劉應(yīng)達(dá)，韋宏成

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院,廣東 廣州 510000)

0 引言

肝衰竭是多種因素導(dǎo)致的嚴(yán)重肝損傷后出現(xiàn)肝功能的衰竭，導(dǎo)致肝臟合成、解毒和生物轉(zhuǎn)化等功能的障礙，臨床表現(xiàn)為凝血功能障礙、黃疸、腹水、肝性腦病等一系列臨床癥狀[1]。各種肝臟疾病發(fā)展的嚴(yán)重階段為肝衰竭，其病情進(jìn)展迅速，治療難度高，總體預(yù)后不佳。人工肝支持系統(tǒng)（Artifical Liver Support System，ALSS）是治療各種急慢性肝衰竭的有效方法之一，作用機(jī)制是借助體外機(jī)械、化學(xué)或者物理性裝置，應(yīng)用透析、濾過、吸附和置換等血液凈化技術(shù)，清除各種有毒物質(zhì)及代謝廢物、補(bǔ)充體內(nèi)必需物質(zhì)，暫時(shí)或部分代替肝臟功能，為肝細(xì)胞再生或等待肝移植治療提供寶貴的時(shí)間[2]。血漿置換（PE）作為我國最常用的非生物型人工肝支持方法，通過血漿分離器分離出肝衰竭患者中含有各種代謝毒素和致病因子的血漿并棄去，同時(shí)補(bǔ)充正常人新鮮冰凍血漿及其他代血漿的治療方法。2002年，日本Morieta在前人基礎(chǔ)上改進(jìn)并發(fā)明了血漿濾過透析（Plasma diafiltration，PDF）[3]，在國外的肝病治療中已開始應(yīng)用[4]。有關(guān)于使用新型人工肝技術(shù)血漿濾過透析治療肝衰竭患者的報(bào)道較少。本研究就血漿濾過透析（PDF）治療與血漿置換（PE）進(jìn)行回顧性分析，對比兩種人工肝治療方法的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取在暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院于2018年3月至2021年12月住院治療的80例肝衰竭患者，進(jìn)行回顧性研究。入組患者根據(jù)人工肝治療模式的不同，分為血漿透析濾過PDF組40例和血漿置換PE組40例。兩組患者人工肝治療前各項(xiàng)臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），詳見表1。所有患者符合2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組修訂的肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)：1)極度乏力，伴有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴(yán)重消化道癥狀。2)黃疸在短期內(nèi)進(jìn)行性加深，血清總膽紅素大于正常上限10倍；3)PT明顯延長，INR≥1.5，且排除其他原因。根據(jù)疾病進(jìn)展程度將肝衰竭患者分為中期和晚期，分期標(biāo)準(zhǔn)參照《肝衰竭診治指南（2018年版）》[1]，PDF組病因分型：藥物性肝炎2例、酒精性肝炎4例、自身免疫性肝炎1例、慢性乙型病毒性肝炎28例、慢性丙型病毒性肝炎5例。PE組病因分型：藥物性肝炎1例、酒精性肝炎3例、自身免疫性肝炎1例、慢性乙型病毒性肝炎29例、慢性丙型病毒性肝炎5、病因不明1例。行人工肝治療前存在低鉀血癥及低鈉血癥等電解質(zhì)紊亂患者PE組12例，PDF組14例。所有患者均知曉人工肝支持治療方案并簽署相關(guān)知情同意書。

表1 兩組患者基線資料比較（ ±s /M(QR)）

表1 兩組患者基線資料比較（ ±s /M(QR)）

注：PDF：人工肝血漿透析濾過；PE：人工肝血漿置換；WBC：白細(xì)胞計(jì)數(shù)；Hb：血紅蛋白；PLT：血小板；PT：凝血酶原時(shí)間；INR：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；AST：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；ALT：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；ALB：白蛋白；Cr：血肌酐；TBil：血清總膽紅素

項(xiàng)目 PDF組 PE組 χ2/t/Z值 P值性別[例（%）]男性 27（67.5） 28（70） 0.0580.809女性 13（32.5） 12（30）年齡（歲） 47.10±11.4651.32±10.220.2340.816疾病進(jìn)展[例（%）]中期 30（75） 31（77.5） 0.0690.793晚期 10（25） 9（22.5）WBC（x109/L） 7.45±4.378.02±3.370.4610.646 Hb（g/L） 118.37±25.82122.37±20.430.3510.727 PLT（x109/L） 114.47±48.13105.43±45.43 -0.2280.820 Alb（g/L） 32.12±4.5033.31±3.210.3650.716 ALT（U/L） 410(395) 478(381) 1.1230.261 AST（U/L） 329(329) 361(419) -0.8910.373 TBiL（μmol/L） 327.20±126.89380.12±134.051.7350.087 Cr（μmol/L） 72.61±30.1374.49±42.940.7840.435鈉離子（mmol/L） 133.11±2.91135±2.730.2560.799鉀離子（mmol/L） 3.51±0.683.47±0.320.4180.677 PT（s） 20.17±4.97 27.52±5.230.8430.402 INR 1.63±1.43 2.12±0.831.1470.255

1.2 治療方法

納入研究的患者在明確診斷肝衰竭后，立即給予內(nèi)科綜合治療，針對致病因素和發(fā)病機(jī)制進(jìn)行治療，對有感染征象的患者選用合適的抗生素抗感染、應(yīng)用腸內(nèi)外營養(yǎng)支持，常規(guī)保肝、維持水鹽電解質(zhì)平衡，調(diào)節(jié)腸道菌群及積極防治各種并發(fā)癥。所有患者在利多卡因局部麻醉下行鎖骨下靜脈或股靜脈穿刺，嚴(yán)格執(zhí)行消毒和無菌技術(shù)操作，置入雙腔靜脈導(dǎo)管，建立體外血液循環(huán)通路。兩組患者分別進(jìn)行PDF或PE治療。常規(guī)使用10%葡萄糖酸鈣靜脈注射預(yù)防過敏反應(yīng)。檢測患者凝血酶原時(shí)間（PT）并根據(jù)PT值調(diào)整肝素用量，對于凝血功能極差的患者使用無肝素透析。密切觀察患者病情，實(shí)行心電監(jiān)護(hù)，注意動(dòng)靜脈壓值和濾器跨膜壓得變化。

1.2.1 PDF法

使用WLXGX-8888型偉力血液凈化系統(tǒng)，濾器采用Cascadeflo EC-20W選擇性膜式血漿分離器，其對于白蛋白篩選系數(shù)為20%。每次治療時(shí)間約為6-7小時(shí)，血泵流量為200mL/min；每次治療其血漿置換量為2000mL；補(bǔ)液泵血漿輸入速度為5mL/min；透析液流量70mL/min，透析泵速度為75mL/min；治療時(shí)根據(jù)患者生化檢查結(jié)果調(diào)整相應(yīng)的透析液 配方。根據(jù)患者病情決定治療間隔及治療次數(shù)，共行PDF治療107次。

1.2.2 PE法

使用WLXGX-8888型偉力血液凈化系統(tǒng)，濾器采用Bellco MICROPLAS MPS05 血漿分離器。治療時(shí)間1.5-2.5小時(shí)，血液流量為100-120mL/min，血漿分離速度為20-25mL/min，治療用血漿2000-3000ml，廢棄血漿量為2500mL-3000mL。根據(jù)病情決定治療間隔及治療次數(shù)，共行PE治療98次。

1.3 主要觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療后24小時(shí)內(nèi)臨床癥狀（乏力、食欲減退、肝性腦病等）改善情況。收集人工肝治療前和治療結(jié)束后24h內(nèi)的患者主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，如天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、凝血酶原時(shí)間（PT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、肌酐（Cr）、鉀離子（K+）、鈉離子（Na+）等。觀察治療過程中患者癥狀的變化，記錄與前述療法有關(guān)的不良反應(yīng)，對存在低鉀、低鈉等電解質(zhì)紊亂的患者記錄人工肝治療結(jié)束后血鈉和血鉀的水平。

1.4 臨床療效評估

兩組患者行血漿濾過透析治療及血漿置換開始初始治療7天后評價(jià)臨床療效，根據(jù)臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查，將PE組及PDF組兩組患者分為顯效組及無效組，根據(jù)參考文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)[5]，顯效組的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)滿足下列條件： （1）肝性腦?。℉E）級(jí)別降低；（2）厭食、惡心、嘔吐等消化道癥狀改善；（3）血清總膽紅素降低；（4）PT或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）改善；（5）其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，如血氨、內(nèi)毒素下降等。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

使用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例（百分?jǐn)?shù)）表示，采用χ2檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料使用中位數(shù)和四分位間距[M(QR)]表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床癥狀改善情況比較

80例中晚期肝衰竭患者在治療前均有乏力、納差、腹脹、惡心嘔吐等臨床癥狀與體征，兩組患者經(jīng)過不同人工肝治療后，64名患者乏力、厭食、惡心、嘔吐和腹脹等癥狀有不同程度好轉(zhuǎn)，其中PDF組癥狀好轉(zhuǎn)33例（82.5%），PE組癥狀好轉(zhuǎn)31例（77.5%），兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在PDF組中存在肝性腦病的患者共10例，其中5例Ⅱ度轉(zhuǎn)變?yōu)棰穸?例，2例無改善。3例Ⅲ度轉(zhuǎn)變?yōu)棰穸?例，1例無明顯改善。2例Ⅳ度轉(zhuǎn)變?yōu)棰蚨龋?例無改善。PE組中存在肝性腦病的患者共10例，經(jīng)過PE治療后，6例Ⅱ度轉(zhuǎn)變?yōu)棰穸?例，2例無改善，2例Ⅲ度轉(zhuǎn)變?yōu)棰穸?例，1例無改善，2例Ⅳ轉(zhuǎn)變?yōu)棰蚨?例，1例無改善。兩組患者肝性腦病改善情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

經(jīng)人工肝治療后，兩組患者ALT、AST、TBil、PT、INR、Cr均較治療前有明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者治療后ALB與治療前對比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。兩組患者人工肝治療后ALT、AST、ALB、TBiL、PT、INR、Na+、K+比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者治療人工肝治療后Cr差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 中晚期肝衰竭患者人工肝治療后生化及凝血功能指標(biāo)比較（ˉx±s 或M(QR)）

表2 中晚期肝衰竭患者人工肝治療后生化及凝血功能指標(biāo)比較（ˉx±s 或M(QR)）

組別 ALT（U/L）（U/L） ALB（g/L） TBil（μmol/L） PT（s） INR Cr（μmol/L）AST PDF組 180（212） 192（190） 31.52±2.43282.21±156.2119.98±5.371.92±0.3469.34±33.64 PE組 210（205） 197（186） 32.04±2.12290.41±129.3220.21±4.911.75±0.4188.21±57.12 t值或Z值 -1.172 -0.9231.4730.5210.632 -0.3812.341 P值 0.2410.3560.1420.6030.5280.7040.020

2.3 電解質(zhì)紊亂患者糾正情況

對于人工肝治療前存在低鉀低鈉等電解質(zhì)紊亂的中晚期肝衰竭患者統(tǒng)計(jì)不同人工肝治療后患者低鉀、低鈉糾正情況，人工肝治療前納入統(tǒng)計(jì)的兩組患者治療前血鈉、血鉀比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；PDF組患者人工肝治療前后血鉀及血鈉差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），PE組患者人工肝治療前后血鉀及血鈉差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 存在電解質(zhì)紊亂的兩組患者治療前后電解質(zhì)水平比較（ ±s）

表3 存在電解質(zhì)紊亂的兩組患者治療前后電解質(zhì)水平比較（ ±s）

注：Na+：血清鈉離子；K+：血清鉀離子

組別 例數(shù) Na+（mmol/L） K+（mmol/L）治療前 26 PE組 12126.23±6.233.11±0.71 PDF組 14127.89±7.123.21±0.61 t值 0.530.71 P值 0.6010.485治療后 26 PE組 12127.32±3.453.02±0.76 PDF組 14135.21±4.213.78±0.56 t值 -4.21 -3.21 P值 ＜0.0010.003

2.4 臨床療效評估及影響血漿濾過透析治療療效的因素分析

統(tǒng)計(jì)兩組患者人工肝治療肝衰竭顯效情況，在PDF組40例患者中，臨床療效達(dá)到顯效有18例，顯效率為45%，在PE組40例患者中顯效16例，顯效率為40%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。（χ2=0.205，P＞0.05）。

2.5 治療時(shí)不良反應(yīng)比較

兩組患者治療過程中均耐受良好，偶發(fā)不良反應(yīng)。兩組患者共進(jìn)行人工肝治療205例，共出現(xiàn)25次不良反應(yīng)（12.2%），其中在PDF組中不良反應(yīng)13例，包括寒戰(zhàn)發(fā)熱反應(yīng)6例，蕁麻疹伴有皮膚瘙癢5例，眩暈及惡心2例；PE組不良反應(yīng)12例，包括寒戰(zhàn)發(fā)熱7例，蕁麻疹伴皮膚瘙癢5例。均考慮為血漿過敏，根據(jù)癥狀酌情給予地塞米松2-5mg靜脈注射后不良反應(yīng)可緩解，無因嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致中止治療的事故發(fā)生。整個(gè)治療過程中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，無出現(xiàn)大出血、休克、心力衰竭、肺水腫等嚴(yán)重并發(fā)癥，無濾器凝血、破膜等不良事件發(fā)生。

3 討論

肝衰竭是因?yàn)楦鞣N疾病原因?qū)е碌母喂δ馨l(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，臨床病死率高，內(nèi)科綜合治療效果不佳[6]。肝衰竭目前的治療尚缺特效藥物及手段，治療方案主要包括內(nèi)科綜合治療、人工肝支持系統(tǒng)和肝移植[7]。藥物治療效果比較局限，對于重癥肝衰竭患者療效不佳，而肝移植費(fèi)用昂貴及供體短缺問題極大限制了其臨床應(yīng)用[8]，人工肝支持系統(tǒng)為血液凈化技術(shù)，現(xiàn)已作為治療肝衰竭患者的常用方法，主要原理為通過體外裝置清除循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的各種有害毒素、補(bǔ)充必需物質(zhì)，為暫時(shí)代替肝臟的治療方法，為肝細(xì)胞的再生及肝移植提供寶貴的時(shí)間[9]。

人工肝有各種治療模式，目前非生物型人工肝具體治療方式包括有血漿置換、血漿灌流、血漿濾過、血漿透析、血漿濾過透析、特異性膽紅素吸附、分子吸附在循環(huán)系統(tǒng)（MARS）等。血漿置換（PE）作為臨床中最常用的人工肝治療模式，是通過將患者的血液引出體外，采用血漿分離器將患者的血漿從全血中分離出來后棄去，然后補(bǔ)充等量的新鮮冰凍血漿。血漿置換可以清除血液中不同分子量的毒性物質(zhì)，特別是對于與蛋白結(jié)合的毒素有顯著的作用，但血漿置換對血漿中物質(zhì)無選擇性，在清除體內(nèi)毒素的同時(shí)丟棄了大量生物活性物質(zhì)，如纖維蛋白原、凝血因子和免疫球蛋白等。血漿濾過透析（PDF）是將血漿置換和連續(xù)性血液透析濾過結(jié)合的技術(shù)， 整合各種血液凈化技術(shù)的特點(diǎn)，自2002年日本Mori等首次將血漿濾過透析應(yīng)用于肝衰竭治療中[3]，作為新興的人工肝支持技術(shù)為肝衰竭的治療開辟了新的方向。

本研究分析血漿置換及血漿濾過透析在中晚期肝衰竭中的臨床療效，結(jié)果表明在內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上，血漿置換與血漿濾過透析治療均能有效改善中晚期肝衰竭患者的臨床癥狀及生化指標(biāo)，有效代替部分肝臟解毒功能，中重度肝衰竭患者經(jīng)過血漿濾過透析或血漿置換治療后，患者乏力及厭食、惡心嘔吐、腹脹等消化道癥狀均有不同程度改善，肝性腦病臨床分期降低，減輕患者中毒癥狀，肝功能指標(biāo)如AST、ALT、TBil均有顯著下降，并能明顯縮短PT時(shí)間及降低國際標(biāo)準(zhǔn)比值(INR)，改善凝血功能。肝衰竭常見晚期并發(fā)癥有肝腎綜合征、頑固性低鈉血癥及腹水[10]，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂及血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，需要及時(shí)預(yù)防、發(fā)現(xiàn)并干預(yù)治療。在穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境方面，血漿濾過透析治療對于存在低鉀、低鈉血癥的肝衰竭患者中，對比血漿置換可以很好的糾正患者電解質(zhì)紊亂，同時(shí)在PDF組中可觀察到血肌酐對比PE組有明顯下降，表明血漿濾過透析的透析作用可有效清除小分子水溶性毒素[7,11]。血漿濾過透析治療對于容量過負(fù)荷的患者可設(shè)定脫水量，控制總液體容量，且PDF治療時(shí)間可以持續(xù)6-8h或者更長[12]，有更穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)，降低了危重患者的治療門檻。綜上所述，血漿濾過透析對比血漿置換對于肝衰竭存在電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡的糾正有明顯優(yōu)勢，可在一定程度上糾正內(nèi)環(huán)境紊亂，同時(shí)對患者體內(nèi)蓄積的毒素進(jìn)行有效清除，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境以及改善肝腎功能，對于中晚期存在多種并發(fā)癥的肝衰竭患者治療具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示血漿濾過透析治療前后白蛋白水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明治療過程中丟失的白蛋白量控制在可以接受的水平，同時(shí)血漿濾過透析僅使用一臺(tái)設(shè)備和一個(gè)特殊的濾器便可以完成血漿置換和連續(xù)性血液透析濾過，治療過程中相比血漿置換在操作性上更靈活，在清除白蛋白結(jié)合毒素同時(shí)可以保留凝血因子，新鮮冰凍血漿需求量低于血漿置換治療，從成本收益的角度看，血漿濾過透析治療優(yōu)于血漿置換。在中晚期肝衰竭的患者中，存在凝血功能差，血液中存在過多毒性物質(zhì)及炎癥介質(zhì)，伴有多個(gè)并發(fā)癥，深靜脈置管下進(jìn)行人工肝治療作為有創(chuàng)操作治療存在一定危險(xiǎn)性[13]，該研究結(jié)果表明兩組患者行人工肝治療均耐受良好，治療過程中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，無休克、大出血、心律失常、肺水腫、嚴(yán)重過敏等嚴(yán)重不良反應(yīng)，均可安全平穩(wěn)地完成相應(yīng)人工肝治療，表明血漿濾過透析及血漿置換均可安全可靠地應(yīng)用于中晚期肝衰竭患者。但對于中晚期肝衰竭患者分別進(jìn)行血漿置換或血漿濾過透析治療7天后，患者總體顯效率均僅在40%左右，兩組之間顯效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，總體而言中晚期肝衰竭患者預(yù)后不佳。

綜上所述，血漿濾過透析治療中晚期肝衰竭患者具有療效佳，安全性好，同時(shí)減少了血漿制品的使用，對于存在電解質(zhì)紊亂及血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的肝衰竭患者，血漿濾過透析相比血漿置換治療可糾正患者的內(nèi)環(huán)境紊亂，避免更多并發(fā)癥的出現(xiàn)。但是本研究作為回顧性研究，研究的樣本數(shù)量少，結(jié)果難免出現(xiàn)偏倚，仍需大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)的臨床數(shù)據(jù)佐證結(jié)論。