)典和公認(rèn)的統(tǒng)計方法,但缺少評估預(yù)測模型的性能及模型驗證的步驟。另外,目前研究設(shè)計均有一定的局限性,其共同局限性主要表現(xiàn)在研究設(shè)計為回顧性設(shè)計,數(shù)據(jù)無法進行質(zhì)量控制;單一中心數(shù)據(jù),具有潛在選擇性偏倚;治療方案無法規(guī)范;樣本量過少等。以上均為預(yù)測研究或模型構(gòu)建的共性問題。因此,可能會由于部分變量未能納入分析,因變量的缺失,從而導(dǎo)致模型的缺陷,無法保證準(zhǔn)確的預(yù)測或具有公認(rèn)的外推性。但針對罕見病的臨床風(fēng)險評估模型的構(gòu)建,本身就具有其特殊性。因此,對于臨床結(jié)果的解讀,應(yīng)該結(jié)合臨床實際情況進行分析,同時可以在本中心開展前瞻性隊列驗證,對于臨床醫(yī)師具有較大的借鑒意義。重癥肌無力臨床結(jié)局預(yù)測研究設(shè)計的局限性,見表2。

表2 重癥肌無力臨床結(jié)局預(yù)測研究設(shè)計的局限性

2 討論

2.1 重癥肌無力臨床研究終點結(jié)局指標(biāo)的核心指標(biāo)集構(gòu)建 本研究團隊前期按照核心指標(biāo)集的制作流程遵循有效性試驗核心結(jié)局指標(biāo)(Core Outcome Measures in Effectiveness Trials,COMET)手冊1.0 版本所推薦的COS 制定的制作流程制定,對近10 年的重癥肌無力相關(guān)結(jié)局指標(biāo)預(yù)測研究進行了總結(jié),同時做了外部一致性驗證。研究設(shè)計及方法主要包括:1)系統(tǒng)檢索近10 年中英文數(shù)據(jù)庫和臨床研究注冊平臺,收集符合要求的研究的結(jié)局指標(biāo);2)隨機對長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院門診重癥肌無力患者和家屬進行訪談和調(diào)查,收集患者群體認(rèn)為重要的結(jié)局指標(biāo);3)整理、合并通過前兩步收集到的結(jié)局指標(biāo),形成建立結(jié)局指標(biāo)遴選清單;4)邀請專家進行德爾菲法咨詢,通過對結(jié)局指標(biāo)的重要程度進行評價,從而對結(jié)局指標(biāo)進行篩選;5)通過共識會議,對經(jīng)過德爾菲法專家咨詢初步確定納入和排除的結(jié)局指標(biāo)進行最后的評價,形成核心結(jié)局指標(biāo)集。

最終形成的核心結(jié)局指標(biāo)集中包含了5 個指標(biāo)域:終點指標(biāo)、重癥肌無力癥狀評價、用藥情況評價、生活質(zhì)量評價、安全性指標(biāo);9 個結(jié)局指標(biāo):復(fù)發(fā)率,激素并發(fā)癥發(fā)生率,危象發(fā)生率,QMGS 量表(重癥肌無力定量評分),重癥肌無力患者日?;顒恿勘恚∕G-ADL),免疫抑制劑用量的分析,糖皮質(zhì)激素用量的分析,膽堿酯酶抑制劑用量的分析,不良事件發(fā)生率。

本研究臨床結(jié)局預(yù)測研究分析指標(biāo),均來自于團隊構(gòu)建的重癥肌無力臨床研究終點結(jié)局指標(biāo)的核心指標(biāo)集。

2.2 構(gòu)建重癥肌無力臨床預(yù)測模型建議

2.2.1 根據(jù)臨床背景構(gòu)建臨床問題,確定終點指標(biāo)預(yù)測效能好的模型均源于一個有價值的臨床問題的提出,而臨床問題的評價,同樣要有公認(rèn)的主要結(jié)局指標(biāo)。因此,模型的構(gòu)建,首先要根據(jù)臨床背景,提出臨床問題,確定終點指標(biāo)。

2.2.2 進行數(shù)據(jù)收集和處理 預(yù)測模型的數(shù)據(jù)可以前瞻性收集,也可以來自回顧性隊列研究、登記注冊或管理的數(shù)據(jù)集。當(dāng)然,數(shù)據(jù)集中樣本量越大、患者信息越全,構(gòu)建的預(yù)測模型即越準(zhǔn)確。數(shù)據(jù)的處理尤為關(guān)鍵,要檢查每個變量是否有缺失值異常值,要制定缺失值的處理辦法,比如可以使用插補法等。

2.2.3 模型構(gòu)建與變量篩選 完成前兩步后,下一步是選擇要納入預(yù)測模型的變量,變量篩選的目的是選擇重要的協(xié)變量。目前,大部分的變量篩選方法是使用回歸分析來篩選變量,主要是在每個步驟中逐步從模型中添加協(xié)變量或從模型中移除潛在協(xié)變量,直至選擇出最佳模型為止??梢愿鶕?jù)所有潛在的協(xié)變量都納入到初始多變量模型中,基于P值將<0.05,確定與結(jié)局關(guān)聯(lián)性最大的協(xié)變量。當(dāng)然,基于P值篩選變量可以使用Akaike 信息準(zhǔn)則和貝葉斯信息準(zhǔn)則。但多變量Logistic回歸或Cox 比例風(fēng)險模型的指南中建議,模型中的觀察病例數(shù)與協(xié)變量的比值應(yīng)大于10 :1。協(xié)變量確定后,要觀察模型的統(tǒng)計假設(shè)是否得到滿足,如線性回歸模型連續(xù)變量與結(jié)局的對數(shù)要存在線性關(guān)系。不具有線性關(guān)系的連續(xù)變量需要使用更高級的建模方法。Cox 生存模型是比例風(fēng)險模型假設(shè),協(xié)變量對結(jié)局事件風(fēng)險的影響隨時間成比例,因此可以繪制KM 生存曲線檢驗。

2.2.4 評估預(yù)測模型的性能 在二分類結(jié)局變量的模型中,可以使用一致性統(tǒng)計量來檢驗區(qū)分度一致性統(tǒng)計量等于ROC 曲線下面積。另外,還有進行模型校準(zhǔn)度的檢驗,即實際風(fēng)險與預(yù)測風(fēng)險的一致性。雖然區(qū)分度和校準(zhǔn)度在預(yù)測模型中均很重要,但模型中兩者不可能同時具有。

2.2.5 模型驗證 為確保模型的穩(wěn)定性,需要進行內(nèi)部有效性和外部有效性進行驗證,內(nèi)部有效性驗證可以采用交叉驗證法和bootstrapping 法,參與的重癥肌無力危象預(yù)測模型采用了bootstrapping 法。外部驗證是在全新的數(shù)據(jù)集中進行評估,比如來自不同人種,不同的衛(wèi)生系統(tǒng)或國家的患者。

2.2.6 模型的展示形式 目前模型的展示模型的方式有評分系統(tǒng)、應(yīng)用程序、數(shù)學(xué)方程式等,但其宗旨應(yīng)該以一種對臨床方便有益的方式進行展示。

本文整理了近10 年重癥肌無力相關(guān)風(fēng)險預(yù)測模型研究,為從事重癥肌無力臨床研究的專科醫(yī)生提供了部分臨床決策建議,同時也分析了這些風(fēng)險預(yù)測模型研究的設(shè)計、統(tǒng)計及局限性。因此,如何構(gòu)建臨床預(yù)測模型是臨床醫(yī)師亟待解決的科學(xué)問題。風(fēng)險預(yù)測模型是根據(jù)模型中預(yù)測變量的值來評估預(yù)測個體出現(xiàn)某一疾病或結(jié)局的概率。那么對于重癥肌無力來說,目前在國際、國內(nèi)均具有公認(rèn)的診斷及治療指南,但在疾病風(fēng)險預(yù)測方面,缺少相關(guān)規(guī)范研究范例。因此,針對構(gòu)建臨床預(yù)測模型,筆者提供部分建議供研究者參考。

綜上所述,對于風(fēng)險預(yù)測模型研究主要包括確定臨床問題和預(yù)測模型類型、數(shù)據(jù)收集和處理、模型構(gòu)建和變量篩選、模型性能評估、模型驗證、模型展示等基本步驟,但由于不同疾病終點指標(biāo)的分類情況不同,模型構(gòu)建仍有很大的區(qū)別,同時模型性能評估、內(nèi)部有效性和外部有效性驗證在實際研究中存在著不同的選擇,這對研究者同樣提出更高的要求。

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