龔文平 米潔 吳雪瓊

化學(xué)治療是結(jié)核病和結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)治療的主要手段；盡管近幾年有新藥及短程方案的出現(xiàn)，仍然需要探索更優(yōu)的治療方案。免疫療法是近年來興起的一種被寄予厚望的治療方法。免疫療法可通過調(diào)節(jié)人體的免疫系統(tǒng)來抑制和清除體內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)或非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)。越來越多的研究表明，免疫活性物質(zhì)是一種潛在的結(jié)核病和非結(jié)核分枝桿菌病免疫治療方法[1-5]。免疫活性物質(zhì)是指由免疫細(xì)胞或其他細(xì)胞產(chǎn)生的發(fā)揮免疫作用的物質(zhì)，主要包括干擾素、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子、抗體、溶菌酶和免疫阻滯劑等。本文中，筆者對(duì)免疫活性物質(zhì)在結(jié)核病和非結(jié)核分枝桿菌病免疫治療方面最新的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)和凝練，以期為臨床治療結(jié)核病和非結(jié)核分枝桿菌病提供新的思路。

一、細(xì)胞因子

結(jié)核病是一種傳染性疾病，也是一種免疫性疾病[6-8]。MTB入侵和感染宿主的過程就是其侵襲力和宿主的免疫力之間的一場博弈(圖1)。宿主通過呼吸道吸入含有MTB的微液滴后，MTB在呼吸道上皮細(xì)胞或肺泡上皮細(xì)胞表面被宿主固有免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)。巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、中性粒細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞通過模式識(shí)別受體識(shí)別MTB的病原相關(guān)分子模式，激活固有免疫炎癥和殺菌效應(yīng)。這些被激活的固有免疫細(xì)胞吞噬MTB后會(huì)向淋巴結(jié)遷徙，通過抗原提呈激活并啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。

圖1 結(jié)核分枝桿菌感染后宿主免疫機(jī)制示意圖

特異性免疫應(yīng)答主要由T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞來承擔(dān)。在MTB感染中，B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫反應(yīng)被認(rèn)為是次要的，而T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)占主導(dǎo)地位[9-10]。T淋巴細(xì)胞是由胸腺內(nèi)的淋巴干細(xì)胞分化而成，是淋巴細(xì)胞中數(shù)量最多，功能最復(fù)雜的一類細(xì)胞。按其功能可分為3個(gè)亞群：輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th)、抑制性T細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)。Th細(xì)胞又可分為3個(gè)亞群：Thl、Th2和Thl7。(1)原始Th0細(xì)胞在γ-干擾素(interferon-γ，IFN-γ)和白細(xì)胞介素-12(interleukin-12，IL-12)的刺激下會(huì)分化為Th1細(xì)胞。Th1細(xì)胞主要作用于巨噬細(xì)胞，能夠分泌IFN-γ、IL-2、IL-3、IL-12、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、TNF-β和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)等細(xì)胞因子，參與細(xì)胞免疫，在抗結(jié)核感染免疫中起重要的保護(hù)作用。(2)原始Th0細(xì)胞在IL-4的刺激下會(huì)分化為Th2細(xì)胞。Th2細(xì)胞通過分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13和GM-CSF等細(xì)胞因子作用于B淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)體液免疫，同時(shí)抑制Th1細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。(3)原始Th0細(xì)胞在IL-6、IL-23和轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)的刺激下會(huì)分化為Th17細(xì)胞，其作用于炎癥細(xì)胞，分泌IL-17等細(xì)胞因子作用于Th1細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，促進(jìn)對(duì)MTB的殺滅或清除。

由此可見，活動(dòng)性結(jié)核病的發(fā)生是宿主免疫力和MTB侵襲力之間動(dòng)態(tài)平衡被打破的結(jié)局之一，其主要的原因是免疫抑制分子TGF-β1和IL-10的過度表達(dá)及CD4+T淋巴細(xì)胞的凋亡[6, 11]。因此，通過增強(qiáng)Th1型免疫反應(yīng)、抑制Th2型免疫反應(yīng)和B淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)的免疫調(diào)控因子是一種潛在的結(jié)核病治療方案。

研究表明，IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-24、GM-CSF及粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)等細(xì)胞因子對(duì)結(jié)核病有免疫治療作用。但細(xì)胞因子存在半衰期短和治療費(fèi)用高的缺點(diǎn)。關(guān)于細(xì)胞因子在結(jié)核病治療方面的研究進(jìn)展見表1。

表1 細(xì)胞因子在結(jié)核病治療方面的研究進(jìn)展

續(xù)表1

(一)IFN-γ和TNF-α

IFN-γ和TNF-α是具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，它們與結(jié)核病的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸、診斷及治療都有著密切的關(guān)系。近年來，IFN-γ和TNF-α在結(jié)核免疫發(fā)病中的作用受到重視，它們是控制MTB感染的關(guān)鍵性Th1型細(xì)胞因子?；谄湓诮Y(jié)核病免疫中的特殊作用，IFN-γ和TNF-α目前已被用于結(jié)核病的診斷及免疫治療等方面。IFN-γ或TNF-α基因敲除小鼠動(dòng)物模型上的研究表明，IFN-γ和TNF-α的缺乏可以促進(jìn)MTB對(duì)小鼠的感染進(jìn)程[12-13]。應(yīng)用IFN-γ和(或)TNF-α治療小鼠結(jié)核感染模型，小鼠半數(shù)死亡時(shí)間明顯延長，35 d 內(nèi)的死亡率從100%降低到20%，脾臟內(nèi)活菌數(shù)明顯減少，脾細(xì)胞IFN-γ分泌水平明顯升高，IL-4分泌水平明顯降低，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮水平明顯增加[14]。以上研究說明，這兩種細(xì)胞因子在對(duì)抗MTB感染中扮演著保護(hù)性角色。此外，不同的給藥途徑對(duì)兩者的治療效果也有一定的影響。采用氣溶膠途徑給小鼠吸入IFN-γ或TNF-α(100 μg)能夠抑制并明顯減少小鼠肺部MTB的增長[39]。這兩種細(xì)胞因子在誘導(dǎo)抑菌過程中都以相加或協(xié)同的方式發(fā)揮作用，IFN-γ也參與啟動(dòng)TNF-α的分泌[40]，而TNF-α與依那西普聯(lián)合用藥的治療效果明顯好于單用依那西普的治療效果[41]。

上述來自動(dòng)物模型的數(shù)據(jù)可能與人類的實(shí)際情況之間存在差異，比如一氧化氮作為宿主防御機(jī)制的作用仍然存在爭議，因?yàn)檫€沒有關(guān)于人類巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量一氧化氮的報(bào)道。盡管在機(jī)制上存在一些差異，但I(xiàn)FN-γ和TNF-α在結(jié)核病患者中的主要作用與動(dòng)物模型是類似的，即激活巨噬細(xì)胞的殺菌活性[15]。第一個(gè)使用IFN-γ治療結(jié)核病的報(bào)道來源于Raad 等[42]的研究。其對(duì)1例患有急性淋巴細(xì)胞白血病和耐多藥結(jié)核病的患者使用IFN-γ和GM-CSF輔助治療，最初的5個(gè)月內(nèi)神經(jīng)學(xué)和影像學(xué)都有明顯改善，持續(xù)12個(gè)月的治療使大腦和脊髓的損傷完全消失。對(duì)健康志愿者注射IFN-γ可檢測(cè)到血清水平和血液單核細(xì)胞活化標(biāo)志物的升高，但未觀察到肺泡巨噬細(xì)胞的活化[43]。相反，霧化吸入IFN-γ可引起肺泡巨噬細(xì)胞活化標(biāo)記物的劑量依賴性表達(dá)，可導(dǎo)致肺結(jié)核患者下呼吸道干擾素水平升高，且無與治療相關(guān)的局部或全身不良反應(yīng)[44]。Condos等[16]首次報(bào)道了霧化吸入IFN-γ治療耐多藥結(jié)核病的小規(guī)模臨床試驗(yàn)，所有患者均對(duì)1個(gè)月IFN-γ治療方案反應(yīng)良好(以痰涂片陰轉(zhuǎn)和空洞病變減少為主要臨床指標(biāo))，但停止治療后80%的患者痰涂片轉(zhuǎn)陽，表明霧化吸入IFN-γ可以治療耐多藥結(jié)核病。林存智等[45]利用重組人IFN-γ霧化吸入治療復(fù)治耐多藥肺結(jié)核，結(jié)果顯示，重組人IFN-γ霧化吸入治療耐多藥肺結(jié)核療效明顯，可以在臨床中推廣應(yīng)用。其他的免疫途徑如皮下注射和肌肉注射也是潛在的選擇，但是皮下注射和肌肉注射IFN-γ的治療效果存在較大的個(gè)體差異，缺乏穩(wěn)定性[46-48]。1999年，美國國家過敏和傳染病研究所開展了一項(xiàng)臨床Ⅰ/Ⅱ期研究，探討了不同劑量的IFN-γ治療耐多藥結(jié)核病的效果。該研究已經(jīng)于2008年結(jié)束，但是研究結(jié)果并未公開(NCT00001407)。2006年，美國西北州立醫(yī)科大學(xué)開展了一項(xiàng)臨床Ⅰ/Ⅱ期皮下注射IFN-γ治療HIV感染和肺結(jié)核患者的療效和安全性的研究(NCT05065905)。在這項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的安全性和有效性研究中，IFN-γ的劑量為每天或隔天500 000 IU。該試驗(yàn)已經(jīng)于2021年10月結(jié)束，但是結(jié)果還沒有公布。關(guān)于細(xì)胞因子及其阻滯劑治療結(jié)核病的臨床試驗(yàn)研究進(jìn)展見表2。

表2 細(xì)胞因子及其阻滯劑治療結(jié)核病臨床試驗(yàn)研究進(jìn)展

(二)IL-2

IL-2能促進(jìn)結(jié)核抗原特異性T細(xì)胞克隆的增殖活化，促使T細(xì)胞分泌IFN-γ，活化NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，從而增強(qiáng)巨噬細(xì)胞殺滅MTB的能力。早在20世紀(jì)80年代即有多項(xiàng)研究表明，在小鼠模型上，IL-2免疫治療可以明顯抑制MTB的生長[18-19]。1995年，Johnson等[49]就開始嘗試用低劑量重組人IL-2 (rhuIL-2)聯(lián)合抗結(jié)核藥物來治療肺結(jié)核，發(fā)現(xiàn)rhuIL-2聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療難治性肺結(jié)核或耐多藥結(jié)核病，約60%的患者痰菌量減少或清除，與增強(qiáng)免疫系統(tǒng)激活有關(guān)[50]。為了明確其分子機(jī)制，Johnson等[51]從體外培養(yǎng)的卡介苗純蛋白衍生物試驗(yàn)陽性個(gè)體經(jīng)MTB和rhuIL-2刺激后獲得的外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)，證實(shí)了rhuIL-2可以誘導(dǎo)基因的差異表達(dá)。這可能為分枝桿菌抗原特異性反應(yīng)位點(diǎn)的白細(xì)胞活化和增強(qiáng)的抗菌反應(yīng)的發(fā)展提供一個(gè)替代標(biāo)記物，從而可能改善耐多藥結(jié)核病患者的預(yù)后。然而，隨后有研究表明，每天使用rhuIL-2治療并沒有增強(qiáng)結(jié)核病易感患者的細(xì)菌清除率或癥狀改善[52]。針對(duì)上述不一致的研究結(jié)果，2018年Zhang等[53]進(jìn)行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)基于rhuIL-2的輔助免疫治療可以增強(qiáng)CD4+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)化，改善結(jié)核病患者的痰培養(yǎng)(3個(gè)月及以后)和涂片陰轉(zhuǎn)率，說明rhuIL-2輔助治療結(jié)核病有一定的效果。此外，最新的研究還發(fā)現(xiàn)，將IL-2與唑來膦酸(adjunctive Zoledronate)聯(lián)合使用可以增強(qiáng)Vγ2Vδ2 T和αβ效應(yīng)T細(xì)胞亞群來改善耐多藥結(jié)核病的治療結(jié)果[54]。

為了臨床驗(yàn)證IL-2對(duì)結(jié)核病的治療作用，南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院于2009年開展了一項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT03069534，表2)。該研究將142例耐多藥結(jié)核病患者分為常規(guī)抗結(jié)核治療組和常規(guī)抗結(jié)核聯(lián)合rhIL-2治療組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，rhIL-2聯(lián)合治療組治愈率和MTB清除率明顯高于常規(guī)抗結(jié)核治療組，rhIL-2的使用還改善了Th1/Th17免疫應(yīng)答，在耐多藥結(jié)核病患者中沒有出現(xiàn)安全問題[55]。2021年，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院開展了一項(xiàng)IL-2治療原發(fā)性涂陽肺結(jié)核的多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)(NCT04766307，表2)，該研究目前正在招募志愿者。

(三)IL-7

IL-7是一種特殊的細(xì)胞因子，與IL-2、IL-4或IL-10不同，它以一種非冗余的方式介導(dǎo)小鼠淋巴細(xì)胞的生成[56]。后來，人們從MTB感染的靈長類動(dòng)物肺組織中發(fā)現(xiàn)IL-7和可溶性IL-7受體表達(dá)增加，提示IL-7代謝可能在結(jié)核病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用[57]。此外，IL-7還被證明可以延長MTB感染小鼠的生存期限，提高卡介苗接種效果[22-23]。最近，Adankwah等[24]在33例結(jié)核病患者和20例結(jié)核病患者無癥狀接觸者中研究了IL-7和IL-7Rα表達(dá)在單核細(xì)胞功能中的潛在作用，發(fā)現(xiàn)IL-7可以促進(jìn)單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞體外殺滅分枝桿菌。目前，對(duì)IL-7或IL-7受體在人類結(jié)核病治療中可能發(fā)揮的作用尚不清楚[57]。

(四)IL-12

IL-12是一種異二聚體細(xì)胞因子(p70)，由p35和p40兩個(gè)亞基組成。這種細(xì)胞因子由樹突狀細(xì)胞和吞噬細(xì)胞在受到微生物或細(xì)胞因子刺激后產(chǎn)生[58]。IL-12能促進(jìn)NK細(xì)胞和T細(xì)胞的增殖及殺傷作用，促進(jìn)IFN-γ的分泌，誘導(dǎo)Th1型免疫應(yīng)答，進(jìn)而達(dá)到殺滅或清除MTB的目的。Nolt和Flynn[25]通過呼吸道霧化吸入低劑量MTB建立結(jié)核感染動(dòng)物模型，然后給予IL-12連續(xù)治療8周，結(jié)果顯示，IL-12治療可提高CD4+T細(xì)胞缺陷型小鼠的存活率并減少細(xì)菌載量，但對(duì)野生型小鼠無明顯的作用。此外，IL-12可以上調(diào)結(jié)核病患者病灶部位MTB特異性IL-21的表達(dá)，尤其是IL-21+IFN-γ+CD4+T細(xì)胞的頻率，可能在結(jié)核感染的局部免疫反應(yīng)中起重要作用[26]。但應(yīng)用大劑量的IL-12治療結(jié)核病不良反應(yīng)較大，限制了其在臨床上的應(yīng)用。

(五)IL-15

IL-15是新發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞因子。與IL-2或IL-7相比，IL-15在體外增強(qiáng)了免疫效應(yīng)細(xì)胞的溶細(xì)胞能力，有利于CD1b限制性T細(xì)胞的擴(kuò)增，從而識(shí)別自體抗原提呈細(xì)胞表達(dá)的MTB相關(guān)抗原。IL-15在分枝桿菌感染的保護(hù)性免疫中發(fā)揮作用，MTB在小鼠和人類巨噬細(xì)胞中可以誘導(dǎo)IL-15的表達(dá)[28]。研究表明，將IL-7和IL-15與卡介苗(BCG)聯(lián)合免疫小鼠可以增強(qiáng)CD4+和CD8+T細(xì)胞的記憶免疫反應(yīng)，促進(jìn)T細(xì)胞增殖和Th1型細(xì)胞因子的分泌，并且可以明顯降低小鼠肺臟中MTB菌量[23]，而且IL-15在BCG免疫后期可以保護(hù)激活的CD8+T細(xì)胞的凋亡[59]。

(六)IL-24

IL-24是一種新型的腫瘤抑制因子，是IL-10細(xì)胞因子家族的獨(dú)特成員。IL-24也是一種免疫調(diào)節(jié)分子，其可誘導(dǎo)人PBMC產(chǎn)生高水平IFN-γ、IL-6及TNF-α，誘導(dǎo)Th1型細(xì)胞免疫應(yīng)答，具有抗腫瘤作用和抗感染作用。在小鼠模型中，IL-24可以通過激活CD8+T細(xì)胞IL-24受體信號(hào)通路誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生大量的IFN-γ來對(duì)抗MTB，這種活性依賴于中性粒細(xì)胞的早期參與[30]。將IL-24與Ag85A聯(lián)合免疫小鼠動(dòng)物模型，可誘導(dǎo)小鼠獲得抗結(jié)核所需的Th1型免疫應(yīng)答能力，增強(qiáng)小鼠抵抗MTB標(biāo)準(zhǔn)株H37Rv攻擊的能力[29]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，與LTBI人群相比，活動(dòng)性結(jié)核病患者PBMC分泌的IL-24水平更低[60]。有意思的是，外源性IL-24治療可以明顯提升活動(dòng)性結(jié)核病患者PBMC分泌IFN-γ的能力，但是中和IL-24使得LTBI人群PBMC分泌IFN-γ水平降低[31]。臨床試驗(yàn)表明，MTB感染抑制了人PBMC對(duì)IL-24的體外表達(dá)，使得結(jié)核病患者血清IL-24濃度明顯降低[30]。這些數(shù)據(jù)提示，MTB感染抑制了IL-24的表達(dá)，進(jìn)而增加結(jié)核易感性并促進(jìn)慢性結(jié)核病的發(fā)展。應(yīng)用IL-24治療小鼠結(jié)核感染模型和活動(dòng)性結(jié)核病患者均顯示具有抗結(jié)核作用。這一新發(fā)現(xiàn)將為開發(fā)一種新的基于IL-24的免疫治療方法奠定基礎(chǔ)。

(七)IL-32

IL-32是參與固有免疫和特異性免疫反應(yīng)的一種重要的分泌性蛋白，雖然至今未發(fā)現(xiàn)IL-32受體，但是IL-32發(fā)揮著促炎性細(xì)胞因子和細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子調(diào)節(jié)子的作用[61-62]。IL-32可誘導(dǎo)TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白的產(chǎn)生，炎癥因子IFN-γ、IL-1β、IL-12和IL-18也誘導(dǎo)其表達(dá)。因此，IL-32在抗結(jié)核固有免疫中的放大效應(yīng)，可上調(diào)TNF-α而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。最近研究發(fā)現(xiàn)，IL-32是宿主對(duì)MTB應(yīng)答的調(diào)節(jié)因子，用熱滅活的MTB刺激人類PBMC能夠誘導(dǎo)其產(chǎn)生大量的IL-32[63]。IL-32還可以增強(qiáng)人類單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞清除MTB的能力[32]。用小干擾RNA(small interfering RNA，siRNA)干擾人THP-1巨噬細(xì)胞下調(diào)內(nèi)源IL-32表達(dá)后，胞內(nèi)重要的炎癥因子如TNF-α、IL-1β和IL-8水平明顯下降，細(xì)胞內(nèi)MTB菌量增多。此外，與野生型小鼠相比，轉(zhuǎn)基因SPC-IL-32γTg小鼠Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞表達(dá)的人類IL-32γ能夠明顯減少肺部MTB菌量的85%[33]。最近的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與LTBI者和健康對(duì)照組相比，肺結(jié)核患者總IL-32的mRNA水平較低，在健康對(duì)照組PBMC中MTB感染下調(diào)了IL-32γ的表達(dá)而上調(diào)了IL-32β的表達(dá)，表明IL-32有助于預(yù)防MTB感染。這種作用可能取決于不同IL-32亞型的相對(duì)豐度[34]。這些研究表明，IL-32對(duì)MTB感染具有潛在的保護(hù)作用，可能是一種潛在的結(jié)核病治療候選靶標(biāo)。

(八)GM-CSF/G-CSF

GM-CSF是一種由巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、NK細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分泌的單體糖蛋白，具有細(xì)胞因子的功能。Bermudez等[35]利用重組GM-CSF和阿奇霉素或阿米卡星聯(lián)合治療鳥分枝桿菌感染的C57BL/6小鼠模型，發(fā)現(xiàn)小鼠血液、肝臟和脾臟中活菌數(shù)量明顯減少，但是單獨(dú)使用重組GM-CSF和阿奇霉素或阿米卡星組無明顯差異。Bai等[33]構(gòu)建了一種能夠表達(dá)人類IL-32細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，并用MTB強(qiáng)毒株(W-Beijing HN878)同時(shí)感染該轉(zhuǎn)基因小鼠和野生型小鼠，發(fā)現(xiàn)與野生型小鼠相比，轉(zhuǎn)基因小鼠的肺臟和脾臟中MTB載量明顯降低，提示IL-32能夠提高轉(zhuǎn)基因小鼠的存活率。有趣的是，F(xiàn)rancisco-Cruz等[36]利用重組腺病毒編碼的粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(adenoviruses encoding granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，AdGM-CSF)對(duì)小鼠肺結(jié)核模型的免疫治療作用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)AdGM-CSF可明顯降低細(xì)菌負(fù)荷，說明其在抗MTB感染和基因治療中發(fā)揮重要作用，可被用于預(yù)防LTBI或預(yù)防LTBI發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病。這兩項(xiàng)研究從不同的動(dòng)物模型證明IL-32在MTB感染中扮演著保護(hù)宿主的角色。另外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，重組GM-CSF治療后，AIDS患者的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞并不能明顯抑制鳥分枝桿菌的生長[64]。此外，一項(xiàng)利用重組人GM-CSF聯(lián)合化療輔助治療活動(dòng)性肺結(jié)核患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，重組人GM-CSF具有較好的安全性和耐受性，GM-CSF 組與安慰劑組的臨床表現(xiàn)相似，治療4周時(shí)痰涂片陰轉(zhuǎn)率無明顯差異，但在治療8周時(shí)有痰菌陰轉(zhuǎn)較快的趨勢(shì)，需在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步評(píng)價(jià)其免疫治療的效果。

G-CSF是一種糖蛋白，可刺激骨髓產(chǎn)生粒細(xì)胞和干細(xì)胞，并將其釋放到血液中[65]。G-CSF刺激中性粒細(xì)胞前體和成熟中性粒細(xì)胞的存活、增殖、分化和功能。使用重組G-CSF可以改善機(jī)體對(duì)鳥分枝桿菌感染的防御機(jī)制。研究表明，G-CSF與克拉霉素聯(lián)合使用能抑制小鼠肺臟和脾臟中鳥分枝桿菌的菌量[3]，G-CSF治療小鼠的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞能夠抑制或殺死鳥分枝桿菌的生長[4]。但是Gon?alves和Appelberg[5]的研究表明，重組G-CSF可促進(jìn)C57BL/6或褐家鼠廣泛的嗜中性粒細(xì)胞增多，但不能阻止鳥分枝桿菌感染的進(jìn)程，而且G-CSF 也未能改善三種化療方案(克拉霉素+乙胺丁醇+利福平)的療效。

(九)免疫阻滯劑

在活動(dòng)性肺結(jié)核進(jìn)展過程中，長期慢性炎癥導(dǎo)致Th1和Th2免疫失衡、免疫抑制或T細(xì)胞耗竭，應(yīng)用免疫阻滯劑阻斷某些有害免疫分子的作用也可達(dá)到免疫治療的目的。例如，應(yīng)用抗IL-4抗體治療小鼠結(jié)核感染模型，阻斷Th2細(xì)胞因子IL-4的分泌，促使免疫應(yīng)答向Th1應(yīng)答方向偏離，可明顯降低小鼠肺和脾組織中的細(xì)菌數(shù)[66]；應(yīng)用重組β-聚糖[Ⅲ型腫瘤生長因子-β(tumor growth factor beta，TGF-β)受體]阻斷小鼠結(jié)核感染模型的細(xì)胞免疫下調(diào)因子TGF-β時(shí)，IFN-γ和IL-2的表達(dá)增加，IL-4明顯下調(diào)，肺組織中細(xì)菌數(shù)明顯減少；應(yīng)用靶向TGF-β1的siRNA對(duì)慢性結(jié)核感染的鼠模型進(jìn)行局部肺免疫治療，也阻斷了TGF-β對(duì)Th1型免疫應(yīng)答的抑制，使Th1型免疫應(yīng)答增強(qiáng)，抗微生物介質(zhì)(一氧化氮和一氧化氮合酶)表達(dá)增高，肺組織中細(xì)菌數(shù)減少[67]；應(yīng)用單克隆抗體阻斷慢性結(jié)核感染小鼠的IL-10受體，可解除IL-10對(duì)巨噬細(xì)胞活化和Th1免疫應(yīng)答的抑制，增加肺組織中T細(xì)胞的募集和IFN-γ的產(chǎn)生，減少肺組織中細(xì)菌負(fù)荷，提高小鼠存活率[68]；應(yīng)用抗IL-17A的單克隆抗體治療小鼠結(jié)核感染模型，可阻斷Th17過度反應(yīng)而導(dǎo)致的大量中性粒細(xì)胞募集和組織損傷，又不破壞宿主反應(yīng)，具有較低的臨床風(fēng)險(xiǎn)。

由此可見，在結(jié)核病治療中維持Th1/Th17平衡對(duì)促進(jìn)抗結(jié)核免疫和避免炎癥組織損傷至關(guān)重要。地尼白介素-2注射劑(Denileukin Diftitox，Dd，ONTAK)是白喉毒素活性域與IL-2的重組融合蛋白毒素，它靶向表達(dá)高親和力IL-2受體(IL-2R)的CD25細(xì)胞，通過IL-2部分的結(jié)合引導(dǎo)白喉毒素殺傷表達(dá)IL-2受體的細(xì)胞；地尼白介素-2注射劑用于治療小鼠結(jié)核感染模型，可降低兩種免疫抑制性細(xì)胞Treg和髓源性抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSC；CD11b+Gr1HI)的頻率，改善病理損傷，限制肺部細(xì)菌復(fù)制而使活菌數(shù)明顯降低，并抑制MTB從肺部向其他器官播散，增強(qiáng)化療效果。此外，抑制效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)的程序性細(xì)胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1，PD-1)在活動(dòng)性肺結(jié)核患者中表達(dá)水平較高，阻斷PD-1可使產(chǎn)生MTB特異IFN-γ的T細(xì)胞免于凋亡，存活率提高，而表達(dá)PD-1的T細(xì)胞數(shù)量明顯減少，從而可能逆轉(zhuǎn)結(jié)核病患者的T細(xì)胞耗竭，具有治療潛力。

近年來，一些細(xì)胞因子阻滯劑在結(jié)核病治療方面的研究逐漸出現(xiàn)。2012年，新加坡國立大學(xué)醫(yī)院開展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，評(píng)估了用Pascolizumab阻斷IL-4治療32例肺結(jié)核患者的安全性和有效性(NCT01638520，表2)。該研究結(jié)果尚未公開。2021年，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院開展了一項(xiàng)單中心、前瞻性、觀察性研究(ChiCTR2100045823，表2)，驗(yàn)證在不予化學(xué)預(yù)防的情況下，IL-17抑制劑長期治療銀屑病合并LTBI患者不會(huì)增加結(jié)核活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)。該研究計(jì)劃納入300例中重度銀屑病患者，根據(jù)基線篩查是否合并LTBI分為LTBI+和LTBI-兩組，所有患者均給予IL-17抑制劑，LTBI+組患者請(qǐng)感染科醫(yī)師會(huì)診，感染科醫(yī)師將評(píng)估患者結(jié)核活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)是否存在其他結(jié)核病危險(xiǎn)因素和化學(xué)預(yù)防禁忌，再結(jié)合患者意愿決定是否給予化學(xué)預(yù)防。化學(xué)預(yù)防的方案由感染科醫(yī)師制定。所有患者隨訪至少2年，觀察兩組活動(dòng)性結(jié)核病的發(fā)病率。目前該臨床試驗(yàn)正在招募志愿者。

(十)細(xì)胞治療

盡管細(xì)胞治療在腫瘤治療方面已經(jīng)有了廣泛的使用，但是在結(jié)核病治療方面的應(yīng)用才剛剛開始。深圳市第三人民醫(yī)院近期開展了一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估γδT細(xì)胞治療結(jié)核病的療效(NCT03575299，表2)。該研究擬招募45例耐多藥結(jié)核病患者，試驗(yàn)組將接受抗結(jié)核藥物治療，同時(shí)接受異基因γδT細(xì)胞治療；安慰劑對(duì)照組將僅接受抗結(jié)核藥物治療。該研究結(jié)果將為細(xì)胞治療結(jié)核病的效果提供最新的證據(jù)。

二、抗體

MTB是一種兼性的胞內(nèi)寄生菌，人們普遍認(rèn)為機(jī)體抵抗其感染主要依賴于T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)，而抗體在活動(dòng)性結(jié)核病中沒有保護(hù)作用，甚至可能導(dǎo)致免疫病理改變[69]。然而，越來越多的證據(jù)表明，抗體對(duì)結(jié)核病具有保護(hù)作用，這再次引發(fā)了爭論[70]。這些新證據(jù)可以歸納總結(jié)為以下四個(gè)方面[71]：(1)人類抵抗MTB的抗體功能從無癥狀的潛伏感染到有癥狀的活動(dòng)性結(jié)核病存在差異；(2)抗MTB的抗體功能受亞型和IgG Fc糖基化結(jié)構(gòu)的影響；(3)MTB表面抗原特異性抗體反應(yīng)的誘導(dǎo)可影響結(jié)核病疫苗的療效；(4)通過接種疫苗誘導(dǎo)的抗體可能與誘導(dǎo)的細(xì)胞對(duì)MTB的反應(yīng)相補(bǔ)充和協(xié)同。

2013年，Achkar和Casadevall[72]進(jìn)行的被動(dòng)免疫研究表明，單克隆抗體對(duì)少數(shù)分枝桿菌抗原具有不同的保護(hù)作用。然而，目前對(duì)這些小鼠單克隆抗體的具體功能或抗原特異性人單克隆抗體的保護(hù)作用和功能了解甚少，最近發(fā)表的研究結(jié)果為人單克隆抗體對(duì)MTB的作用功能提供了令人信服的證據(jù)[73-78]。Lu等[75]采用無偏倚抗體分析方法，首次根據(jù)MTB感染特異性狀態(tài)的不同，在體外展示了IgG功能的差異，并發(fā)現(xiàn)這些差異與糖基化在IgG常量區(qū)域的不同有關(guān)。Zimmermann等[76]首次證實(shí)了抗體亞型與MTB感染特定宿主細(xì)胞的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)從暴露于MTB的健康個(gè)體中分離出的B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的人IgA單克隆抗體(而非IgG單克隆抗體)在體外可以抑制上皮細(xì)胞的分枝桿菌感染。這一發(fā)現(xiàn)表明，抗體亞型可能是影響特定宿主細(xì)胞抗體治療效果的另一個(gè)關(guān)鍵變量。Li等[77]首次在被動(dòng)轉(zhuǎn)移MTB感染小鼠的實(shí)驗(yàn)中，展示了來自LTBI的多克隆IgG與暴露但未感染MTB的醫(yī)護(hù)人員相對(duì)于MTB感染小鼠的體內(nèi)保護(hù)效果的差異。Prados-Rosales等[78]通過由分枝桿菌多糖-蛋白結(jié)合疫苗誘導(dǎo)的免疫血清被動(dòng)轉(zhuǎn)移，證明了多糖和蛋白結(jié)合抗體在控制小鼠MTB傳播方面的重要作用，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在接種疫苗的小鼠中，誘導(dǎo)的體液免疫和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫都有助于對(duì)MTB感染的保護(hù)性反應(yīng)。Zuany-Amorim等[79]研究表明，高劑量靜脈注射抗體可通過調(diào)節(jié)CD8+T淋巴細(xì)胞，降低病理免疫反應(yīng)，從而誘導(dǎo)明顯的抗結(jié)核作用。盡管高劑量的抗體可以刺激抗結(jié)核反應(yīng)，但其也可能加重結(jié)核病。高劑量抗體中的IgG含有完全唾液酸化的Fc寡糖，這與結(jié)核病患者中發(fā)現(xiàn)的未唾液酸化的Fc寡糖不同。高劑量抗體中的IgG具有促炎作用，可誘導(dǎo)免疫病理損傷，導(dǎo)致結(jié)核病加重。遺憾的是，高劑量免疫球蛋白治療結(jié)核病的臨床試驗(yàn)尚未見報(bào)道。

除了傳統(tǒng)的IgG等抗體外，最近一種新型的免疫球蛋白Y(IgY)也開始進(jìn)入人們的視野。IgY是一種免疫球蛋白，是鳥類、爬行動(dòng)物和肺魚血液中的主要抗體，其在蛋黃中也有很高的濃度。與其他免疫球蛋白一樣，IgY是一類由免疫系統(tǒng)對(duì)某些外來物質(zhì)做出反應(yīng)而形成的特殊識(shí)別蛋白。IgY已經(jīng)被證實(shí)是一種潛在的結(jié)核病免疫治療免疫球蛋白[80]。2017年，Sudjarwo等[81]研究發(fā)現(xiàn)，MTB特異性IgY能夠刺激大鼠PBMC明顯增殖，并促進(jìn)PBMC分泌IL-2和IFN-γ，提示IgY在PBMC中的抗結(jié)核作用可能是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生而介導(dǎo)的。Sudjarwo等[82]采用MTB抗原免疫羅曼蛋雞，從其蛋黃中分離純化出MTB特異性IgY。免疫后2周，蛋黃中MTB特異性IgY濃度升高，免疫后4周達(dá)到最高值。6周后，IgY水平逐漸下降。這些結(jié)果表明，蛋黃可以作為一種大規(guī)模生產(chǎn)MTB特異性IgY的實(shí)用策略，用于結(jié)核病的免疫治療。

三、小分子活性肽

小分子活性肽是介于氨基酸與蛋白質(zhì)之間的一種生化物質(zhì)，它比蛋白質(zhì)分子量小，又比氨基酸分子量大，是一個(gè)蛋白質(zhì)的片段，通常由2～15個(gè)氨基酸組成。小分子肽結(jié)構(gòu)簡單、分子量小，可以透過皮膚屏障、血腦屏障、胎盤屏障、腸胃黏膜屏障直接進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮其生物活性[83]。目前，與結(jié)核相關(guān)的小分子活性肽包括轉(zhuǎn)移因子、抗菌肽、胸腺肽、先天防御調(diào)節(jié)肽及保爾佳等，其中，前4個(gè)小分子活性肽用于結(jié)核病輔助治療的報(bào)道較多，而有關(guān)保爾佳用于結(jié)核病輔助治療的報(bào)道較少(表3)。

表3 小分子活性肽在結(jié)核病治療方面的研究進(jìn)展

(一)轉(zhuǎn)移因子

研究表明，轉(zhuǎn)移因子是免疫特異性的。盡管具有這種活性的分子還沒有被完全鑒定出來，但有大量的證據(jù)表明它們是小多肽，并且可以以免疫特異性的方式與抗原分子相互作用[84]。轉(zhuǎn)移因子可提高T淋巴細(xì)胞活性，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，協(xié)同化療藥物清除和殺滅MTB，從而明顯提高治愈率，降低復(fù)發(fā)率。動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移因子治療MTB感染的BALB/c小鼠后，Th1細(xì)胞因子、TNF-α和一氧化氮合酶的表達(dá)上升并抑制了細(xì)菌增殖；轉(zhuǎn)移因子聯(lián)合常規(guī)化療治療小鼠具有協(xié)同作用，可更快地消除肺部MTB[85]。1977年，Kind等[86]報(bào)告1例嚴(yán)重的復(fù)發(fā)性肺結(jié)核患者，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性惡化、結(jié)核菌素?zé)o反應(yīng)、痰培養(yǎng)陽性。在轉(zhuǎn)移因子治療期間，患者的臨床癥狀得到改善，皮膚對(duì)結(jié)核菌素的反應(yīng)性得到恢復(fù)，痰培養(yǎng)呈陰性。

(二)抗菌肽

抗菌肽是生物體產(chǎn)生的一種陽離子和兩親性多肽，廣泛存在于從原蟲到人類的各種生物體內(nèi)，對(duì)革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌甚至某些真菌、原生動(dòng)物都有殺滅作用，其對(duì)MTB亦是有效的，且沒有傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物的耐藥性和嚴(yán)重不良反應(yīng)等一系列弊端，有可能成為結(jié)核病治療的一個(gè)新選擇[97]。研究表明，抗菌肽在體內(nèi)和體外均表現(xiàn)出一定的抗結(jié)核活性。應(yīng)用重組人中性粒細(xì)胞肽-1(human neutrophil peptide-1，HNP-1)、人β防御素-2(human beta-defensin-2，HBD-2)或HNP-1/HBD-2聯(lián)合治療小鼠結(jié)核感染模型均可減少細(xì)菌載量并減輕肺部炎癥。應(yīng)用LL-37衍生肽HHC-10治療小鼠卡介菌感染模型可使細(xì)菌載量明顯降低[87]。LL-37衍生的抗菌肽LLKKK18也可治療MTB和鳥分枝桿菌感染而使菌落數(shù)減少[88]。合成的Magainin-Ⅰ模擬肽納米膠囊通過阻止MTB抑制吞噬體-溶酶體融合和凋亡，而使活菌數(shù)明顯減少，增強(qiáng)了宿主防御機(jī)制[89]。

先天防御調(diào)節(jié)肽(innate defence regulator peptides，IDR)是近年來興起的一種新型小分子免疫肽，其利用天然宿主防御肽作為模板，設(shè)計(jì)和開發(fā)具有增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)活性的合成肽[98]。目前，主要的IDR有Bac2A[99]、W3[98]、IDR-HH2[90]、IDR-1[100]、IDR-1002[90]、IDR-1018[90, 98]、IDR-1019[98]等。Rivas-Santiago等[90]通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)了IDR-HH2、IDR-1018和IDR-1002等先天防御調(diào)節(jié)肽對(duì)2株MTB(1株對(duì)藥物敏感，另1株耐多藥)的活性。結(jié)果表明，所有肽段均無細(xì)胞毒活性，且僅具有適度的直接抗菌活性。盡管如此，IDR-HH2和IDR-1018在動(dòng)物模型中降低了MTB菌量，尤其是IDR-1018誘導(dǎo)小鼠肺部病變的明顯減少。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)IDR-1018、Bac2A和W3的免疫調(diào)節(jié)活性也有很大差異。Bac2A是一種非常弱的趨化因子誘導(dǎo)劑，沒有實(shí)際的抗內(nèi)毒素活性，而W3和IDR-1018則可以誘導(dǎo)大量表達(dá)單核細(xì)胞趨化蛋白1，其中，IDR-1018的效果更佳[98]。這些結(jié)果表明，IDR具有作為一種新的結(jié)核病免疫治療選擇的潛力。

此外，目前已知的抗結(jié)核抗菌肽還有兩親性螺旋抗菌肽D-V13 K(D5)、抑菌素(Bcn1～Bcn5)、乳酸鏈球菌素A、乳鐵蛋白、嗜藍(lán)粒蛋白、S100鈣結(jié)合蛋白A12(S100A12)、人β防御素變異體、富含脯氨酸-精氨酸抗菌肽的PR-39、1-C134mer、短肽酰胺ATRA-1A、小鼠抗菌肽mCRAMP、修飾肽-藥物結(jié)合物dpMtx、變形鏈球菌細(xì)菌素MU1140及天蠶絲抗菌肽Cecropin B[101-103]。鑒于抗菌肽良好的應(yīng)用前景，已經(jīng)有抗菌肽從臨床前研究階段進(jìn)入了臨床研究階段，包括處于臨床Ⅱ期的LTX-109[104]和HLF1-11[105]，以及處于臨床Ⅲ期的MBI-226[106]。

(三)胸腺肽

胸腺肽又名胸腺素，是胸腺組織分泌的具有生理活性的一組多肽，屬于免疫增強(qiáng)劑。臨床上常用的胸腺肽是從小牛胸腺發(fā)現(xiàn)并提純的有固有免疫效應(yīng)的小分子多肽，其能促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬活性，既往常被用于各類原發(fā)性或繼發(fā)性T淋巴細(xì)胞缺陷病的治療，也可用于治療多種免疫缺陷病[107-108]。既往研究表明，胸腺肽可提高機(jī)體免疫力，對(duì)結(jié)核病有很好的輔助治療效果。早在1976年，Morrison和Collins[91]用小牛胸腺素治療BCG感染的骨髓重建小鼠和正常小鼠模型，結(jié)果表明，胸腺肽治療逆轉(zhuǎn)了BCG感染的骨髓重建小鼠體質(zhì)量逐漸減輕的趨勢(shì)，并可以減少臟器中分枝桿菌的菌量。隨后，Vladimirsky等[92]研究發(fā)現(xiàn)胸腺肽能夠體外改善肺結(jié)核患者的T淋巴細(xì)胞活性。最近，Kang等[93]研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)性肺結(jié)核患者肉芽腫性肺組織中胸腺肽-β4的表達(dá)水平明顯升高，并且與低氧誘導(dǎo)因子-1α和血管內(nèi)皮生長因子介導(dǎo)的炎癥和血管生成相關(guān)。此外，我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)，胸腺肽聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療結(jié)核病，可改善癥狀、促進(jìn)痰菌陰轉(zhuǎn)、病灶吸收、無明顯不良反應(yīng)[94]，而且還可以促進(jìn)復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者病灶吸收及痰菌陰轉(zhuǎn)[95]。

(四)保爾佳

保爾佳又稱脾肽，是從動(dòng)物脾臟中提取的低分子活性肽類物質(zhì)，能激活免疫系統(tǒng)，促使IL-2和IFN-γ釋放，增加T淋巴細(xì)胞活化并刺激細(xì)胞分裂抑制素增加，提高機(jī)體免疫力。目前，有關(guān)保爾佳輔助治療的報(bào)道多集中在腫瘤領(lǐng)域，用于結(jié)核病輔助治療的報(bào)道較少。劉劍波等[96]通過對(duì)保爾佳輔助肺結(jié)核化療的臨床及實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)用藥組及對(duì)照組患者癥狀的改善率分別為71%和48%，用藥后患者無肝、腎功能改變及不良反應(yīng)發(fā)生，說明保爾佳是一種輔助治療肺結(jié)核的安全、有效的生物制劑及免疫調(diào)節(jié)劑。

四、溶菌酶

溶菌酶是一種能水解致病菌中黏多糖的堿性酶，主要通過破壞細(xì)胞壁中的N-乙酰胞壁酸和N-乙酰氨基葡萄糖之間的β-1,4糖苷鍵，使細(xì)胞壁不溶性黏多糖分解成可溶性糖肽，導(dǎo)致細(xì)胞壁破裂，內(nèi)容物逸出，從而使細(xì)菌溶解。溶菌酶廣泛存在于人體多種組織中，但是不同類型的患者血清中溶菌酶表達(dá)量存在差異，發(fā)生干酪樣壞死、細(xì)胞結(jié)節(jié)和纖維瘤樣結(jié)節(jié)的患者溶菌酶表達(dá)陽性率分別為90.1%、79.3%和63.3%，而且結(jié)核分枝桿菌L型感染的患者溶菌酶陽性率為64.4%，其中，L型抗原陽性的患者溶菌酶陽性率高于L型抗原陰性的患者溶菌酶陽性率，提示溶菌酶表達(dá)量可以作為MTB感染預(yù)后的評(píng)價(jià)指標(biāo)[109]。

MTB作為一種古老的細(xì)菌，在漫長的進(jìn)化歷程中已經(jīng)擁有了眾多的防御策略來對(duì)抗外界環(huán)境對(duì)其細(xì)胞壁的破壞[110]，其中的一種策略是通過一種新的糖基化和表面定位脂蛋白lprⅠ來消除溶菌酶的裂解活性。最近的一項(xiàng)研究表明，恥垢分枝桿菌感染巨噬細(xì)胞時(shí)lprI基因與glbN基因的表達(dá)同步上調(diào)，使其不僅能免受溶菌酶的破壞，而且有利于其在巨噬細(xì)胞中的存活[111]。因此，抑制MTB的lprI基因與glbN基因的表達(dá)是一種潛在的治療結(jié)核病的免疫治療策略。

五、問題和展望

免疫活性物質(zhì)作為一種由免疫細(xì)胞或其他細(xì)胞產(chǎn)生的發(fā)揮免疫作用的物質(zhì)，進(jìn)入人們的視野有幾十載，但是在結(jié)核病治療方面的嘗試只是最近才開始。這得益于人們對(duì)結(jié)核病本質(zhì)認(rèn)識(shí)的不斷深入，即結(jié)核病不僅是一種傳染性疾病更是一種免疫性疾病。免疫活性物質(zhì)不僅可以調(diào)節(jié)MTB感染個(gè)體的免疫系統(tǒng)，還能有效減少甚至消除MTB。作為一種新型的結(jié)核病治療手段，免疫活性物質(zhì)在結(jié)核病防治方面的研究出現(xiàn)了百花齊放的盛況，特別是細(xì)胞因子和抗體等較為常見且已經(jīng)被深入研究的一些免疫活性物質(zhì)成為了研究的熱點(diǎn)。這些研究從不同角度、模型和水平探討了細(xì)胞因子和抗體在結(jié)核病治療方面的令人鼓舞的潛力。

隨著研究領(lǐng)域的拓展和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，一些新型的免疫活性物質(zhì)也開始走上舞臺(tái)，比如小分子活性肽、溶菌酶及免疫阻滯劑。盡管對(duì)于這些新型免疫活性物質(zhì)在結(jié)核病治療方面的研究大多處于起步和探索階段，但是隨著精準(zhǔn)醫(yī)療理念的生根發(fā)芽及免疫學(xué)新技術(shù)的日新月異，這些曾經(jīng)被人們遺忘在角落或者還沒有被發(fā)現(xiàn)的新型免疫活性物質(zhì)注定會(huì)大放光彩。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)龔文平：醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、采集數(shù)據(jù)、分析/解釋數(shù)據(jù)、起草文章、獲取研究經(jīng)費(fèi)；米潔：采集數(shù)據(jù)、分析/解釋數(shù)據(jù)、起草文章；吳雪瓊：醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱、指導(dǎo)