劉曉琴 謝航 曾浩煒 孫鏡顏 蘇林杰 張玉順

偏頭痛是神經(jīng)內(nèi)科的常見疾病，也是50歲以下人群致殘的主要原因［1］。卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）是超過3歲仍未融合的房間隔內(nèi)裂隙狀通道，占普通人群的25%［2］。多項研究描述了PFO與偏頭痛之間的關(guān)系［3-4］。據(jù)報道，PFO患者的偏頭痛患病率是普通人群的2～3倍［3］。目前國內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)證據(jù)均指向PFO引起的不明原因栓塞性卒中（embolic stroke of undetermined source，ESUS），因此各大中心及區(qū)縣醫(yī)療機構(gòu)相繼開展了PFO的封堵治療。為引導(dǎo)PFO封堵在卒中患者中的規(guī)范診療，現(xiàn)已陸續(xù)出版了中國PFO相關(guān)卒中治療共識及指南［5-6］。但不同于ESUS中PFO封堵術(shù)毋庸置疑的地位，其在偏頭痛患者中的手術(shù)療效仍存在爭議。國外三項臨床隨機對照試驗［7-9］未能達(dá)到各自設(shè)定的主要終點，而薈萃分析［10］和觀察性研究［11］取得了積極成果。目前，國內(nèi)有學(xué)者開始研究PFO封堵術(shù)對于偏頭痛的療效，但均是短期隨訪，尚缺乏中長期資料。本研究依托于一項前瞻性臨床注冊研究進(jìn)行了PFO封堵術(shù)后患者偏頭痛緩解情況的中長期觀察性研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)納入2013年1月至2017年12月于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院結(jié)構(gòu)性心臟病科診斷為PFO合并偏頭痛，同時行PFO封堵術(shù)的患者224例，完成2年隨訪且完備有效資料的患者納入本研究，排除失訪及資料缺失患者，最終共有193例患者納入本研究。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）按照國際頭痛分類指南［12］診斷為偏頭痛；（2）經(jīng)胸超聲心動圖聲學(xué)造影（contrast transthoracic echocardiography，cTTE）及必要時的經(jīng)食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）診斷為PFO；（3）左心腔內(nèi)靜止超聲單幀圖像上出現(xiàn)微泡［沒有微泡為陰性，＜10個微泡/幀為少量分流，10～30個微泡/幀為中量分流，＞30個微泡/幀為大量分流［6］；存在持續(xù)性分流或殘余分流即為存在右向左分流（right to left shunt，RLS）］；（4）完成2年隨訪，且完備有效資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有其他先天性心臟病；（2）凝血障礙；（3）患有血小板疾??；（4）有門靜脈高壓癥或阿司匹林/氯吡格雷禁忌證；（5）頸部血管彩超、頭顱CT或磁共振成像評估動脈粥樣硬化情況，診斷為有狹窄；（6）隨訪資料不齊全。

通過回顧結(jié)構(gòu)化調(diào)查問卷，收集患者的臨床數(shù)據(jù)，包括患者年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)、高血壓病史、高脂血癥、糖尿病史、短暫性腦缺血發(fā)作、抗血小板治療史、偏頭痛是否存在先兆、PFO是否合并房間隔瘤（atrial septal aneurysm，ASA）、PFO 直徑、術(shù)前靜息狀態(tài)及Valsalva 動作下是否存在RLS、術(shù)后6個月cTTE是否存在RLS、封堵器大小。

本研究基于一項臨床注冊研究（h t t ps：//register.clinicaltrials.gov/；NCT02777359），該研究經(jīng)西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批通過。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

手術(shù)在局部麻醉和X線透視引導(dǎo)下進(jìn)行。研究期間共使用了兩種封堵器：Amplatzer PFO封堵器（St.Jude Medical，Golden Valley，MN）、Cardi-O-fix PFO封堵器（北京華醫(yī)圣杰科技有限公司）。術(shù)后所有患者常規(guī)皮下注射低分子肝素100 U/kg、每日2次，持續(xù)2 d；氯吡格雷（50～75 mg、每日1次）聯(lián)合阿司匹林（100 mg、每日1次），持續(xù)抗血小板治療3個月后，繼續(xù)服用阿司匹林（100 mg、每日1次）3個月。

PFO封堵術(shù)后3個月、6個月、1年及2年，通過電話或門診對患者進(jìn)行隨訪（±5 d）。 隨訪內(nèi)容包括：復(fù)查經(jīng)胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）判斷封堵器位置；記錄偏頭痛每月發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時間、頭痛影響測驗-6（headache impact test-6，HIT-6）評分、偏頭痛殘疾程度評價量表（migraine disability assessment scale，MIDAS）評分及頭痛視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）評分；術(shù)后6個月進(jìn)行cTTE檢查以檢測是否存在殘余RLS。HIT-6用于評估頭痛對患者日常表現(xiàn)和健康的不利影響，評分范圍為36～78分，60分以上表示嚴(yán)重影響，56～59分表示重大影響，50～55分表示中等影響，36～49分表示輕微或無影響［13］。MIDAS用于評估偏頭痛對患者日常生活中履行職責(zé)和功能的能力的干擾程度，主要包含以下問題：（1）最近3個月有多少天因為頭痛而誤工或缺課；（2）因為頭痛而使學(xué)習(xí)或工作效率降低一半以上；（3）因為頭痛而沒做家務(wù)；（4）因為頭痛而使做家務(wù)的效率降低一半以上；（5）因為頭痛而放棄家庭、社會及娛樂活動。五個問題的分?jǐn)?shù)總和作為MIDAS評分的總分?jǐn)?shù)［14］。VAS是一條100 mm的連續(xù)水平線，其中，0代表無痛，100 mm代表最劇烈的疼痛，中間部分表示不同程度的疼痛，患者根據(jù)疼痛程度在線上標(biāo)記分?jǐn)?shù)［15］。此外，殘余RLS的隨訪方法：術(shù)后6個月行cTTE進(jìn)行評估。若cTTE為陰性，則后續(xù)不再進(jìn)行cTTE復(fù)查；若為陽性，則術(shù)后每年復(fù)查，直至其持續(xù)減少至消失。根據(jù)術(shù)前及術(shù)后2年偏頭痛發(fā)作頻率，以頻率減少的幅度為緩解標(biāo)準(zhǔn)：若發(fā)作頻率減少100%，則為完全緩解；若發(fā)作頻率減少＞50%，則為有效緩解［7］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0（SPSS，IBM公司）軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或中位數(shù)及四分位數(shù)間距［M（Q1，Q3）］表示，計數(shù)資料以［例（%）］表示。術(shù)前術(shù)后數(shù)據(jù)分析采用重復(fù)測量資料的方差分析，不同分流量組間比較采用t檢驗。使用多因素Logistic回歸分析探索影響偏頭痛緩解的危險因素。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

初步納入患者224例，共有193例患者完成了2年隨訪最終納入本研究，失訪率為13.8%。193例患者平均年齡為（38±13）歲，發(fā)病平均年齡（30±13）歲，其中32.6%為男性，大部分患者未合并高血壓病、糖尿病、高脂血癥。10.9%的患者合并ASA。PFO造影可見平均PFO直徑（2.0±0.8）mm。術(shù)前69.9%的患者在靜息狀態(tài)下存在持續(xù)性RLS，所有患者在Valsalva動作下為大量RLS。71.5%的患者術(shù)前曾使用抗血小板藥物治療（表1）。

表1 193 例患者基線及超聲資料

2.2 患者PFO封堵治療前后偏頭痛評價指標(biāo)變化

偏頭痛的術(shù)前月平均發(fā)作頻率為24.82次，PFO封堵術(shù)后3個月為5.91次，6個月為5.22次，1年為4.45次，2年為3.14次，偏頭痛的月平均發(fā)作頻率均較術(shù)前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.001）；術(shù)后6個月（P=0.025）、1年（P=0.001）、2年（P＜0.001）的發(fā)作頻率較術(shù)后3個月顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；術(shù)后1年（P=0.017）、2年（P＜0.001）的發(fā)作頻率較術(shù)后6個月降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；術(shù)后1年（P＜0.001）與術(shù)后2年相比，亦有顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖1 A）。

偏頭痛的術(shù)前每次平均發(fā)作持續(xù)時間為12.80 h。PFO封堵術(shù)后3個月為4.20 h，6個月為3.93 h，1年為3.88 h，2年為1.93 h，偏頭痛的每次平均發(fā)作持續(xù)時間均較術(shù)前顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.001）；術(shù)后2年與術(shù)后3個月（P＜0.001）、6個月（P＜0.001）及1年（P=0.001）相比，仍有顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（圖1 B）。

術(shù)前平均HIT-6評分為60.26分，PFO封堵術(shù)后3個月為43.00分，6個月為42.39分，1年為41.74分，2年為39.47分，均較術(shù)前顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.001）；術(shù)后6個月（P＜0.001）、1年（P＜0.001）、2年（P=0.005）較術(shù)后3個月降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；術(shù)后1年（P=0.009）、2年（P＜0.001）較術(shù)后6個月亦有降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；術(shù)后2年較術(shù)后1年（P＜0.001）明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖1 C）。

術(shù)前平均MIDAS評分總分為34.88分。PFO封堵術(shù)后3個月為4.48分，6個月為4.58分，1年為3.82分，2年為2.85分，評分均較術(shù)前顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.001）；術(shù)后1年評分較術(shù)后3個月（P＜0.001）、6個月（P=0.027）顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；術(shù)后2年較術(shù)后3個月（P=0.005）、6個月（P=0.002）及1年（P=0.014）MIDAS總分亦降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（圖1 D）。

術(shù)前平均VAS評分為4.39分，PFO封堵術(shù)后3個月為1.47分，6個月為1.37分，1年為1.25分，2年為0.73分，平均VAS評分均較術(shù)前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.001）；術(shù)后1年評分較術(shù)后3月（P=0.005）、6個月（P=0.040）降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；術(shù)后2年與術(shù)后3個月（P＜0.001）、6個月（P＜0.001）及1年（P＜0.001）相比，亦有顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（圖1 E）。

2.3 PFO封堵治療對偏頭痛患者頭痛緩解的影響

以偏頭痛發(fā)作頻率減少的幅度為緩解標(biāo)準(zhǔn)，患者術(shù)后各隨訪時間點偏頭痛緩解程度逐漸提高。完全緩解的患者從術(shù)后3個月的40.9%升高到術(shù)后2年的62.7%，有效緩解的患者從74.6%升高到92.2%（圖2）。

圖2 卵圓孔未閉封堵術(shù)后偏頭痛緩解情況

2.4 術(shù)前是否存在RLS對偏頭痛患者頭痛緩解的影響

以術(shù)前是否存在持續(xù)性RLS分組，無RLS組58例（30.1%），持續(xù)RLS組135例（69.9%），比較PFO封堵術(shù)后3個月、6個月、1年及2年患者偏頭痛緩解情況，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05，圖3）。隨著隨訪時間延長，術(shù)后完全緩解患者占比在兩組中逐漸增高，術(shù)后2年兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.031，表2）。此外，調(diào)整了年齡、性別及身體質(zhì)量指數(shù)后，多因素Logistic回歸分析提示術(shù)前存在持續(xù)性RLS與術(shù)后2年患者偏頭痛完全緩解率的降低相關(guān)（OR0.462，95%CI0.231～0.923，P=0.029）（表3）。

表2 不同隨訪時間，術(shù)后完全緩解患者在術(shù)前有/無RLS患者中的占比比較［例（%）］

表3 各指標(biāo)與術(shù)后2 年偏頭痛緩解的多因素Logistic 回歸分析

圖3 是否存在持續(xù)性RLS 對PFO 封堵術(shù)后不同隨訪時間偏頭痛改善的影響 A.術(shù)后3 個月；B.術(shù)后6 個月；C.術(shù)后1 年；D.術(shù)后2 年

3 討論

PFO與偏頭痛之間存在關(guān)聯(lián)起始于研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者的PFO患病率高于普通人群，且偶然發(fā)現(xiàn)因為其他原因封堵PFO后偏頭痛癥狀得到了改善［16］。目前學(xué)術(shù)界已經(jīng)提出了多種PFO與偏頭痛之間可能的病理生理機制，包括PFO的RLS，使微栓子從靜脈進(jìn)入體循環(huán)，即反常栓塞，觸發(fā)皮質(zhì)擴(kuò)散抑制引起頭痛；血液中循環(huán)物質(zhì)匯同微栓子一起，避過肺循環(huán)代謝從而引起頭痛發(fā)作［17］；或者PFO處剪切應(yīng)力引起血小板活化后釋放的代謝產(chǎn)物導(dǎo)致三叉神經(jīng)和大腦血管網(wǎng)絡(luò)的刺激引起頭痛［18］；RLS引起的短暫性低氧血癥會導(dǎo)致腦部微梗死，從而引發(fā)偏頭痛［19］。雖然3項臨床隨機對照試驗及其相關(guān)薈萃分析未能證明PFO封堵治療在反應(yīng)率或偏頭痛完全緩解方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但對次要終點的薈萃分析顯示，偏頭痛發(fā)作頻率和持續(xù)時間顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）［7-11］。結(jié)合國外數(shù)項觀察性研究及薈萃分析發(fā)現(xiàn)PFO封堵術(shù)后偏頭痛各項指標(biāo)都能得到改善［10-11，20-21］，分析此前偏頭痛臨床隨機對照試驗［7-9］研究得出的陰性結(jié)果可能與未進(jìn)行適當(dāng)?shù)膩喗M研究有關(guān)?；诙囗椨^察性研究［16，20-22］，PFO封堵治療在偏頭痛患者中仍能夠取得滿意的療效，未來的臨床隨機對照試驗研究若優(yōu)化偏頭痛納入策略，仍有極大可能得出積極結(jié)果，從而使適合的患者獲益，并且避免不恰當(dāng)?shù)姆舛轮委?。隨著國內(nèi)PFO合并偏頭痛患者PFO封堵治療逐漸開展，探索國內(nèi)PFO合并偏頭痛患者行PFO封堵術(shù)的療效意義深遠(yuǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者在PFO封堵術(shù)后3個月時發(fā)作頻率、持續(xù)時間及各評分指標(biāo)已經(jīng)出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，且隨著隨訪時間延長進(jìn)一步趨好。半數(shù)偏頭痛患者在術(shù)后1年達(dá)到完全緩解，術(shù)后2年完全緩解率進(jìn)一步升高至62.7%；有效緩解的患者在術(shù)后1年為84.4%，術(shù)后2年升高至92.2%。程正興等［20］對PFO封堵術(shù)后半年內(nèi)的偏頭痛緩解情況及并發(fā)癥發(fā)生情況進(jìn)行了回顧性分析，展示了PFO封堵術(shù)良好的有效性和安全性，但封堵組僅有50例患者且僅比較了部分偏頭痛指標(biāo)的變化。Rigatelli等［22］在一項含有80例患者的單中心注冊研究中發(fā)現(xiàn)，隨訪2年后PFO封堵組87.5%的患者癥狀顯著改善。Tariq等［23］在薈萃分析中納入了20項觀察性研究，指出偏頭痛完全緩解發(fā)生在10%～83%的患者中，癥狀改善發(fā)生在14%～83%的患者中。本研究的結(jié)果與國外研究類似，但是報告癥狀改善的患者比率較國外研究更高。這可能是因為入組患者術(shù)前均存在Valsalva動作下大量RLS。Zhao等［24］研究指出偏頭痛與大量RLS及大PFO相關(guān)，RLS量越大，患者偏頭痛發(fā)作頻率及程度越嚴(yán)重，封堵后效果可能更好［20，25-26］。

本研究還發(fā)現(xiàn)術(shù)前是否存在持續(xù)性R LS不影響術(shù)后各隨訪時間點偏頭痛指標(biāo)下降程度，雖然持續(xù)RLS組顯示了略低的降低幅度，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），這與Qi等［27］研究結(jié)果類似。此外，Ben-Assa等［28］發(fā)現(xiàn)術(shù)后沒有殘余RLS是偏頭痛緩解的預(yù)測因子。本研究多因素Logistic回歸分析提示術(shù)前存在持續(xù)性RLS與偏頭痛完全緩解率的降低相關(guān)。存在持續(xù)性RLS患者的PFO更大，可能合并其他卵圓孔特殊結(jié)構(gòu)，術(shù)后出現(xiàn)殘余RLS可能性相對較高［29］，這可能是靜息狀態(tài)下持續(xù)性RLS影響完全緩解率的原因，后期仍需要收集遠(yuǎn)期cTTE結(jié)果，印證靜息RLS、殘余RLS對偏頭痛癥狀及封堵治療效果的影響。

關(guān)于術(shù)前合并ASA是否與偏頭痛及其緩解相關(guān)，目前的研究仍存在爭議。雖然有研究表明合并ASA的PFO與先兆偏頭痛的痛感強相關(guān)［30］，但是也有研究未得到ASA與偏頭痛的關(guān)聯(lián)［31］，一項分析偏頭痛緩解因素的預(yù)測模型研究中也未觀察到ASA與偏頭痛緩解的關(guān)系［32］。本研究亦未發(fā)現(xiàn)ASA與術(shù)后偏頭痛的緩解相關(guān)。

本研究中，近40%的患者未達(dá)到完全緩解，但其中大部分患者的偏頭痛發(fā)作頻率、持續(xù)時間、HIT-6評分、MIDAS評分及VAS評分均明顯改善，達(dá)到了有效緩解。且無論是完全緩解率，還是有效緩解率，均具有隨時間延長而升高的趨勢，這部分患者仍然在持續(xù)隨訪中，其偏頭痛不緩解或者緩解慢的可能機制包括個體內(nèi)皮化進(jìn)程慢、存在殘余RLS、合并漏診的小房間隔缺損等，如之后偏頭痛持續(xù)不緩解，則計劃行cTTE檢查明確是否存在殘余RLS，以及行TEE檢查明確PFO封堵器周圍的解剖特征，以進(jìn)一步治療。

本研究有以下局限性：（1）偏頭痛的PFO封堵治療尚處于起步階段，患者數(shù)量相對較少，未設(shè)計與單純藥物治療的偏頭痛患者長期隨訪療效進(jìn)行對比的隊列研究；（2）先兆偏頭痛患者占比少，可能會影響到結(jié)果，未來應(yīng)該擴(kuò)大先兆偏頭痛的樣本量進(jìn)一步研究；（3）患者由于交通不便等原因，部分時間點缺乏本中心cTTE的結(jié)果，導(dǎo)致術(shù)后遠(yuǎn)期cTTE不具有可比性，故無法進(jìn)行殘余RLS隨訪分析；（4）本研究中13.8%的患者因更換電話等原因未隨訪到結(jié)局事件，文中僅對有完整資料的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析；（5）PFO解剖上具有可變性，準(zhǔn)確的開放徑需依靠測量球囊，本研究只具有靜息狀態(tài)下PFO造影的直徑，更精確的PFO直徑有待進(jìn)一步測量。

綜上所述，PFO封堵治療可顯著改善偏頭痛患者癥狀，使患者從中獲益；術(shù)前存在靜息狀態(tài)下持續(xù)性RLS與偏頭痛緩解率的降低有關(guān)，對此類患者應(yīng)多加關(guān)注。本研究基于臨床注冊研究，對隨訪2年的193例患者進(jìn)行分析，在標(biāo)準(zhǔn)偏頭痛問卷調(diào)查下，得到了更全面的偏頭痛程度評估相關(guān)指標(biāo)；對患者進(jìn)行長期隨訪，得到了不同時間段偏頭痛緩解情況，在此基礎(chǔ)上探索了影響偏頭痛緩解的因素，臨床實用性較高，填補了國內(nèi)研究在PFO封堵后中長期隨訪的空白。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突