姜婧琦，賀大林，李 磊，秦衛(wèi)軍，種 鐵，楊增悅，文 彬，陳 鵬，李恒平，周逢海，尹永生，張 波，王玉杰0，程永毅，李 軍，王志平

(1.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科，甘肅省泌尿系疾病研究重點實驗室，甘肅蘭州 730000；2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710000；3.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710000；4.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710000；5.西安國際醫(yī)學(xué)中心泌尿外科，陜西西安 710000；6.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院泌尿外科，新疆烏魯木齊 830000；7.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科，新疆烏魯木齊 830000；8.甘肅省人民醫(yī)院泌尿外科，甘肅蘭州 730000；9.空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710000；10.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，新疆烏魯木齊 830000；11.陜西省人民醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710000；12.甘肅省腫瘤醫(yī)院泌尿外科，甘肅蘭州 730000)

前列腺癌(prostate cancer, PCa)作為男性第二大常見癌癥和第五大癌癥死因，影響著全球數(shù)百萬男性的生命健康[1]。目前PCa位于中國男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病第一位，其死亡率也呈明顯上升趨勢[2-4]。PCa通常為雄激素依賴性，以手術(shù)與藥物去勢為主要治療方式[5]。但幾乎所有PCa都會發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)，使得去勢治療失去原有的效果[6]，通過雄激素受體(androgen receptor, AR)抑制劑阻斷激動劑與AR結(jié)合是一種行之有效的新策略。從傳統(tǒng)的氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)到現(xiàn)在的恩扎盧胺(enzalutamide)、阿帕他胺(apalutamide)等，AR拮抗劑的功效一直在不斷提高[7]。阿帕他胺作為一種選擇性、競爭性新型非甾體AR抑制劑，其可以競爭性結(jié)合AR，阻止AR復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核，抑制AR與DNA結(jié)合，阻斷AR介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄，具有完全AR拮抗劑活性[8]。國外TITAN和SPARTAN三期臨床試驗均證明了阿帕他胺聯(lián)合雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy, ADT)能給PCa患者帶來更大的生存獲益[9-11]。然而目前尚沒有關(guān)于阿帕他胺在中國真實世界治療效果的數(shù)據(jù)發(fā)表。因此, 我們設(shè)計了一項回顧性真實世界研究，首次對中國西北地區(qū)PCa患者使用阿帕他胺治療前后體內(nèi)前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)水平的動態(tài)變化及影像學(xué)變化進(jìn)行評估，旨在為阿帕他胺的臨床療效和PCa患者內(nèi)分泌治療藥物的選擇上提供數(shù)據(jù)參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料納入病例為中國西北多中心20家三甲醫(yī)院泌尿外科2020年4月-2021年10月期間使用阿帕他胺聯(lián)合ADT治療的經(jīng)組織病理學(xué)確診的前列腺腺癌患者，需滿足：①年齡≥18周歲；②ECOG評分0或1；③重要器官功能符合下列要求：肌酐清除率>40 mL/min，Child-Pugh肝功能分級A級或B級。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心絞痛、心肌梗死、心力衰竭等心臟疾??；②動脈或靜脈血栓栓塞；③癲癇發(fā)作病史。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，并通過了醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，項目編號為2022A-101。

1.2 治療方案患者均接受最大限度阻斷雄激素治療:手術(shù)/藥物去勢+抗雄激素治療(阿帕他胺240 mg，每日1次口服)。

1.3 隨訪與觀察指標(biāo)收集的臨床數(shù)據(jù)主要包括臨床分期、Gleason評分、診斷時的疾病負(fù)擔(dān)、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況、骨轉(zhuǎn)移情況、既往治療方案、基線PSA水平、使用阿帕他胺后PSA水平、影像學(xué)、不良反應(yīng)等。所有受試者在內(nèi)分泌治療前需完成包括血清PSA、血常規(guī)、肝腎功能、前列腺B超、前列腺核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、骨掃描等基線檢查。阿帕他胺治療開始后每3個月檢測1次血清PSA水平和睪酮濃度等, 每半年至少一次影像學(xué)(包括全身骨顯像、盆腔電子計算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)或MRI，合并其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移時增加相應(yīng)部位的CT或B超復(fù)查。其中PSA緩解[12]為治療12周后，PSA值較基線值下降≥50%。并統(tǒng)計每次隨訪的PSA 50(PSA下降幅度≥50%)、PSA 90(PSA下降幅度≥90%)[13]及PSA下降至0.2 ng/mL及以下[14]的患者比例。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS25.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析處理數(shù)據(jù)，基線數(shù)據(jù)使用中位數(shù)(范圍)比較，PSA水平為>100 ng/mL時按照100 ng/mL計算，PSA應(yīng)答率用百分?jǐn)?shù)表述患者比例。

2 結(jié) 果

2.1 各組患者基線資料截止至文章撰寫時(2022-03-04)中國西北地區(qū)多中心使用阿帕他胺治療符合納入標(biāo)準(zhǔn)的PCa患者共37例(只有1次隨訪數(shù)據(jù)的患者也可納入研究)，包括局限PCa患者5例(中位年齡67歲，中位基線PSA 91.23 ng/mL)，轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC)患者17例(中位年齡73歲，中位基線PSA>100 ng/mL)，非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(nonmetastatic castration-resistant prostate cancer，nmCRPC)患者1例(年齡81歲，基線PSA>100 ng/mL)，轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)14例(中位年齡75歲，中位基線PSA30.5 ng/mL)。88.9%的患者Gleason 評分為 8 分及以上(32/36，缺失1例數(shù)據(jù))，近一半患者伴隨其他疾病(表1)。

表1 中國西北多中心三甲醫(yī)院使用阿帕他胺治療的37例PCa患者基線資料

2.2 阿帕他胺治療后患者PSA反應(yīng)率本研究37例患者使用阿帕他胺1月后，有26例(70.3%)患者PSA相比基線下降≥50%, 15例(40.5%)PSA相比基線下降≥90%，4例(10.8%)PSA≤0.2 ng/mL。其中局限PCa、mHSPC和mCRPC患者PSA 50的占比分別為100%、94.1%和35.7%， PSA 90的占比分別為40%、70.6%和7.1%(圖1A)。

共有30例患者有3個月的完整隨訪資料。24例(80%)PCa患者在使用阿帕他胺后PSA相比基線下降≥50%,可以被認(rèn)為達(dá)到PSA緩解。20例(66.7%)PSA相比基線下降≥90%，10例(33.3%)PSA≤0.2 ng/mL。其中局限PCa、mHSPC和mCRPC患者PSA 50的占比分別為100%、100%和45.5%，PSA 90的占比分別為100%、92.3%和27.3%(圖1B)。

共有15例患者有6個月的隨訪資料。11例(73.3%)PCa患者在使用阿帕他胺后PSA相比基線下降≥50%，9例(60%)PSA相比基線下降≥90.0%，10例(66.7%)PSA≤0.2 ng/mL。其中局限PCa和mHSPC患者PSA水平全部下降至0.2 ng/mL以下(圖1C)。1例mHSPC患者PSA已經(jīng)降至0.2 ng/mL，然而因其基線PSA較低(0.67 ng/mL)，所以PSA下降幅度未達(dá)到90%。

2.3 阿帕他胺治療后患者影像學(xué)反應(yīng)mHSPC中共9例患者有影像學(xué)隨訪結(jié)果，8例(88.9%)在治療3個月后的骨轉(zhuǎn)移灶顯著減少。mCRPC中共4例患者有影像學(xué)隨訪結(jié)果，1例(25%)在治療6個月后的骨轉(zhuǎn)移減少。

3 討 論

以ADT為基礎(chǔ)聯(lián)合以AR為靶點的藥物治療是目前PCa治療的新思路。傳統(tǒng)的AR靶向抑制劑不能抑制腎上腺及瘤內(nèi)來源的雄激素的作用，且當(dāng)腫瘤微環(huán)境適應(yīng)了更低的雄激素水平，反而會促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。因此新型AR靶向藥物的研發(fā)使用逐漸成為臨床治療PCa的熱點[15-16]。與傳統(tǒng)抗雄藥物相比，阿帕他胺在藥代動力學(xué)和作用功效方面針對抑制AR轉(zhuǎn)錄和PCa細(xì)胞增殖進(jìn)行了優(yōu)化，不僅與AR結(jié)合的親和力較比卡魯胺高7～10倍，具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性，而且避免了長期治療后由抑制劑轉(zhuǎn)為激動劑的缺點[17]。

在新型內(nèi)分泌治療藥物中阿帕他胺同樣存在優(yōu)勢。MORI等[18]通過網(wǎng)狀Meta法對mHSPC患者的藥物治療進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)患者對阿帕他胺的耐受性最好，且新型內(nèi)分泌藥物都比多西他賽更有效。與治療劑量的恩扎盧胺相比，阿帕他胺的穩(wěn)態(tài)血漿濃度和大腦藥物水平均較低，癲癇發(fā)作的不良事件較少，安全性更強(qiáng)[19]。而達(dá)羅他胺的體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)較阿帕他胺差，其適宜口服劑量為每日1 200 mg，是阿帕他胺的5倍[20]。與阿比特龍對比，阿帕他胺使用時無需與類固醇類激素共同給藥，減少了激素引起的潛在副作用。ACIS三期臨床研究還證明阿比特龍聯(lián)用阿帕他胺可以延長晚期PCa患者的放射學(xué)無進(jìn)展生存期(radiographic progression-free survival，rPFS)[21]。

目前尚缺乏阿帕他胺治療中國PCa患者的效果和相關(guān)影響因素的數(shù)據(jù)，潛在生存獲益的證據(jù)大多基于循證醫(yī)學(xué)研究。因此我們建立了基于中國西北臨床隨訪數(shù)據(jù)庫的PCa診治和研究體系，首次對中國西北地區(qū)PCa患者使用阿帕他胺治療前后體內(nèi)PSA水平的動態(tài)變化及影像學(xué)變化進(jìn)行評估，為個體化治療提供依據(jù)。根據(jù)目前的隨訪數(shù)據(jù)，我們的真實世界研究與TITAN三期研究對比，患者中位年齡(73歲vs.69歲)和中位基線PSA水平(>100 ng/mLvs.5.97ng/mL)均較高，大多數(shù)Gleason評分≥8，符合我國目前mHSPC患者的 “三高”普遍現(xiàn)象(Gleason評分高、PSA高、分期晚)[22]。有學(xué)者研究結(jié)果顯示，阿帕他胺組治療mHSPC患者的PSA緩解率顯著優(yōu)于安慰劑組[9]，我們的研究結(jié)果顯示mHSPC使用阿帕他胺后第3個月隨訪達(dá)到PSA 50、PSA 90及PSA≤0.2 ng/mL的患者分別有13例(100%)、12例(92.3%)和7例(53.8%)，符合該學(xué)者研究中阿帕他胺組第3個月隨訪89%、58%和51%的數(shù)據(jù)。第6個月隨訪達(dá)到PSA 50、PSA 90及PSA≤0.2 ng/mL的mHSPC患者分別有8例(100%)、7例(87.5%)和8例(100%)，同樣符合TITAN研究中阿帕他胺組第6個月隨訪90%、67%和61%的數(shù)據(jù)。在降幅方面，我們的研究從基線開始的最大降幅的中位數(shù)為99.67%(n=17)，符合TITAN研究97.74%(n=525)的結(jié)果。

mCRPC由于其去勢抵抗性一直是晚期PCa患者需要克服的致命難題。根據(jù)日本研究人員對阿帕他胺治療mCRPC的臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，mCRPC患者(n=6)在使用阿帕他胺聯(lián)合ADT治療3個月后PSA水平有明顯下降，4例(66.7%)患者達(dá)到PSA 50，2例(33.3%)患者達(dá)到PSA 90[23]。在我們的研究中發(fā)現(xiàn)mCRPC患者在阿帕他胺治療3個月后達(dá)到PSA 50和PSA 90的患者分別有5例(45.5%)和3例(27.3%)?？梢姲⑴了穼CRPC患者的治療也有積極的前景。

SPARTAN及TITAN研究中最常見(≥10%)且阿帕他胺組發(fā)生率更高的不良反應(yīng)為疲乏、關(guān)節(jié)痛、皮疹、食欲下降、跌倒、體重降低等[9-11]。在我們的研究中服用阿帕他胺的患者總體耐受性較好，部分患者出現(xiàn)皮疹、乏力、易跌倒等不良反應(yīng)，均為1～2級，給予對癥治療或不治療后癥狀消失，對患者的生活無重大影響。目前尚無3級及以上重大不良反應(yīng)反饋。

本研究結(jié)果初步顯示，中國西北PCa患者絕大多數(shù)能夠從阿帕他胺聯(lián)合ADT的治療中獲益。本研究的局限性之一是雖然它是一項多中心回顧性臨床研究，但是目前病例數(shù)少，隨訪時間短，可能存在病例偏倚。疾病因素(如 Gleason 評分、疾病負(fù)擔(dān)等的存在)可能是影響結(jié)果的關(guān)鍵區(qū)分機(jī)制，需要我們接下來的進(jìn)一步分層分析。

綜上所述，阿帕他胺聯(lián)合ADT治療PCa患者效果確切，PSA反應(yīng)率與國外三期臨床研究一致，有較高的PSA緩解率。我們會繼續(xù)隨訪觀察阿帕他胺聯(lián)合ADT治療PCa患者的生存獲益，期待進(jìn)一步的真實世界隨訪結(jié)果支持和改進(jìn)PCa內(nèi)分泌治療領(lǐng)域的臨床實踐。