江健 梁小芳 易清平 李麗華 尹衛(wèi)華 邱美青

原發(fā)性肝癌是一種惡性腫瘤，在我國(guó)較為常見，現(xiàn)階段，以肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療是臨床治療中晚期肝癌的主要方法。近年來(lái)，肝癌治療中程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑取得了重大進(jìn)展，但單藥治療并不能使多數(shù)患者受益，因此免疫聯(lián)合治療勢(shì)在必行。TACE 能夠誘導(dǎo)大量腫瘤細(xì)胞，使其死亡，釋放腫瘤抗原，從而啟動(dòng)機(jī)體免疫應(yīng)答，為TACE 聯(lián)合免疫治療提供理論基礎(chǔ)，現(xiàn)階段，大部分該方面的研究仍然處于早期探索階段，需要獲取更多的數(shù)據(jù)支持[1]。本研究旨在通過對(duì)比應(yīng)用分子靶向藥物聯(lián)合TACE，觀察PD-1 抑制劑聯(lián)合TACE 在中晚期肝癌患者中的療效，為部分中晚期肝癌患者提供新的、可靠且安全的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 依據(jù)巴塞羅那（BCLC）肝癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，選取2021 年1-12 月宜春市人民醫(yī)院收治的46 例原發(fā)性肝癌BCLC B 期和C 期患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)臨床標(biāo)準(zhǔn)診斷為原發(fā)性肝癌[2]；（2）無(wú)法手術(shù)或拒絕外科手術(shù)；（3）未進(jìn)行干預(yù)性治療，預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于3 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）ECOG體力狀況評(píng)分＞2 分；（2）存在嚴(yán)重高血壓、糖尿病、肝腎疾病；（3）其他惡性腫瘤；（4）既往精神病史。依據(jù)治療方法將患者分為試驗(yàn)組（卡瑞利珠單抗聯(lián)合TACE）和對(duì)照組（阿帕替尼聯(lián)合TACE），各23 例。本研究通過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 TACE 術(shù)前開始給予甲磺酸阿帕替尼片（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格：0.25 g）治療，初始劑量為500 mg/d，餐后服用，1 次/d，依據(jù)受試者的不良反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整，如不能耐受，將劑量調(diào)整為250 mg/d。TACE 治療：均采用Seldinger技術(shù)經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈，對(duì)患者進(jìn)行動(dòng)脈造影檢查，了解腫瘤部位、大小、門靜脈異位血栓、血供情況，選擇性將導(dǎo)管送至腫瘤供血之靶血管后，經(jīng)導(dǎo)管將40 mg 洛鉑（生產(chǎn)廠家：海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050308，規(guī)格：50 mg）+40 mg 吡柔比星（生產(chǎn)廠家：深圳萬(wàn)樂藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10930105，規(guī)格：10 mg）注入，依據(jù)患者個(gè)體情況確定化療藥物劑量，然后依據(jù)腫瘤大小、血供注入碘化油化療藥乳劑，依據(jù)患者情況決定再次TACE 治療的必要性，通常間隔1 個(gè)月及以上。4 周為1 個(gè)周期，共治療1～2 個(gè)周期。

1.2.2 試驗(yàn)組 TACE 術(shù)前應(yīng)用注射卡瑞利珠單抗（生產(chǎn)廠家：蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027，規(guī)格：200 mg），用法：每2 周1 次，200 mg/次。TACE 治療方法同對(duì)照組。4 周為1 個(gè)療程，共治療2 個(gè)療程。所有患者每月復(fù)查，檢查內(nèi)容包括血常規(guī)、肝功能、白蛋白、凝血功能、甲胎蛋白（AFP）、血肌酐和尿素氮、上腹部增強(qiáng)CT。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組療效。完全緩解（CR）：所有靶病灶動(dòng)脈期強(qiáng)化消失；部分緩解（PR）：所有目標(biāo)病灶的長(zhǎng)徑總和減少≥30%；疾病穩(wěn)定（SD）：變化介于PR 和疾病進(jìn)展（PD）之間；PD：所有目標(biāo)病灶的長(zhǎng)徑總和增加≥20%，并且長(zhǎng)徑總和增加的絕對(duì)值≥5 mm，或出現(xiàn)新的病灶。疾病控制（DCR）=CR+PR+SD，客觀緩解（ORR）=CR+PR[3]。（2）比較兩組不良反應(yīng)。采用美國(guó)國(guó)家癌癥研究所常見毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC v4.0）：感覺不舒服但沒有對(duì)每天正?；顒?dòng)造成不良影響評(píng)定為Ⅰ度（輕微）；感覺不舒服對(duì)每天正常活動(dòng)造成不良影響評(píng)定為Ⅱ度（中）；無(wú)法正?；顒?dòng)或工作評(píng)定為Ⅲ度（嚴(yán)重）；致殘或致死評(píng)定為Ⅳ度（致命）[4]。（3）比較兩組生活質(zhì)量。采用卡氏（Karnofsky，KPS）功能狀態(tài)評(píng)分評(píng)估，總分0～100 分，評(píng)分越高生活質(zhì)量越好[5]。（4）比較兩組滿意度。采用問卷調(diào)查，分為不滿意、較滿意、很滿意。滿意度=很滿意+較滿意。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0，計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 試驗(yàn)組年齡29～83 歲，平均（56.68±9.14）歲；女2 例，男21 例；腫瘤最大直徑：＜5 cm 7 例，≥5 cm 16 例；BCLC 分期：B期10 例，C 期13 例；肝功能分級(jí)：A 級(jí)20 例，B級(jí)2 例，C 級(jí)1 例；肝病史：乙肝20 例，丙肝1 例，酒精性及其他2 例；肝外轉(zhuǎn)移：有13 例，無(wú)10 例。對(duì)照組年齡30～84 歲，平均（57.42±9.36）歲；女3 例，男20 例；腫瘤最大直徑：＜5 cm 8 例，≥5 cm 15 例；BCLC 分期：B 期11 例，C 期12 例；肝功能分級(jí)：A 級(jí)21 例，B 級(jí)1 例，C 級(jí)1 例；肝病史：乙肝19 例，丙肝2 例，酒精性及其他2 例；肝外轉(zhuǎn)移：有12 例，無(wú)11 例。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 試驗(yàn)組ORR 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.576，P＜0.05）。兩組DCR 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.681，P＞0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組發(fā)熱、皮疹、腹瀉、乏力、甲減、高血壓、聲音嘶啞、消化道出血、免疫性肺炎、手足皮膚反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

表2（續(xù)）

表2（續(xù)）

表2（續(xù)）

表2（續(xù)）

2.4 兩組生活質(zhì)量比較 治療前，兩組KPS 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組KPS 評(píng)分均高于治療前，且試驗(yàn)組高于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組生活質(zhì)量比較[分，（）]

表3 兩組生活質(zhì)量比較[分，（）]

2.5 兩組滿意度比較 試驗(yàn)組滿意度為95.65%，高于對(duì)照組的65.22%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.973，P＜0.05），見表4。

表4 兩組滿意度比較[例（%）]

3 討論

原發(fā)性肝癌是一種惡性腫瘤，在我國(guó)較為常見，大部分患者在確診時(shí)已經(jīng)處于中晚期，喪失外科手術(shù)最佳時(shí)機(jī)，由于其血供主要為動(dòng)脈，較為豐富，因此現(xiàn)階段，在大部分中晚期原發(fā)性肝癌患者的治療中，肝動(dòng)脈栓塞化療是首選方法。但是，晚期肝癌具有較大的腫瘤負(fù)荷，同時(shí)侵犯血管，因此放射性粒子植入、血管性介入治療等均具有有限的局部治療效果，具有很高的復(fù)發(fā)率及局部滅活不全的缺陷，肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移常見。目前多個(gè)分子靶向藥物應(yīng)用于肝癌的治療中，索拉非尼已被多個(gè)臨床研究證實(shí)有效，其具有多靶點(diǎn)抗腫瘤活性，從而抑制腫瘤組織新血管生成，在全球范圍內(nèi)，在分子靶向藥物中，索拉非尼被批準(zhǔn)用于肝癌的治療。有研究前瞻性分析了介入療法聯(lián)合索拉非尼治療能夠減少血管生成，提升介入治療的效果，并改善肝癌患者的長(zhǎng)期預(yù)后[6]。阿帕替尼是一種多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，由我國(guó)自由研發(fā)，通過高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGFR-2）及其受體結(jié)合位點(diǎn)阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤新生血管生成。有研究證實(shí)，在中晚期肝癌治療中阿帕替尼聯(lián)合TACE 具有較好的近期療效，與TACE 聯(lián)合索拉非尼臨床療效基本等同[7]。

近年來(lái)，醫(yī)學(xué)界日益深入認(rèn)識(shí)了肝臟腫瘤免疫微環(huán)境，在肝癌治療領(lǐng)域，肝癌免疫治療成為新趨勢(shì)、新熱點(diǎn)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療不可切除性肝癌近年來(lái)受到國(guó)內(nèi)外研究者的充分重視，并取得重大進(jìn)展。早期研究發(fā)現(xiàn)，與PD-L1 低表達(dá)患者相比，PD-L1 高表達(dá)患者具有較差的預(yù)后，提示在腫瘤復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)中，PD-L1 能夠作為預(yù)測(cè)因子，而PD-1/PD-L1 通路可能反映治療靶點(diǎn)[8]。有研究進(jìn)行了多項(xiàng)ICI 臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在晚期肝癌領(lǐng)域，PD-1/PD-L1 抑制劑單藥治療的ORR 為10%～20%，同時(shí)具有較高的可靠性與安全性，可見單藥治療有效率不高，廣大學(xué)者開始了免疫聯(lián)合療法的研究，但針對(duì)不同分期的肝癌，聯(lián)合免疫最佳的方案仍需進(jìn)一步探索[9]。因此，TACE 聯(lián)合免疫療法具有理論基礎(chǔ)，能夠提升肝癌治療效果，具有極為重要的臨床意義。目前，肝癌免疫療法聯(lián)合TACE 治療仍然處于早期探索階段。近年來(lái)，有研究表明，采用TACE 聯(lián)合另一種免疫檢查點(diǎn)CTLA4 抑制劑治療能夠發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用[10]。另有臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)TACE 或消融聯(lián)合Tremelimumab 治療肝癌的臨床試驗(yàn)（NCT01853618）[11]。這些研究結(jié)果值得期待，也需更多的臨床試驗(yàn)研究進(jìn)一步佐證。

近年來(lái)，臨床不斷加深了解肝癌免疫逃逸中免疫檢查點(diǎn)分子的作用，有很多研究均通過阻斷這些抑制性受體獲取了一系列理想的效果，基于此，肝癌治療現(xiàn)狀在不斷創(chuàng)新的組合療法作用下不斷改變[12-14]。介入療法在中晚期肝癌治療中起著不可或缺的作用，因此，目前臨床正在積極探索介入治療聯(lián)合免疫是否能夠進(jìn)一步提升晚期肝癌療效[15-17]。介入療法聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療就有較大的潛力，能夠提供新的治療理念與方法以供參考[18-20]。本研究旨證實(shí)PD-1 抑制劑聯(lián)合TACE 是一種治療中晚期肝癌有效、可靠且安全的方案，為臨床治療提供新思路、新方法。結(jié)果表明，試驗(yàn)組ORR 高于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組發(fā)熱、皮疹、腹瀉、乏力、甲減、高血壓、聲音嘶啞、消化道出血、免疫性肺炎、手足皮膚反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，試驗(yàn)組KPS 評(píng)分高于對(duì)照組，試驗(yàn)組滿意度高于對(duì)照組（P＜0.05）。說明免疫聯(lián)合TACE 能提高中晚期肝癌治療效果，改善生存質(zhì)量，為肝癌的治療提供有效方案，使部分中晚期肝癌患者從中獲益。本研究提供中晚期肝癌治療的有效手段，免疫治療及TACE 一般無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，可縮短患者住院時(shí)間，降低患者因腫瘤控制不佳需多次住院的可能性。在保證療效的同時(shí)，避免了多種治療盲目聯(lián)合應(yīng)用，減輕了患者的經(jīng)濟(jì)壓力，且減少了藥物的副反應(yīng)。通過實(shí)施本項(xiàng)目將促進(jìn)提升本院肝癌的治療水平，改善患者的預(yù)后，從而贏得患者及其家屬的信任。

綜上所述，對(duì)于中晚期肝癌，卡瑞利珠單抗聯(lián)合TACE 治療的臨床效果較阿帕替尼聯(lián)合TACE 治療效果好，值得推廣。