韓波 高天明

羊流產(chǎn)衣原體是細(xì)胞內(nèi)寄生的革蘭氏陰性微生物，能引起羊、豬、牛等妊娠后期流產(chǎn)，是危害畜牧業(yè)最嚴(yán)重的病原體之一。但是羊流產(chǎn)衣原體致人類患病報道極少，國內(nèi)未見報道。本文報道1例羊流產(chǎn)衣原體致重癥社區(qū)獲得性肺炎病例，經(jīng)宏基因組二代測序技術(shù)明確診斷，治療后患者好轉(zhuǎn)出院。本病例提示羊流產(chǎn)衣原體對人的致病性，值得進(jìn)一步研究，另外早期病原學(xué)診斷在重癥社區(qū)獲得性肺炎中具有重要意義。

病例資料

患者男性，66歲，因“發(fā)熱伴咳嗽、咳痰、胸悶2天”于2021年1月25日入住南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科?；颊哂?021年1月23日無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，伴咳嗽、咳黃白色粘痰，胸悶、氣促，活動時明顯。有一過性惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，自行口服“布洛芬”后未見好轉(zhuǎn)。2021年1月25日患者前往當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查上腹部+胸部+顱腦CT，報告示“兩側(cè)基底節(jié)區(qū)多發(fā)腔梗，兩肺間質(zhì)性炎癥；兩側(cè)胸腔少量積液；肝右葉類圓形低密度影伴鈣化”(圖1-3)。因呼吸困難明顯，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院建議患者轉(zhuǎn)我院就診。我院急診查血?dú)夥治?面罩吸氧5 L/min)：PH 7.46，PO243.4 mmHg，PCO237 mmHg，鈉126 mmol/L，乳酸2.2mmol/L。血常規(guī)：WBC 13.24×109/L，N 95.6%，CRP 174.44 mg/L。遂收入院治療。患者既往有肝癌病史1年余，行介入化療三次。吸煙30余年，20支/天。入院查體：體溫39.7℃，脈搏118次/分，呼吸32次/分，血壓130/75 mmHg。神志清楚，喘息貌，雙肺可聞及少量濕啰音，未聞及哮鳴音。心率118次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹軟，無壓痛，肝脾肋下未觸及?；颊呷朐涸\斷為1)重癥肺炎；2)Ⅰ型呼吸衰竭；3)原發(fā)性肝癌ⅢC期T3N1M0；4)腔隙性腦梗塞；5)低鈉血癥。入院輔助檢查：血清降鈣素原 2.6 ng/mL；尿素5.97 mmol/L；肌酐61 umol/L；總蛋白48.7 g/L；白蛋白26.1 g/L；球蛋白17.1g/L；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 29.1U/L；天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶48.8 U/L。呼吸道病原8項抗體：嗜肺軍團(tuán)菌血清I型、腺病毒、呼吸道合胞病毒、肺炎支原體抗體、肺炎衣原體、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒均陰性。考慮到患者肝癌，免疫功能低下，合并重癥肺炎，病情重，予以經(jīng)驗性抗感染治療哌拉西林他唑巴坦4.5g，1次/8h聯(lián)合莫西沙星0.4g，qd靜脈滴注。輔以人免疫球蛋白增加免疫功能。患者無創(chuàng)呼吸機(jī)不能耐受，予以面罩高流量吸氧。并與患者溝通，入院第二天抽血送病原體二代基因測序(杭州杰毅醫(yī)學(xué))。1月27日基因測序結(jié)果：羊流產(chǎn)衣原體，序列數(shù)618，相對豐度80.47%。因患者氣管鏡不能耐受，再次送檢痰病原體二代測序。1月31日基因測序結(jié)果：羊流產(chǎn)衣原體。序列數(shù)64，相對豐度11.55%。另可見小韋榮氏球菌?；颊哐疤稻鶠檠蛄鳟a(chǎn)衣原體，追問病史，患者近期曾購買生羊肉。結(jié)合患者影像學(xué)表現(xiàn)，考慮羊流產(chǎn)衣原體為患者肺炎病原體。小韋榮氏球菌為口咽部常見定植菌，考慮污染。經(jīng)哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合莫西沙星治療后患者咳嗽、咳痰有所好轉(zhuǎn)，但仍有低熱，呼吸困難較明顯。于2021年2月2日加用克拉霉素0.5g口服bid治療。2021年2月5日復(fù)查CT示：“雙肺間質(zhì)性肺炎，兩側(cè)胸腔積液，肝臟占位伴高密度影(圖4～6)”。與2021年1月25日CT對比，部分病灶有所吸收，部分病灶進(jìn)展。繼予哌拉西林他唑巴坦、莫西沙星聯(lián)合克拉霉素治療，患者體溫正常，呼吸困難好轉(zhuǎn)。于2021年2月10日出院。出院后患者繼續(xù)口服莫西沙星及克拉霉素。后患者分別于2021年2月19日及2021年3月10日復(fù)查胸部CT，可見肺部病灶明顯好轉(zhuǎn)(圖7～9及圖10～12)，于2021年3月10日停用莫西沙星及克拉霉素。

圖1～3 2020年1月25日胸部CT：肺尖、隆突、中間支氣管層面可見兩肺多發(fā)網(wǎng)格狀模糊影，雙側(cè)胸腔少量積液。圖4～6 2020年2月5日胸部CT：右肺尖病灶較前進(jìn)展(圖4)，右上葉網(wǎng)狀模糊影有所吸收(圖5)，左舌葉病灶進(jìn)展(圖6)。圖7～9 2020年2月19日胸部CT：兩肺網(wǎng)格狀模糊影較前明顯吸收。圖10～12 2020年3月10日胸部CT：兩肺病灶基本吸收，殘留少許網(wǎng)狀影。

討 論

羊流產(chǎn)衣原體(Ovine Chlamydia Abortus)為革蘭氏陰性胞內(nèi)寄生的原核微生物，主要宿主為羊、牛、豬等。能夠引起感染家畜在妊娠期后期出現(xiàn)流產(chǎn)，是危害畜牧業(yè)最嚴(yán)重的衣原體病原[1]。流產(chǎn)衣原體也能感染人，屬于人獸共患病病原[2-3]。有研究發(fā)現(xiàn)，羊流產(chǎn)衣原體也可通過呼吸道傳播或直接接觸感染人類，引起非典型肺炎和孕婦流產(chǎn)等。因此農(nóng)民、獸醫(yī)及研究衣原體的專業(yè)人士為常見暴露職業(yè)[4-5]。羊流產(chǎn)衣原體致肺炎病例報道極少，經(jīng)PubMed、中國知網(wǎng)及萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)檢索，目前國外只報道兩例，國內(nèi)尚無相關(guān)報道。本例患者有購買生羊肉史，血及痰二代基因測序均為羊流產(chǎn)衣原體，且二代基因測序未見其它有明確致病性的病原體，治療后患者好轉(zhuǎn)。故羊流產(chǎn)衣原體致重癥社區(qū)獲得性肺炎診斷明確。

國際上報道的兩例羊流產(chǎn)衣原體肺炎患者，均表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳痰，1例出現(xiàn)呼吸困難。影像學(xué)1例胸片顯示為雙側(cè)肺水腫，符合急性呼吸窘迫綜合征表現(xiàn)，1例胸片為大葉性肺炎[1-2]。本例患者臨床表現(xiàn)為發(fā)熱，伴咳嗽、咳痰及呼吸困難。胸部CT表現(xiàn)為兩肺廣泛間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)，右側(cè)為主。因病例報道較少，目前羊流產(chǎn)衣原體肺炎臨床癥狀及影像學(xué)尚無特征性表現(xiàn)，也給臨床診斷帶來一定困難。

目前臨床上衣原體檢測以血清學(xué)方法為主:如間接血凝抑制試驗、補(bǔ)體結(jié)合試驗、免疫熒光法、ELISA等，但是對早期臨床診斷和治療指導(dǎo)意義不大[6]。分子生物學(xué)方法如聚合酶鏈反應(yīng)簡便快速，且檢測靈敏度較高，亦應(yīng)用于臨床。但是其特異性仍須不斷改善，目前美國食品藥品管理局尚沒有批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)化的商用檢測試劑盒[7]。二代基因測序技術(shù)是一種新型檢測技術(shù)，通過對生物樣本中提取的核酸進(jìn)行高通量測序，然后進(jìn)行序列比對能夠快速、準(zhǔn)確地鑒定出微生物種屬。在重癥感染及病原體不明的感染性疾病中發(fā)揮出越來越重要的作用[8-9]。本例患者通過二代基因測序技術(shù)快速明確患者病原體為羊流產(chǎn)衣原體，進(jìn)行針對性治療取得了較好的效果。

重癥肺炎的發(fā)生與機(jī)體過度炎癥反應(yīng)應(yīng)答有關(guān)[10]。人免疫球蛋白具有抗體活性，可以通過中和毒素、補(bǔ)體激活、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌等方式改善患者體液免疫，促進(jìn)呼吸道病原體的清除[11]。在Welte等研究中，重癥肺炎患者在使用免疫球蛋白后，治療組較安慰劑組的病死率降低[12]。本例患者有原發(fā)性肝癌，合并重癥肺炎，病情進(jìn)展迅速，死亡率高，故在抗感染基礎(chǔ)上聯(lián)合人免疫球蛋白治療以減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)病原體清除。

肺炎衣原體肺炎常為混合感染，與較高的病死率相關(guān)。如不能除外非典型病原體與細(xì)菌的混合感染，可以進(jìn)行診斷性經(jīng)驗治療[13-14]。雖然本例患者二代基因測序除羊流產(chǎn)衣原體外未見其它有明確致病性的病原體，但是該患者高熱達(dá)39.7℃、白細(xì)胞、CRP明顯升高。不符合衣原體肺炎典型表現(xiàn)，考慮合并細(xì)菌感染，故繼續(xù)聯(lián)用哌拉西林他唑巴坦治療。

衣原體肺炎抗菌治療首選四環(huán)素類藥物，大環(huán)內(nèi)脂類藥物也有較好療效[15]。雖然目前沒有發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)衣原體對四環(huán)素的耐藥性，但有研究發(fā)現(xiàn)，豬衣原體對四環(huán)素的耐藥率明顯增高[16]。有體外藥敏試驗表明莫西沙星對衣原體屬具有較強(qiáng)的抗菌活性[17-18]。國外2例患者，1例使用多西環(huán)素治療，1例使用左氧氟沙星聯(lián)合克拉霉素治療。本例患者使用莫西沙星治療后咳嗽、咳痰好轉(zhuǎn)，但發(fā)熱、呼吸困難持續(xù)存在，故聯(lián)合克拉霉素治療，患者癥狀進(jìn)一步改善出院。但此兩類藥物聯(lián)合使用需注意肝損害及心臟毒性。

羊流產(chǎn)衣原體在自然界分布廣泛，是畜牧業(yè)衣原體病的主要病原體。有報道羊流產(chǎn)衣原體疫苗在羊群中應(yīng)用效果較好[19]，但是目前尚無人類接種羊流產(chǎn)衣原體疫苗[20]。羊流產(chǎn)衣原體致人類患病的報道極為罕見。目前國際上報道的兩例患者，1例為飼養(yǎng)山羊的23歲孕婦，1例為47歲的衣原體研究人員，均無基礎(chǔ)疾病。本例患者有原發(fā)性肝癌，并行介入化療，存在免疫缺陷。因為病例極少，所以目前羊流產(chǎn)衣原體對人的致病性尚缺乏流行病學(xué)數(shù)據(jù)，具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。二代基因測序技術(shù)是一種新型檢測技術(shù)，在不明病原體感染患者的早期診斷及精準(zhǔn)治療中具有重要價值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。