張向榮,張艷麗

張向榮,北京中醫(yī)藥大學(xué)中日友好醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)院 北京市 100029

張艷麗,中日友好醫(yī)院消化科 北京市 100029

0 引言

腸易激綜合征是以反復(fù)出現(xiàn)腹痛、腹脹、腹瀉、便秘等胃腸道癥狀為主要特征的一種常見的功能性胃腸道疾病.其發(fā)生機(jī)制尚不明確,與內(nèi)臟高敏感、感染、腸道炎癥、遺傳易感性、腸道菌群以及食物不耐受等多種因素相關(guān)[1].根據(jù)美國(guó)國(guó)家過敏和傳染病研究所(The National Institute of Allergy and Infectious Diseases,NIAID)2010年發(fā)布的權(quán)威定義,食物不耐受是指某些食物或食物成分能夠引起非免疫學(xué)機(jī)制的可重復(fù)的不良反應(yīng)[2].據(jù)統(tǒng)計(jì),食物不耐受在世界范圍內(nèi)影響多達(dá)15%-20%的人口[3].近年來,食物不耐受在IBS發(fā)病中的作用受到越來越多學(xué)者的關(guān)注.大多數(shù)腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)患者認(rèn)為他們的胃腸道癥狀與對(duì)某些食物的不耐受有關(guān)[4],一項(xiàng)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn),64%的IBS患者有過飲食誘發(fā)的胃腸道癥狀的發(fā)作[5].

1 常見的食物不耐受類型

1.1 FODMAP 可發(fā)酵的低聚糖、二糖、單糖、多元醇(fermentable oligosaccharides,disaccharides and monosaccharides and polyols,FODMAP)的縮寫詞,是一組不易被小腸吸收的短鏈碳水化合物.它們廣泛存在于各種食物中,如水果、蔬菜、牛奶、小麥、黑麥等.這組飲食已經(jīng)被證實(shí)能夠觸發(fā)功能性胃腸病患者的胃腸道癥狀,例如腹痛、腹脹、大便習(xí)慣改變等[6].低FODMAP飲食已被廣泛研究,并證實(shí)其改善胃腸道癥狀的有效性,尤其是在IBS患者中[7],英國(guó)飲食協(xié)會(huì)已將低FODMAP飲食列入腸易激綜合征的臨床指南中[8].

1.2 麩質(zhì)不耐受 麩質(zhì)的攝入可能導(dǎo)致三種不同的臨床疾病的發(fā)生:乳糜瀉、麩質(zhì)過敏和非乳糜瀉性麩質(zhì)敏感(non-celiac gluten sensitivity,NCGS).其中乳糜瀉是一種自身免疫性疾病,麩質(zhì)過敏是免疫相關(guān)的食物不良反應(yīng),這兩種疾病有嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)和相應(yīng)的生物標(biāo)志物,而非乳糜瀉性麩質(zhì)敏感沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)和生物標(biāo)志物.麩質(zhì)不耐受的臨床表現(xiàn)多為攝入麩質(zhì)后幾個(gè)小時(shí)到幾天內(nèi)出現(xiàn)的腹脹、腹痛、腹瀉、惡心等胃腸道癥狀,一些患者還會(huì)出現(xiàn)頭痛、疲倦、焦慮等腸外癥狀,在一項(xiàng)針對(duì)兒童的麩質(zhì)敏感性研究試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),麩質(zhì)敏感的兒童腸內(nèi)癥狀多見,而腸外癥狀較少出現(xiàn)[9].

1.3 乳糖不耐受 乳糖不耐受是一種由于乳糖酶缺乏而導(dǎo)致乳糖吸收不良的臨床癥狀.據(jù)統(tǒng)計(jì),全世界乳糖不耐受的實(shí)際發(fā)病率估計(jì)超過65%[10],并且在各個(gè)國(guó)家和地區(qū)之間存在很大的差異[11].乳糖是哺乳動(dòng)物乳汁中一種雙糖,能被乳糖酶水解成能夠被人體吸收的葡萄糖和半乳糖.對(duì)新生兒來說,在母乳喂養(yǎng)過程中消化乳糖的能力是必不可少的,之后乳糖酶的活性會(huì)逐漸下降.當(dāng)乳糖酶活性低于50%時(shí)會(huì)表現(xiàn)出相應(yīng)的不耐受癥狀,乳糖酶活性降低導(dǎo)致腸道對(duì)乳糖的吸收減少,從而可能導(dǎo)致腹痛、腹脹、腹瀉、食欲不振等胃腸道癥狀的出現(xiàn)[12].

1.4 組胺不耐受 組胺是一種生物胺,它不僅存在于人體中,影響著各種組織和細(xì)胞的生理功能,也存在于很多食物中,如水果、蔬菜,以及發(fā)酵的食物、罐頭、即食食品等.組胺不耐受是由于攝入或積累組胺在增加而產(chǎn)生的一系列不良反應(yīng),也可以定義為由于體內(nèi)二胺氧化酶(diamine oxidase,DAO)活性降低使組胺在腸內(nèi)代謝能力下降,導(dǎo)致其在血漿中積累并出現(xiàn)不良反應(yīng).組胺不耐受可導(dǎo)致非特異性胃腸道癥狀和腸外癥狀,這些癥狀可以單獨(dú)出現(xiàn),也可以合并出現(xiàn).其中胃腸道癥狀是組胺不耐受最為常見的臨床表現(xiàn).如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等,同時(shí)可以出現(xiàn)心動(dòng)過速、血壓下降、頭暈等循環(huán)系統(tǒng)癥狀,慢性流鼻涕、打噴嚏發(fā)作等呼吸系統(tǒng)癥狀,頭痛、偏頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以及婦科癥狀[13].

2 IBS患者的食物不耐受

2.1 FODMAP與IBS 大約三分之二的IBS患者報(bào)告會(huì)出現(xiàn)由食物引起的腹瀉、腹痛、腹脹、便秘等胃腸道癥狀[5].其中,FODMAP是引起IBS患者癥狀最常見的食物誘因[14].低FODMAP飲食已被列入IBS的臨床指南用于改善癥狀,很多臨床試驗(yàn)評(píng)估了低FODMAP飲食在減輕IBS癥狀方面的功效[15],如Staudacher等[16]首次完成了實(shí)施三個(gè)階段(限制、重新引入和個(gè)性化)低FODMAP飲食后隨訪IBS患者的研究,結(jié)果表明,三分之二的患者在長(zhǎng)期個(gè)性化低FODMAP飲食后癥狀有所改善,其中28%的患者癥狀輕微,不再符合IBS的標(biāo)準(zhǔn),證實(shí)了低FODMAP飲食能有效緩解IBS癥狀.多項(xiàng)臨床研究將低FODMAP飲食與地中海飲食等其他飲食干預(yù)措施以及安慰劑等飲食干預(yù)進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照,結(jié)果表明低FODMAP飲食在改善IBS患者整體癥狀、降低IBS-SSS評(píng)分等方面均優(yōu)于對(duì)照組[17].

2.2 麩質(zhì)不耐受與IBS 有報(bào)道稱,一部分不患有乳糜瀉的IBS患者在攝入含有麩質(zhì)的食物時(shí)也會(huì)加重胃腸道癥狀[18],在排除乳糜瀉和麩質(zhì)過敏兩種診斷后,通常將食用含有麩質(zhì)的食物后出現(xiàn)腹痛、腹瀉、脹氣等胃腸道癥狀的情況稱為非乳糜瀉性麩質(zhì)敏感[19].很多IBS患者認(rèn)為自己對(duì)麩質(zhì)不耐受,當(dāng)他們食用含有麩質(zhì)的食物后,癥狀加重,且隨著含麩質(zhì)的食物從飲食中撤出,癥狀逐漸改善.有研究發(fā)現(xiàn)[20]診斷為非乳糜瀉性麩質(zhì)敏感的患者與診斷IBS的患者有一定的重疊,但是目前尚不清楚IBS與NCGS之間的關(guān)系.認(rèn)為自己患有NCGS的患者通常在攝入小麥后出現(xiàn)胃腸道反應(yīng),而小麥種除了蛋白成分還含有FODMAP成分的果聚糖等,因此,在目前沒有特定生物標(biāo)志物的情況下,臨床實(shí)踐中可以考慮隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照交叉試驗(yàn)來判斷IBS患者是否存在NCGS,目前這一方法還未被廣泛使用.

2.3 乳糖不耐受與IBS 乳糖不耐受在IBS患者中也非常常見,乳糖不耐受的癥狀與IBS癥狀相似,兩者的區(qū)別是乳糖不耐受僅在攝入含有乳糖的食物后才會(huì)出現(xiàn)癥狀,大多數(shù)人在日常生活中攝入含有乳糖食物的頻率很高,因此,IBS與乳糖不耐受很難區(qū)分.且兩者的發(fā)病存在一定的交叉,Catanzaro等人[21]的一項(xiàng)臨床研究顯示,IBS患者乳糖不耐受的發(fā)生率為79.9%遠(yuǎn)高于對(duì)照組的25%.氫氣呼氣試驗(yàn)是最常用的一種診斷乳糖不耐受的方法,Cancarevic等[22]建議診斷為IBS的患者進(jìn)行氫氣呼氣試驗(yàn)以確定是否存在乳糖不耐受.

2.4 組胺不耐受與IBS 近十年來,組胺不耐受作為食物不耐受的一種類型逐漸被重視起來,但是由于診斷方法等限制,目前沒有明確的組胺不耐受發(fā)病率的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[23].組胺不耐受的發(fā)生與體內(nèi)DAO的活性將低相關(guān),一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)在14例確診為組胺不耐受癥狀的患者中,有71%的患者血漿中DAO的活性較健康志愿者顯著降低[24].組胺不耐受的診斷首先需要排除與血液中組胺增加有關(guān)的其他疾病、食物過敏引起的IgE升高等,在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)≥兩種組胺不耐受癥狀以及低組胺飲食之后癥狀緩解,可以診斷為組胺不耐受[25].目前IBS患者中組胺不耐受的研究較少,但是有研究表明,DAO的缺乏會(huì)乳糖不耐受患者氫氣呼氣實(shí)驗(yàn)的結(jié)果,在腸道疾病中,DAO的缺乏程度與腸粘膜的損傷、腸道通透性改變、碳水化合物吸收不良等嚴(yán)重程度直接相關(guān)[26].因此推測(cè),組胺不耐受與IBS的發(fā)生也存在一定程度的相關(guān)性.

3 食物不耐受誘發(fā)IBS癥狀可能的機(jī)制

雖然食物不耐受誘發(fā)IBS患者癥狀機(jī)制尚不十分清楚,但目前認(rèn)為可能三種機(jī)制參與其中,分別為食物超敏反應(yīng)、生物活性化學(xué)物質(zhì)和腸腔擴(kuò)張[1].

3.1 食物超敏反應(yīng) 食物過敏是一種由免疫介導(dǎo)的食物不良反應(yīng),在臨床中,經(jīng)常由海鮮、堅(jiān)果、魚類等食物誘發(fā)食物過敏[27],發(fā)生的機(jī)制是基于結(jié)合在肥大細(xì)胞表面的IgE抗體,這種抗體遍布全身,因此在發(fā)生食物過敏時(shí),可通過血液檢查檢測(cè)出相應(yīng)的IgE抗體.然而,攝入某些食物引起的肥大細(xì)胞的激活可能只發(fā)生在腸道,無法通過過敏激發(fā)試驗(yàn)、特異性IgE檢測(cè)的傳統(tǒng)方式檢測(cè)出來,這種現(xiàn)象被稱為食物超敏反應(yīng).Aguilera-Lizarraga等[28]最近的一項(xiàng)研究表明,感染性胃腸炎的小鼠腸道中肥大細(xì)胞可以對(duì)感染時(shí)給予的食物產(chǎn)生反應(yīng),并且,在血清中沒有發(fā)現(xiàn)特異性IgE抗體,也就是說目前用于檢測(cè)特異性抗體的檢測(cè)方法都將得到陰性的結(jié)果.除食物外,研究表明腸道肥大細(xì)胞也可以被心理應(yīng)激源激活,也可以直接被凝集素(如來自生土豆和生紅蕓豆的凝集素)激活[29].一系列動(dòng)物研究表明[30],肥大細(xì)胞能夠介導(dǎo)食物超敏反應(yīng),在IBS患者中起到增加內(nèi)臟高敏感、改變腸道通透性、影響腸道菌群的組成等,進(jìn)而導(dǎo)致IBS患者腹瀉、腹痛、便秘等胃腸道癥狀發(fā)生概率增加.

3.2 生物活性化學(xué)物質(zhì) 具有生物活性的化學(xué)物質(zhì)廣泛存在于食物中,例如,各種蔬菜、水果、堅(jiān)果、茶中的水楊酸鹽;奶酪、巧克力、葡萄酒等食物中的胺[3];番茄、奶酪、高湯等食物中的谷氨酸等.含有有生物活性的化學(xué)物質(zhì)的食物被認(rèn)為與全身各系統(tǒng)的疾病相關(guān).目前尚無研究表明這些食物引起的反應(yīng)是免疫介導(dǎo)的,而是認(rèn)為是食物直接刺激腸道神經(jīng)成分和/或肥大細(xì)胞的結(jié)果[29].有研究表明[3],某些食物中的生物活性化學(xué)物質(zhì)能改變腸道對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收,并破壞腸道的上皮屏障,損害腸道的內(nèi)穩(wěn)態(tài),這可能與IBS的發(fā)生相關(guān).但是目前仍需要更多的研究闡明生物活性化學(xué)物質(zhì)在IBS發(fā)生中的確切作用.

3.3 腸腔擴(kuò)張 FODMAP是在小腸中被緩慢吸收或不被消化的短鏈碳水化合物的總稱.由于它們分子量小,在小腸腔中存在的短鏈碳水化合物吸收不良會(huì)產(chǎn)生滲透效應(yīng),增加向腸腔中的水分運(yùn)輸[31].并且因?yàn)樗鼈兒苋菀妆患?xì)菌發(fā)酵,在向大腸輸送的過程中導(dǎo)致產(chǎn)氣[32].腸腔內(nèi)水輸送和氣體增加的綜合作用導(dǎo)致腸腔的擴(kuò)張,在IBS患者就會(huì)產(chǎn)生諸如腹痛、腹脹、便秘或腹瀉等胃腸道不適癥狀.IBS患者內(nèi)臟高敏感機(jī)制研究中也顯示,腸腔擴(kuò)張?jiān)诟姑?、腹痛、排便?xí)慣改變等癥狀的發(fā)生中起重要作用[33].此外,還有動(dòng)物研究表明,FODMAP有促炎作用,能加重結(jié)腸黏膜的炎癥反應(yīng)[34],加重IBS患者的內(nèi)臟高敏感性[35],進(jìn)而加重腹脹、腹痛、腹瀉等癥狀.

4 IBS患者食物不耐受的干預(yù)治療

4.1 低FODMAP飲食 低FODMAP飲食在世界范圍內(nèi)得到了廣泛的研究,目前低FODMAP飲食已被納入臨床指南用于改善IBS癥狀[7].低FODMAP飲食一般可以在根據(jù)羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)診斷IBS后開始實(shí)施,分三階段進(jìn)行,第一階段,讓患者減少飲食中高FODMAP含量的食物,通常為期2 wk-6 wk,這個(gè)階段的主要目的是改善癥狀,且最好在經(jīng)驗(yàn)豐富的營(yíng)養(yǎng)師的指導(dǎo)下進(jìn)行.第二階段是回添階段,目的是確定每個(gè)人特殊的誘發(fā)食物,所有的高FODMAP食物不可能誘發(fā)每個(gè)人的癥狀,因此,策略性回添食物來確定對(duì)不同亞組FODMAP的耐受水平.最后是維持階段,目的是讓患者盡可能多的將高FODMAP食物重新引入到飲食中,同時(shí)仍然保持良好的癥狀控制.耐受性良好的食物都應(yīng)重新加入飲食中,中度耐受的食物偶爾重新加入,耐受性差的食物應(yīng)該繼續(xù)避免,同時(shí),鼓勵(lì)患者不時(shí)地重新攝入耐受性差的食物,以便重新評(píng)估耐受性[36].含有FODMAP的食物通常是腸道益生菌的良好來源,因此低FODMAP飲食潛在的不良影響是可能會(huì)改變腸道菌群的組成.短期研究表明,低FODMAP飲食可能導(dǎo)致腸道菌群的總體豐度以及雙歧桿菌和普氏桿菌的減少[37].其次,有研究表明,在低FODMAP飲食的第一階段,鈣和纖維的攝入量減少[38],長(zhǎng)期來看,鈣和纖維等營(yíng)養(yǎng)元素的攝入量在重新引入含有FODMAP的食物后可以恢復(fù)到干預(yù)前的水平[39],這說明在適當(dāng)?shù)娘嬍持笇?dǎo)下,低FODMAP飲食對(duì)營(yíng)養(yǎng)攝入的長(zhǎng)期影響較小.

4.2 針對(duì)麩質(zhì)不耐受的治療 盡管麩質(zhì)食物在IBS癥狀中的作用機(jī)制并不明確.但是對(duì)于認(rèn)為麩質(zhì)會(huì)誘發(fā)或加重胃腸道癥狀的IBS患者來說,采用無麩質(zhì)飲食是一種合理的干預(yù)措施.Dhoble等[40]的一項(xiàng)隨機(jī)、單盲對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)報(bào)告有NCGS的IBS患者在無麩質(zhì)飲食之后癥狀得到改善.然而,無麩質(zhì)飲食難以堅(jiān)持,且研究發(fā)現(xiàn)無麩質(zhì)飲食減少了腸道中的乳酸桿菌和雙歧桿菌,甚至?xí)p少鈣、鐵、葉酸等營(yíng)養(yǎng)素的攝入[7].因此,在無麩質(zhì)飲食期間需注意相關(guān)營(yíng)養(yǎng)元素的監(jiān)測(cè).并在無麩質(zhì)飲食幾周或幾月后重新在飲食中加入麩質(zhì),重新評(píng)估對(duì)麩質(zhì)的耐受性.

4.3 針對(duì)乳糖不耐受的治療 IBS患者存在乳糖不耐受時(shí),過去以限制牛奶和其他乳制品的攝入為主,但是由于乳制品是鈣、蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)、多不飽和脂肪酸等其他物質(zhì)的重要來源,這些物質(zhì)發(fā)揮著各種生理功能,并有助于預(yù)防某些疾病[29].目前不再建議乳糖不耐受患者采用無乳糖的飲食.實(shí)際上,大多數(shù)乳糖不耐受患者可耐受少量乳糖攝入(如12-15 g/d).目前認(rèn)為增加乳糖不耐受患者的乳糖耐受量是一個(gè)有效的策略,如服用外源性乳糖酶、益生菌、益生元等干預(yù)方式[32].Ford等[33]研究口服補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)劑量的β-半乳糖苷酶(一種外源性乳糖酶)是否影響乳糖吸收不良患者呼氣試驗(yàn)中呼出氫氣的含量,設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,β-半乳糖苷酶降低大約40%受試者的呼出氫氣的平均峰值水平和的累積值,且胃腸道癥狀評(píng)分顯著降低.使用益生菌、益生元也均被證實(shí)能夠改善乳糖不耐受患者的胃腸道癥狀[34,35].

4.4 針對(duì)組胺不耐受的治療 低組胺飲食是治療組胺不耐受的主要方法,低組胺飲食治療有效也可以作為對(duì)組胺不耐受診斷的確認(rèn).Reese等[41]提出了低組胺飲食的三階段,包括剔除高組胺食物階段、重新引入部分含組胺的食物階段和長(zhǎng)期維持階段.除此之外,補(bǔ)充外源性DAO、補(bǔ)充DAO的輔助因子如維生素C、維生素B6、銅等以及使用抗組胺藥可作為組胺不耐受的輔助治療方法[13].

不同類型食物不耐受的臨床表現(xiàn)、診斷及干預(yù)治療見表1.

表1 不同類型食物不耐受的臨床表現(xiàn)、診斷及干預(yù)治療

5 小結(jié)和展望

綜上所述,食物不耐受在IBS患者中非常常見,臨床可能表現(xiàn)為乳糖、FODMAP、麩質(zhì)、組胺等不耐受,并可能通過食物超敏反應(yīng)、生物活性化學(xué)物質(zhì)、腸腔擴(kuò)張參與IBS發(fā)病.針對(duì)食物不耐受對(duì)IBS患者進(jìn)行飲食干預(yù)可明顯改善患者癥狀.如低FODMAP飲食對(duì)IBS患者的療效已經(jīng)在諸多臨床試驗(yàn)中得到了證實(shí),但是仍然沒有找到與診斷FODMAP不耐受以及判斷低FODMAP飲食是否有效直接相關(guān)的生物標(biāo)志物,而麩質(zhì)不耐受、組胺不耐受等食物不耐受類型也由于沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)和生物標(biāo)志物,給臨床中診治帶來困難.并且,食物不耐受參與IBS發(fā)病的確切機(jī)制尚未完全清楚,因此,未來需要更多的臨床和基礎(chǔ)研究明確食物不耐受在IBS機(jī)制中的作用,尋找相關(guān)的生物標(biāo)志物以確立不同類型食物不耐受的診斷標(biāo)準(zhǔn),并進(jìn)一步完善針對(duì)食物不耐受的有效治療策略.