陳明瑞，陳會(huì)生

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 沈陽(yáng) 110016

目前，靜脈溶栓和機(jī)械取栓是治療急性缺血性卒中較有效的方法，但仍有約10% 的患者在靜脈溶栓治療后發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END），與患者預(yù)后不良直接相關(guān)［1］。目前，盡管針對(duì)輕型卒中患者是否采用靜脈溶栓治療的證據(jù)不充足［2-3］，但在臨床實(shí)踐中仍有很多輕型卒中患者接受靜脈溶栓治療。約有30% 的輕型卒中患者在90 d 無(wú)法達(dá)到良好預(yù)后，可能與其發(fā)生END 相關(guān)［4-5］。雖然溶栓后的END 已被廣泛研究，但針對(duì)輕型卒中人群的相關(guān)研究較少。鑒于輕型卒中的高發(fā)病率和靜脈溶栓治療獲益的不確定性，本研究旨在探究導(dǎo)致急性輕型缺血性卒中患者溶栓后發(fā)生END 的可能危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)患者90 d 不良預(yù)后的因素?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取自2014 年1 月至2016 年7 月于發(fā)病4.5 h 內(nèi)接受靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑（0.9 mg/kg，最大劑量90 mg；Boehringer Ingelheim）治療的219 例輕型缺血性卒中［入院時(shí)的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評(píng)分≤5 分］患者為研究對(duì)象，根據(jù)患者溶栓后發(fā)生END 的情況分為非END 組（n=24）與END 組（n=195）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲；（2）CT 或MRI 影像證實(shí)的急性缺血性腦卒中；（3）發(fā)病4.5 h 內(nèi)接受靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑治療；（4）本次發(fā)病前改良Rankin 量表≤1 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有顱內(nèi)出血病史者（蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱內(nèi)出血和腦梗死出血性轉(zhuǎn)化）；（2）頭部外傷或3 個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)急性缺血性卒中者；（3）已知顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸形或動(dòng)脈瘤者；（4）3 個(gè)月內(nèi)行顱內(nèi)或脊髓手術(shù)者；（5）既往21 d 內(nèi)胃腸道或泌尿道出血者；（6）低血糖（隨機(jī)血糖＜2.7 mmol/L 或＜50 mg/dl）；（7）48 h 內(nèi)使用肝素或口服抗凝治療者；（8）使用華法林國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）＞1.7 或凝血酶原時(shí)間＞15 s 者；（9）有嚴(yán)重全身性疾病，預(yù)期壽命＜3 個(gè)月者；（10）1 個(gè)月內(nèi)行重大手術(shù)治療者；（11）未控制的高血壓［收縮壓≥180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥100 mmHg］；（12）血小板減少（血小板計(jì)數(shù)＜10×109個(gè)/L）；（13）行血管內(nèi)治療者；（14）溶栓后24 h 內(nèi)缺少第二次NIHSS 評(píng)分者。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或親屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 觀察指標(biāo) 收集患者年齡、性別、溶栓前收縮壓（systolic pressure，SBP）、溶栓前舒張壓（diastolic pressure，DBP）、吸煙史、糖尿病、高血壓、卒中史、心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）、冠心病、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、急性卒中治療Org10172 試驗(yàn)（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型等臨床資料。主要結(jié)局是發(fā)生END，其定義為靜脈溶栓后24 h 內(nèi)任何時(shí)間NIHSS 評(píng)分較基線NIHSS 增加≥2 分［6］。次要結(jié)局為90 d 不良預(yù)后（90 d改良Rankin 量表評(píng)分為2～6 分）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t檢驗(yàn)或方差分析；計(jì)數(shù)資料以例（百分率），比較采用χ2或Fisher 精確檢驗(yàn)。將單因素分析中P＜0.1 的變量納入Logistic 回歸分析進(jìn)行多因素分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 輕型缺血性卒中患者發(fā)生END 影響因素單因素分析 輕型缺血性卒中患者中，END 組患者溶栓前SBP、大動(dòng)脈粥樣硬化型患者比例、90 d 不良預(yù)后患者比例明顯高于非END 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 輕型缺血性卒中患者發(fā)生END 影響因素單因素分析/例（百分率/%）

2.2 多因素Logistic 回歸分析 多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，溶栓前SBP 是輕型缺血性卒中患者靜脈溶栓后發(fā)生END 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.025，95% 可信區(qū)間為1.003～1.048，P=0.028）。

2.3 輕型缺血性卒中溶栓后90 d 預(yù)后不良影響因素分析 為確定基線變量與輕型缺血性卒中溶栓后90 d 預(yù)后不良的關(guān)系，采用Logistic 回歸進(jìn)行單變量和多變量分析。結(jié)果顯示，冠心病、發(fā)生END 是輕型缺血性卒中靜脈溶栓后90 d 預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 輕型卒中溶栓后90 d 預(yù)后不良影響因素分析

3 討論

目前，針對(duì)溶栓后的END 并沒(méi)有明確的定義。有研究將END 定義為患者溶栓治療后48～72 h 的NIHSS 評(píng)分較發(fā)病時(shí)NIHSS 評(píng)分增加≥4 分［7-8］；而Siegler 等［9］研究將END定義為NHISS評(píng)分在患者癥狀出現(xiàn)后48 h內(nèi)增加≥2分，且能更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)院內(nèi)病死率。本研究將END 定義為溶栓后24 h 內(nèi)NHISS 評(píng)分增加≥2 分，與 Kim 等［6］研究的定義相似。

既往研究表明，END 與不良預(yù)后直接相關(guān)，靜脈溶栓后END 的發(fā)生率約為10%［1］。相關(guān)研究報(bào)道，END 的發(fā)生與NHISS 評(píng)分有關(guān)，基線NIHSS 評(píng)分越高，越容易導(dǎo)致END發(fā)生［10］。由此推斷，輕型卒中患者靜脈溶栓后END 的發(fā)生率應(yīng)低于中重型卒中患者。但本研究結(jié)果中，輕型缺血性卒中患者靜脈溶栓后END 的發(fā)生率為11.0%（24/219），并未低于上述研究結(jié)果。分析其原因，可能為本研究為回顧性小樣本研究，且存在不可控偏倚，以及本研究中END的定義較為寬泛。

根據(jù)現(xiàn)行指南，在靜脈溶栓后的24 h 內(nèi)不能給予卒中患者抗栓治療［11］。由于輕型卒中溶栓獲益的不確定性歸于END 的高發(fā)生率，針對(duì)輕型卒中患者的溶栓治療具有挑戰(zhàn)性。Khatri 等［12］研究報(bào)道，溶栓治療并未對(duì)NIHSS 評(píng)分0～5 分的非致殘、輕型卒中患者帶來(lái)顯著獲益，同時(shí)，增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。CHANCE 和POINT 研究證實(shí)，對(duì)短暫性腦缺血發(fā)作和輕型卒中（NIHSS 評(píng)分≤3 分）患者使用雙聯(lián)抗血小板治療可有效改善患者預(yù)后并降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［13-14］。因此，筆者認(rèn)為強(qiáng)化抗栓治療可能比靜脈溶栓治療更適合急性輕型缺血性卒中患者，目前，我中心正在進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)正試圖闡明這一觀點(diǎn)（NCT03661411）［15］。

與END 相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括高血糖、AF 病史、入院時(shí)NIHSS 評(píng)分、顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化和超重等［8，16-19］。但本研究結(jié)果表明，溶栓前SBP 是輕型缺血性卒中患者靜脈溶栓后發(fā)生END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.025，95%可信區(qū)間為1.003～1.048，P=0.028）。既往研究報(bào)道，靜脈溶栓治療后24 h 內(nèi)高基線血壓以及較大的血壓變異度與預(yù)后不良有關(guān)［20］。

本研究存在一定局限性。首先，本研究為回顧性研究。其次，本研究為單中心試驗(yàn)，樣本量相對(duì)較小，可能會(huì)產(chǎn)生一定偏倚。第三，因本研究對(duì)END 的定義，未對(duì)48、72 h 的NIHSS 評(píng)分進(jìn)行評(píng)估，可能會(huì)遺漏掉部分END 患者，影響END 發(fā)生率的計(jì)算。

綜上所述，輕型缺血性卒中患者靜脈溶栓治療后END發(fā)生率并不低，且溶栓前SBP 是輕型卒中患者靜脈溶栓后發(fā)生END 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。