彭東閣，吳振華，孫偉

近年來(lái)，隨著結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)的發(fā)病率和死亡率不斷增加，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性CRC的發(fā)病率持續(xù)上升[1-2]。由于肺有肺動(dòng)脈和支氣管動(dòng)脈兩套血管供應(yīng)，并且其血流壓力相對(duì)較低，使得肺成為CRC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的第二常見(jiàn)靶器官[3]。自1927年Davis報(bào)道第一例CRC肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)(pulmonary metastasectomy，PM)以來(lái)，全球各大中心陸續(xù)報(bào)道手術(shù)切除肺轉(zhuǎn)移瘤可提高特定患者的生存率，甚至長(zhǎng)期生存[4-7]。美國(guó)胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Association for Thoracic Surgery，AATS)2019發(fā)布針對(duì)肺轉(zhuǎn)移瘤的專家共識(shí)[8]。我國(guó)在2018年也制定出結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移管理的專家共識(shí)[9]。但國(guó)內(nèi)外尚無(wú)對(duì)CRC肺轉(zhuǎn)移治療的相關(guān)臨床指南。隨著影像學(xué)和手術(shù)技術(shù)的提高，有必要通過(guò)預(yù)后分析確定CRC肺轉(zhuǎn)移的外科治療模式及預(yù)后影響因素。本研究回顧性分析手術(shù)治療CRC肺轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，比較不同手術(shù)方式治療肺轉(zhuǎn)移瘤的效果，并對(duì)預(yù)后影響因素進(jìn)行分析，以期用于臨床實(shí)踐。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科2010年3月至2021年5月完成的CRC PM患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)確診為結(jié)直腸惡性腫瘤，并已根治性切除，無(wú)局部復(fù)發(fā)征象；②術(shù)前影像學(xué)檢查排除肺外轉(zhuǎn)移(肝轉(zhuǎn)移除外)，經(jīng)多學(xué)科討論確定所有轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)可全部切除，并有足夠的肺功能儲(chǔ)備；③無(wú)其他有效的替代方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：①PM術(shù)前CRC未予任何形式的治療；②存在肺外轉(zhuǎn)移灶或雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移無(wú)法R0切除，肝轉(zhuǎn)移情況除外；③心肺代償功能無(wú)法耐受PM，僅活檢手術(shù)者。按上述標(biāo)準(zhǔn)共納入患者60例，其中男性28例(46.7%)，女性32例(53.3%)，年齡27～81(61.0±11.0)歲，中位年齡62歲。患者資料及臨床變量見(jiàn)表1。本研究已通過(guò)新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，倫理審批號(hào)：K-2021078?；颊呒凹覍倬炇鹬橥鈺?shū)。

表1 CRC肺轉(zhuǎn)移瘤患者的一般資料及臨床變量

1.2 原發(fā)灶部位與腫瘤病理學(xué)TNM分期

1.2.1 原發(fā)灶部位 根據(jù)解剖部位不同將結(jié)直腸分為右半結(jié)腸7例(11.7%)、左半結(jié)腸20例(33.3%)以及直腸33例(55.0%)。

1.2.2 腫瘤病理學(xué)TNM分期 按美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)/國(guó)際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control，UICC)制定的第8版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[10]，對(duì)所有CRC患者進(jìn)行術(shù)后病理分期。其中Ⅰ期7例(11.7%)、Ⅱ期18例(30.0%)、Ⅲ期27例(45.0%)、Ⅳ期8例(13.3%)。

1.3 轉(zhuǎn)移瘤部位和大小

所有患者以左肺上葉20例(33.3%)最常見(jiàn)，其次是左肺下葉12例(20.0%)，右肺上葉11例(18.3%)，右肺下葉10例(16.7%)，右肺中葉2例(3.3%)，雙肺多發(fā)1例(1.7%)，右肺多發(fā)3例(5.0%)，左肺多發(fā)1例(1.7%)。轉(zhuǎn)移瘤大小的中位數(shù)為1.8(0.3～10.0)cm。

1.4 手術(shù)方式

所有患者均采用雙腔氣管插管、靜脈吸入復(fù)合麻醉。依據(jù)轉(zhuǎn)移瘤部位、數(shù)目、大小采用開(kāi)胸或胸腔鏡手術(shù)。根據(jù)轉(zhuǎn)移瘤的部位及術(shù)中快速冰凍病理結(jié)果，決定具體手術(shù)方式。全組開(kāi)胸手術(shù)5例(8.3%)，胸腔鏡手術(shù)55例(91.7%)。手術(shù)方式包括48例(80.0%)亞肺葉切除術(shù)(其中肺楔形切除術(shù)44例，肺段切除術(shù)4例)和12例(20.0%)肺葉切除術(shù)。17例(28.3%)接受肺門(mén)或縱隔淋巴結(jié)清掃或取樣，其中僅1例淋巴結(jié)陽(yáng)性(直腸癌肺轉(zhuǎn)移的隆突下淋巴結(jié))。將全組患者根據(jù)不同手術(shù)方式分肺葉組和亞肺葉組，對(duì)手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、持續(xù)性肺漏氣情況、術(shù)后第1天引流量、術(shù)后引流管留置時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、PM術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移情況以及術(shù)后總生存時(shí)間等變量進(jìn)行比較，詳見(jiàn)表2。

1.5 觀察指標(biāo)

收集所有患者的診斷年齡、性別、吸煙情況、無(wú)瘤間期(disease-free interval，DFI)、原發(fā)腫瘤部位、腫瘤病理學(xué)TNM分期、PM術(shù)前CEA水平、轉(zhuǎn)移瘤部位、轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、轉(zhuǎn)移瘤大小、肝轉(zhuǎn)移情況、手術(shù)方式、有無(wú)系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃或取樣、Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率、術(shù)后輔助化療情況以及是否PM術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移等變量。本研究總體生存期(overall survival，OS)定義為肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)日期至全病因死亡、失訪或末次隨訪日期。

表2 肺葉與亞肺葉切除治療肺轉(zhuǎn)移瘤患者療效比較

1.6 隨訪

通過(guò)電話、門(mén)診和住院復(fù)查等方式進(jìn)行隨訪，患者隨訪截止日期為2021年7月31日，無(wú)失訪病例。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Excel 2019和SPSS 21.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理與統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料數(shù)據(jù)不服從正態(tài)性檢驗(yàn)，采用M(P25，P75)表示；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；運(yùn)用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析并繪制生存曲線；采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行單因素和多因素分析，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)治療結(jié)果

所有患者術(shù)后恢復(fù)良好，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，全組無(wú)圍手術(shù)期死亡病例，術(shù)后病理證實(shí)肺轉(zhuǎn)移瘤主病灶均R0切除(切緣陰性)。相比較肺葉切除組，亞肺葉切除組的手術(shù)時(shí)間(P<0.001)、術(shù)中出血量(P=0.024)、術(shù)后第1天引流量(P=0.003)均優(yōu)于肺葉切除組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而兩組在術(shù)后總生存期方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.208)(表2)。

2.2 術(shù)后復(fù)發(fā)及化療結(jié)果

41例(68.3%)患者在PM術(shù)后接受以?shī)W沙利鉑類藥物為基礎(chǔ)的輔助化療。有18例(30.0%)患者死亡，29例PM術(shù)后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年復(fù)發(fā)率為48.3%。其中12例肺轉(zhuǎn)移(包括6例手術(shù)切緣復(fù)發(fā))，6例原發(fā)灶的局部復(fù)發(fā)，3 例出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，7例出現(xiàn)全身多處轉(zhuǎn)移。

2.3 生存情況分析

2.3.1 全組患者生存率分析 中位隨訪時(shí)間22(2～126)個(gè)月，患者PM術(shù)后1年、3年和5年總體生存率分別為90.7%、62.7%和48.8%，中位生存期60.0個(gè)月(圖1)。

圖1 60例CRC肺轉(zhuǎn)移瘤患者總生存曲線

2.3.2 影響患者預(yù)后的單因素分析結(jié)果 術(shù)前CEA水平、有無(wú)肝轉(zhuǎn)移及Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率是影響CRC肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的相關(guān)因素(P<0.05，表3)。

2.3.3 影響患者預(yù)后的多因素分析結(jié)果 Cox多因素采用逐步回歸分析，納入指標(biāo)包括性別、年齡、術(shù)前CEA水平、手術(shù)方式、Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率。其中術(shù)前CEA水平(HR=4.567，95%CI：1.622～12.859，P=0.004，圖2)和Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率(HR=5.347，95%CI：1.516～18.856，P=0.009，圖3)是CRC肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素(表3)。

圖2 CRC肺轉(zhuǎn)移瘤患者OS與CEA的關(guān)系

圖3 CRC肺轉(zhuǎn)移瘤患者OS與Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率的關(guān)系

表3 OS的影響因素分析

3 討論

目前，對(duì)于CRC肺轉(zhuǎn)移的外科治療仍缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，PulMiCC(Pulmonary Metastasectomy in Colorectal Cancer)是全球迄今為止唯一大型CRC術(shù)后肺轉(zhuǎn)移治療的隨機(jī)對(duì)照研究，但該試驗(yàn)第一階段僅納入患者93例，后因入組患者太少且入組時(shí)間較長(zhǎng)，這項(xiàng)前瞻性研究被迫終止[11]。2018年《結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移多學(xué)科綜合治療專家共識(shí)(2018版)》的發(fā)布，為CRC肺轉(zhuǎn)移的治療提供參考[9]。

1995年Hellman和Weichselbaum提出“寡轉(zhuǎn)移”的概念，如果在“寡轉(zhuǎn)移”階段選擇外科治療介入，患者可能達(dá)到“治愈”效果[4-7，12]。日本一項(xiàng)回顧性研究結(jié)論支持手術(shù)治療優(yōu)于單純化療：切除肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶后，CRC肺轉(zhuǎn)移患者5年生存率為35%～70%，10年生存率為20%～30%；而單純藥物治療患者5年生存率僅為20%[13]。美國(guó)最近公布的一項(xiàng)前瞻性、多中心、Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示：直徑≤3.5 cm的肺轉(zhuǎn)移瘤患者接受冷凍消融術(shù)的術(shù)后5年總生存率為46.7%[14]。本研究中60例CRC肺轉(zhuǎn)移患者5年生存率48.8%，與既往文獻(xiàn)報(bào)道相似[15-16]。

PM的手術(shù)方式包括楔形切除、肺段切除、肺葉切除及全肺切除術(shù)等[17]?？紤]到部分肺轉(zhuǎn)移瘤患者高齡或合并慢性阻塞性肺疾病，亞肺葉切除術(shù)可達(dá)到與肺葉切除術(shù)相似的腫瘤學(xué)療效[18-19]。在本研究中，亞肺葉切除組在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量以及術(shù)后第1天引流量等方面均優(yōu)于肺葉切除組，兩組的總生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與以往研究報(bào)道一致[16，20]。在手術(shù)對(duì)肺功能的影響方面，日本JCOG0802多中心前瞻性研究表明：兩組術(shù)后一年肺功能變化情況：肺葉切除組較術(shù)前下降12.0%，肺段切除組較術(shù)前下降8.5%，兩組之間肺功能的損失僅相差3.5%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于該研究設(shè)計(jì)之初兩組差異10.0%的期望值[21]。鑒于本研究時(shí)間跨度較長(zhǎng)，部分資料缺失，故未將肺功能指標(biāo)納入比較。

為驗(yàn)證CRC肺轉(zhuǎn)移術(shù)后輔助化療的療效，本研究對(duì)PM術(shù)后輔助化療的有效性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示術(shù)后輔助化療在肺轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.618，95%CI：0.203～1.883，P=0.397)。日本一項(xiàng)大型多中心回顧性研究結(jié)果顯示：?jiǎn)渭兪中g(shù)組和術(shù)后輔助化療組5年總生存率分別為68%和69%(HR=1.00，95%CI：0.69～1.45，P=1.00)，5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為40%和34%(HR=1.07，95%CI：0.82～1.39，P=0.62)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。鑒于原發(fā)腫瘤的異質(zhì)性、疾病進(jìn)展過(guò)程中突變的增加或丟失等，可能導(dǎo)致原發(fā)腫瘤的分子特征不同于轉(zhuǎn)移灶[23]。有必要通過(guò)基因檢測(cè)等手段確定原發(fā)腫瘤與轉(zhuǎn)移灶之間是否存在顯著的分子差異。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CEA>5 μg/L是所有患者預(yù)后較差的指標(biāo)，3年生存率僅為46.7%(而CEA≤5 μg/L的3年生存率為79.2%)。較高的CEA水平可能意味著腫瘤的惡性程度更高、侵襲性更強(qiáng)[24]。

細(xì)胞增殖核抗原(Ki-67)與腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，對(duì)于預(yù)后有顯著影響[25]。本研究通過(guò)樣本量數(shù)據(jù)分析，得出評(píng)價(jià)Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率對(duì)CRC肺轉(zhuǎn)移預(yù)后產(chǎn)生影響的最佳截?cái)嘀禐?0%，這一結(jié)果可為CRC肺轉(zhuǎn)移患者的臨床實(shí)踐提供參考。

本研究存在以下不足。首先，這是一項(xiàng)單中心回顧性研究，納入的樣本量較少且均為手術(shù)患者，缺少非手術(shù)治療組進(jìn)行對(duì)比，可能產(chǎn)生一定偏倚。其次，手術(shù)方式以亞肺葉切除為主(多數(shù)為楔形切除)，構(gòu)成比偏差較大，可能導(dǎo)致結(jié)論的科學(xué)性和有效性不足。再者，未將淋巴結(jié)清掃的必要性和清掃范圍、楔形或肺段切除的差異納入研究。最后，少部分為近期手術(shù)患者，隨訪時(shí)間偏短，生存分析存在局限性。

綜上，在CRC肺轉(zhuǎn)移瘤R0切除的前提下，亞肺葉切除是優(yōu)選的手術(shù)方式。術(shù)前CEA>5 μg/L和Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率>50%是影響本組患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。如何避免CRC肺轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)的過(guò)度治療與參與不足，如何選擇合適的手術(shù)方式，需要更進(jìn)一步的大樣本、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。