李偉強(qiáng), 張宗琴, 王灼鈺, 楊夭龍, 史秋月, 角思垚, 黃 超

(云南民族大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境學(xué)院，云南 昆明 650000)

2- 吡啶酮類化合物是一種非常重要的含氮雜環(huán)化合物，因其具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和功能，常在有機(jī)化學(xué)中占有非常重要的地位，2-吡啶酮衍生物具有抗腫瘤[1]、抗炎[2]、抗癌[3]和抗HBV[4]等活性，其合成備受有機(jī)合成工作者關(guān)注(圖1).

圖1 生物活性2-吡啶酮骨架分子

基于2-吡啶酮類化合物在生物活性和有機(jī)合成中的重要作用，許多用于構(gòu)建和修飾2-吡啶酮環(huán)的新方法已被開發(fā)出來，包括過渡金屬催化的[4+2]環(huán)化反應(yīng)[5]、通過過渡金屬催化的Lossen Rearrangement反應(yīng)[6]、異氰酸酯與炔烴的[2+2+2]環(huán)化反應(yīng)[7]和基于C-H活化對(duì)2-吡啶酮環(huán)部分修飾等[8].然而，上述方法仍存在一定的局限性，如底物普適性差、需要使用貴金屬作為催化劑、涉及有毒有害化學(xué)品等.隨著綠色化學(xué)的興起，發(fā)展經(jīng)濟(jì)、實(shí)用、無過渡金屬的合成策略[9]對(duì)合成2-吡啶酮衍生物具有重要意義.

微波技術(shù)與傳統(tǒng)加熱反應(yīng)方式相比，具有反應(yīng)時(shí)間短、能耗低和反應(yīng)副產(chǎn)物少等一系列優(yōu)點(diǎn)，常作為綠色化學(xué)的一個(gè)重要組成部分引入到有機(jī)合成中[10]，本文通過綠色、高效和簡便的合成方法制備具有分子多樣性的2-吡啶酮衍生物，對(duì)于合成方法學(xué)研究以及其它功能化應(yīng)用具有十分重要的意義.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器

實(shí)驗(yàn)所用溶劑類試劑乙酸乙酯、石油醚、乙醇、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲苯等均為分析純，產(chǎn)自天津市致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司或云南利妍科技有限公司；其他試劑如2-丁炔酸乙酯、各種胺類等均為化學(xué)純或分析純，購買于上海泰坦科技股份有限公司.

核磁共振儀：BRUKER ASCEND/AVANCE Ⅲ - 400 型超導(dǎo)核磁共振儀(以購買于百靈威科技有限公司的 CDCl3作溶劑， TMS 為內(nèi)標(biāo))，德國 BRUKER 公司；顯微熔點(diǎn)測定儀:X-5 LED 數(shù)字顯示型顯微熔點(diǎn)測定儀(溫度未校正)，北京泰克儀器有限公司；柱層析硅膠為200～300目，廠家為青島海洋化工廠.

1.2 實(shí)驗(yàn)操作方法

微波輔助無溶劑高效合成2-吡啶酮衍生物的實(shí)驗(yàn)操作：2-丁炔酸乙酯1a(2.0 mmol)、胺類衍生物2a(1.0 mmol)和催化劑，無溶劑置于 10.0 mL 反應(yīng)試管中，置于微波反應(yīng)器 80 ℃ 反應(yīng).借助薄層色譜(TLC)監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)行情況.當(dāng)?shù)孜锓磻?yīng)完全后，將所得產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化，減壓旋蒸濃縮后得到目標(biāo)產(chǎn)物.

1.3 反應(yīng)條件的篩選

選擇2-丁炔酸乙酯1a和無取代的苯胺2a作為模板反應(yīng)，對(duì)反應(yīng)的催化劑、溶劑、溫度、和反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行了篩選以確定最優(yōu)反應(yīng)條件.在無溶劑，反應(yīng)溫度為 60 ℃ 下，首先分別在無微波輻射和微波輻射的條件下對(duì)模型反應(yīng)進(jìn)行了探索(表1 序號(hào) 1～2)，發(fā)現(xiàn)在微波輻射條件下可以大大的縮短反應(yīng)時(shí)間并提高反應(yīng)產(chǎn)率.接著在微波輻射下對(duì)后續(xù)條件進(jìn)行探索，探究了不同催化劑對(duì)于反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)無機(jī)堿對(duì)該反應(yīng)有促進(jìn)作用，而在不同的無機(jī)堿中發(fā)現(xiàn)碳酸銫效果最好，反應(yīng)產(chǎn)率有80%(表1 序號(hào) 2～6).緊接著進(jìn)行了對(duì)不同溶劑進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)在有溶劑存在產(chǎn)率比無溶劑的產(chǎn)率低(表1 序號(hào) 7～10).同時(shí)對(duì)于反應(yīng)溫度進(jìn)行了調(diào)控，在 80 ℃ 下得到了最優(yōu)反應(yīng)溫度(表1 序號(hào) 11～13).最后，對(duì)反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)延長反應(yīng)時(shí)間產(chǎn)率不會(huì)更進(jìn)一步升高，但隨著反應(yīng)時(shí)間的進(jìn)一步縮短產(chǎn)率會(huì)隨之降低，在 3 min 時(shí)為最短反應(yīng)時(shí)間(表1 序號(hào) 14～16).

圖2 模板反應(yīng)合成2-吡啶酮類化合物3a

表1 化合物3a的最佳條件篩選a

續(xù)表1

續(xù)表1

綜上，通過篩選反應(yīng)的催化劑、溶劑、溫度、和反應(yīng)時(shí)間等條件，確定最佳反應(yīng)條件為：微波輻射、無溶劑以碳酸銫為催化劑的條件下，2.0 mmol 的2-丁炔酸乙酯1a和 1.0 mmol 的苯胺2a在 80 ℃ 下反應(yīng) 3 min，以91%的收率獲得目標(biāo)2-吡啶酮(2,4-二甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸乙酯)化合物3a(表1 序號(hào) 15).此反應(yīng)條件用于后續(xù)底物擴(kuò)展工作.

2 結(jié)果與討論

2.1 底物普適性的探討

在上述最優(yōu)反應(yīng)條件下，針對(duì)不同種類的胺類衍生物的普適性進(jìn)行了考察(表2).分別用不同取代基的苯胺2a和其他胺類化合物與2-丁炔酸乙酯1a發(fā)生[3+2+1]環(huán)加成反應(yīng).運(yùn)用該策略合成了13個(gè)2-吡啶酮化合物3.并對(duì)所有化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了系統(tǒng)的表征和分析.

首先對(duì)不同取代的芳香胺類對(duì)底物的普適性進(jìn)行討論，將芳香胺類取代基的位置進(jìn)行了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)苯基上的取代基位于間位與對(duì)位時(shí)產(chǎn)率要明顯優(yōu)于取代基為鄰位時(shí)，例如3c和3d分別得到了91%和93%的產(chǎn)率，而3b得到了82%的收率(表2 序號(hào) 2～4)，當(dāng)苯環(huán)上有多取代基時(shí)，也能得到83%的產(chǎn)率(表2 序號(hào) 7).同時(shí)也將芳香胺類取代基的種類進(jìn)行了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)苯基上為給電子基的反應(yīng)效果要比吸電子的基團(tuán)好，例如3b、3c和3d分別取得了82%、91%和93%的的收率(表2 序號(hào) 2～4)，而3i、3j和3k得到了68%、78%和80%的收率(表2 序號(hào)9～11).

最后，嘗試采用脂肪胺作為底物參與反應(yīng).令人驚喜的是，反應(yīng)得以順利發(fā)生，并以良好的收率獲得目標(biāo)化合物(表2 序號(hào) 12～13).

表2 2-吡啶酮類化合物底物普適性范圍

2.2 可能的機(jī)理

在對(duì)底物普適性研究考察之后，根據(jù)之前的工作基礎(chǔ)和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[11-12].提出了以下可能的機(jī)理：由苯胺對(duì)2-丁炔酸乙酯的親核進(jìn)攻，通過氫胺化反應(yīng)合成α，β-烯胺酯中間體(I)，隨后I的親核碳原子再與另一分子2-丁炔酸乙酯發(fā)生Michael加成反應(yīng)構(gòu)建C—C鍵，形成中間體A經(jīng)烯醇互變得到B；中間體B在堿的促進(jìn)下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)生成C—N鍵同時(shí)消除一分子乙醇合成目標(biāo)產(chǎn)物2-吡啶酮3a.

圖3 可能的反應(yīng)機(jī)理

2.3 化合物結(jié)構(gòu)解析

化合物3n黃色油狀物.1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ10.39 (s，1H)，7.35～7.29 (m，2H)，7.15 (t，J=7.4 Hz，1H)，7.08 (d，J=7.6 Hz，2H)，4.69 (s，1H)，4.15 (q，J=7.1 Hz，2H)，1.99 (s，3H)，1.29 (t，J=7.1 Hz，3H);13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ169.4，157.9，138.2，128.0 123.9，123.3，84.9，57.7，19.3，13.5,化合物為Ethyl 3-(phenylamino)but-2-enoate.

3 結(jié)語

綜上，發(fā)展了一種多組分無溶劑串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，通過微波輻射輔助加熱來實(shí)現(xiàn)綠色高效合成具有分子多樣性的2-吡啶酮衍生物的簡便方法.該反應(yīng)具有良好的底物普適性和良好的反應(yīng)效率，且乙醇作為唯一副產(chǎn)物具有環(huán)境友好和可持續(xù)發(fā)展性.因此，為綠色高效合成2-吡啶酮衍生物提供了新方法，為進(jìn)一步尋找具有潛在生物活性的2-吡啶酮骨架化合物分子提供了基礎(chǔ).