盛松 馬杭琨 高洪陽 趙陽 張艷虹 黃燁

100091 北京，中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院急診科(盛松、馬杭琨、高洪陽、張艷虹、黃燁)，臨床藥理研究所(趙陽)

心力衰竭(heart failure，HF)是我國最重要的心血管疾病之一，據(jù)2012—2015年的一項全國HF流行病學(xué)調(diào)查估算我國現(xiàn)有HF患者890萬，與2000年相比患病人數(shù)增加約500萬[1-2]。由于HF具有病死率高和再住院率高的特點，已經(jīng)成為嚴重影響我國居民健康的重要公共衛(wèi)生問題。近年研究發(fā)現(xiàn)，血清胱抑素C(cystatin C，CysC)除了能較為敏感地評價早期腎功能損害[3-4]，還與HF密切相關(guān)[5]。薈萃分析顯示，CysC與HF全因死亡風(fēng)險呈獨立正相關(guān)，并且這種增加的風(fēng)險與肌酐或尿素氮無關(guān)[6]。然而，既往CysC與HF死亡的臨床研究以初步的相關(guān)性研究為主，并且在有限的關(guān)聯(lián)關(guān)系研究中均是基于線性回歸，未能考慮到CysC與HF死亡間可能存在的非線性關(guān)系。因此，本文通過真實世界人群數(shù)據(jù)，分析了CysC對HF死亡的獨立影響，并且首次探討了CysC與HF死亡的飽和閾值效應(yīng)關(guān)系，同時還比較了CysC、B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)、CysC+BNP診斷HF死亡的預(yù)測價值，旨在為HF預(yù)后評估提供參考。

1 對象和方法

1.1 研究對象和方法

本文是對一個回顧性隊列(https：//physionet.org/content/heart-failure-zigong/1.2/)的二次分析[7]。隊列中連續(xù)收集了四川省自貢市第四人民醫(yī)院2016年12月至2019年6月的2 008例HF住院患者的電子病歷。本研究中進一步排除了CysC存在缺失的患者，最終納入HF患者1 967例。HF識別基于國際疾病分類(ICD)-9編碼，HF診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2016年歐洲心臟病學(xué)會指南。

本研究納入的人口學(xué)和臨床資料包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、入院方式、體溫、脈搏、呼吸、收縮壓、舒張壓、紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級、Killip心功能分級、HF類型、查爾森共病指數(shù)(charlson comorbidity index，CCI)和Ⅱ型呼吸衰竭；納入的實驗室指標(biāo)包括CysC、腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)、白細胞計數(shù)(white blood cell count，WBC)、血紅蛋白(hemoglobin，HGB)、高敏肌鈣蛋白T(hypersensitive troponin T，hs-TnT)、BNP和白蛋白(albumin，ALB)。研究終點是自入院索引日期28 d、3和6個月內(nèi)死亡。

數(shù)據(jù)庫建立和信息采集由自貢市第四人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號：2020-010)。本研究中所有分析均匿名進行，因此無須患者知情同意。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

本研究共納入1 967例HF患者，人群中28 d、3和6個月內(nèi)死亡比例分別為1.8%(36例)、2.1%(41例)和2.8%(56例)。按照CysC中位數(shù)1.55 mg/L分為低CysC組和高CysC組，兩組基線資料比較見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 多元回歸分析

本研究中BMI、CCI、GFR、WBC、HGB、hs-TnT、BNP和ALB缺失數(shù)分別為4、5、39、18、19、67、26和92，均為少量缺失，直接使用原始數(shù)據(jù)進行分析。未調(diào)整和調(diào)整Ⅰ模型顯示，CysC與28 d、3和6個月內(nèi)死亡呈正相關(guān)。調(diào)整Ⅱ模型28 d和3個月內(nèi)死亡調(diào)整變量為性別、年齡、Killip心功能分級和GFR，6個月內(nèi)死亡調(diào)整變量為性別、年齡和GFR。調(diào)整Ⅱ模型與未調(diào)整、調(diào)整Ⅰ模型效應(yīng)量方向一致，即CysC與28 d、3和6個月內(nèi)死亡呈獨立正相關(guān)，其中28 d內(nèi)死亡OR=1.65，95%CI：1.11～2.47，P=0.014；3個月內(nèi)死亡OR=1.80，95%CI：1.28～2.54，P<0.001；6個月內(nèi)死亡OR=1.49，95%CI：1.13～1.96，P=0.005，見表2。

表2 多元回歸分析結(jié)果[OR值(95%CI)，P值]

2.3 飽和閾值效應(yīng)分析

飽和閾值效應(yīng)分析顯示，CysC與28 d、3和6個月內(nèi)死亡間的折點分別為2.55、2.55和2.32 mg/L，對應(yīng)LRT的P>0.05，因此不能認為CysC與死亡存在飽和閾值效應(yīng)關(guān)系，見表3。

表3 飽和閾值效應(yīng)分析結(jié)果[OR值(95%CI)，P值]

2.4 CysC對HF死亡的預(yù)測價值分析

CysC單獨或聯(lián)合BNP對比BNP預(yù)測28 d、3和6個月內(nèi) HF死亡的AUC均無統(tǒng)計學(xué)差異(Delong檢驗P>0.05)，三種模型的AUC、敏感度和特異度均有限，見表4。

表4 CysC、BNP單獨和聯(lián)合使用對HF死亡的預(yù)測價值分析

3 討論

HF涉及的病理生理機制極為復(fù)雜，與之相伴的是大量分子標(biāo)志物被篩選作為HF的預(yù)后指標(biāo)[11]，近年來CysC作為HF新的預(yù)后標(biāo)志物成為研究熱點[6]。血清CysC是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，能被腎小球自由濾過，在近曲小管重吸收并迅速代謝分解，不重返血液，不和其他蛋白形成復(fù)合物，且CysC不受炎癥、感染、腫瘤和肝功能影響，與年齡、性別、飲食、體表面積和肌肉含量無關(guān)。雖然血清CysC是評價早期腎功能損害的敏感指標(biāo)，但無腎功能損傷的HF患者仍然存在血清CysC升高。黃志平等[12]對21項研究中的2 488例慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者、256例無HF患者和1 022例健康對照者進行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，CHF患者血清CysC水平顯著升高，且隨著NYHA心功能分級的增加而升高。另一項涉及10項前瞻性研究包括3 155例HF患者的薈萃分析顯示，高CysC水平患者的全因死亡風(fēng)險較低CysC水平患者升高133%(HR=2.33，95%CI：1.67～3.27)，并且這種增加的死亡風(fēng)險在CHF和急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)等亞組中均穩(wěn)定存在(AHF：HR=2.15，95%CI：1.30～3.55；CHF：HR=2.39，95%CI：1.63～3.50)[6]。王傳合等[13]在一項納入了6 728例CHF患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，CysC是HF院內(nèi)死亡的獨立預(yù)測因子(HR=1.75，95%CI：1.20～2.56)，并且CysC聯(lián)合N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP)對HF院內(nèi)死亡風(fēng)險評估價值較單獨NT-proBNP更大。

本研究探討了CysC與HF的28 d、3和6個月內(nèi)死亡的獨立關(guān)聯(lián)關(guān)系，即CysC每升高1 mg/L，HF的28 d、3和6個月內(nèi)死亡分別增加65%、80%和49%，并且這種增加的死亡風(fēng)險獨立于GFR，與既往研究結(jié)果類似[13]。同時首次對CysC與HF死亡進行了飽和閾值效應(yīng)分析，結(jié)果顯示CysC與HF的28 d、3和6個月內(nèi)死亡間的關(guān)系均為線性關(guān)系，不存在顯著的飽和閾值拐點。此外，還發(fā)現(xiàn)CysC聯(lián)合BNP或CysC相比BNP并不能更加準(zhǔn)確地預(yù)測HF死亡，這與上述研究結(jié)果有所不同[13]，原因可能有二：一是本研究中大部分患者隨訪時間缺失，因此不能開展基于隨訪時間的預(yù)后分析；二是上述研究選擇的是NT-proBNP而非BNP，NT-proBNP在預(yù)測HF死亡方面可能優(yōu)于BNP[14]。同時這也提示我們，如果不考慮隨訪時間，HF死亡可能需要使用多個指標(biāo)構(gòu)建的更為復(fù)雜的模型進行預(yù)測，而不能通過單一的檢驗指標(biāo)進行預(yù)測[15]。

本研究存在如下局限性：第一，基于單中心隊列，因此目前結(jié)論外推性可能有限，未來還需要進一步開展多中心研究；第二，基于回顧性數(shù)據(jù)，可能會存在暴露-懷疑等固有偏倚影響結(jié)果可靠性，未來仍需進一步開展前瞻性研究提高證據(jù)等級；第三，雖然納入人群接近2 000人，但陽性事件數(shù)較少，可能導(dǎo)致效應(yīng)量估計不夠精準(zhǔn)，效應(yīng)量置信區(qū)間較大；第四，作為一項觀察性研究，存在未測量混雜因素推翻現(xiàn)有結(jié)論的可能性。因此本研究計算了E值，在調(diào)整Ⅱ模型中CysC與HF的28 d、3和6個月內(nèi)死亡的效應(yīng)量和95%CI對應(yīng)的E值分別為2.69、3.00和2.34，因此可以認為本研究的結(jié)論是比較穩(wěn)健的[10， 16]。

綜上所述，CysC與HF患者28 d、3和6個月內(nèi)死亡呈獨立正相關(guān)，且兩者之間為線性關(guān)系，臨床中使用CysC、BNP或CysC聯(lián)合BNP預(yù)測HF死亡的價值有限。

利益沖突：無