黃世斌 盛健 徐思琪 閔晴晴 張向怡 孫麗昕

1嘉興市第二醫(yī)院耳鼻咽喉科，嘉興 314000；2嘉興市第二醫(yī)院科教科，嘉興 314000；3嘉興市第二醫(yī)院檢驗(yàn)科，嘉興 314000；4嘉興市第二醫(yī)院院感防?？疲闻d 314000；5吉林大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，長春 130012；6長春市婦產(chǎn)醫(yī)院產(chǎn)科，長春 130012

梅毒是由梅毒螺旋體蒼白亞種感染人體所引起的一種古老而危害性大的性傳播疾病[1]。妊娠后感染梅毒可引起流產(chǎn)、死胎以及低出生體重等多種不良妊娠結(jié)局[2-3]。本研究通過對(duì)梅毒產(chǎn)婦的調(diào)查分析，了解低出生體重兒發(fā)生的危險(xiǎn)因素，旨在為降低和預(yù)防梅毒產(chǎn)婦低出生體重的發(fā)生提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

回顧性收集2013年1月1日至2017年12月31日長春市婦產(chǎn)醫(yī)院產(chǎn)科收治的梅毒產(chǎn)婦臨床資料，共計(jì)271例。妊娠梅毒的診斷根據(jù)《全國預(yù)防艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播實(shí)施方案(2015年)》[4]：(1)孕婦本人或配偶有婚外性行為及梅毒感染史，本人有流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)、死胎或分娩先天梅毒新生兒史；(2)有各期梅毒的臨床癥狀和體征；(3)梅毒螺旋體抗原血清學(xué)檢測(cè)和非梅毒螺旋體抗原血清學(xué)檢測(cè)均為陽性，符合“(3)”或更多均能確診妊娠梅毒。本研究經(jīng)過長春市婦產(chǎn)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（審批號(hào)：20190109-CC12），患者的身份標(biāo)識(shí)全部用編碼代替，研究對(duì)象均知情同意。

二、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）孕期或者收治入院待產(chǎn)時(shí)梅毒快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(yàn)抗體（RPR）和梅毒螺旋體明膠凝集試驗(yàn)（TPPA）均為陽性；（2）病例信息資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有較為嚴(yán)重的肝腎疾病的產(chǎn)婦；(2)多胎妊娠；(3)合并有嚴(yán)重的感染性疾病的產(chǎn)婦；(4)合并有惡性腫瘤的產(chǎn)婦；(5)由于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病導(dǎo)致的血清學(xué)檢測(cè)假陽性結(jié)果的病例。

三、研究方法

主要的調(diào)查內(nèi)容包括：梅毒產(chǎn)婦的一般人口學(xué)特征(年齡、職業(yè)、居住地、學(xué)歷和民族等)、既往史(吸煙史、飲酒史、冶游史、手術(shù)史、既往疾病史和藥物過敏史等)、生育史(孕次、流產(chǎn)史、剖宮產(chǎn)史等)和孕產(chǎn)期情況(妊娠期合并疾病、孕期異常診斷、梅毒臨床分期和抗梅毒治療情況等)；入院時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(肝功能、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)和梅毒血清學(xué)指標(biāo)等)和妊娠結(jié)局(低出生體重、死胎、早產(chǎn)和流產(chǎn)等)。低出生體重兒指出生體重＜2 500 g的新生兒[5]。

在分娩活產(chǎn)兒的病例中，根據(jù)梅毒產(chǎn)婦是否分娩低出生體重兒分為正常出生體重組（190例）和低出生體重組（40例）。經(jīng)過單因素分析和多因素分析探討梅毒產(chǎn)婦發(fā)生低出生體重的影響因素；并繪制ROC曲線對(duì)建立的Logistic回歸擬合模型預(yù)測(cè)效果進(jìn)行真實(shí)性評(píng)價(jià)(包括靈敏度、特異性和約登指數(shù))。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

利用EpiData3.1軟件和SPSS24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)收集和數(shù)據(jù)庫建立。各項(xiàng)指標(biāo)在正常出生體重組和低出生體重組的差異的單因素分析采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。判斷年份與梅毒感染產(chǎn)婦低出生體重發(fā)生率之間的線性趨勢(shì)Cochran-Armitage趨勢(shì)檢驗(yàn)采用SAS9.0軟件完成。單因素分析結(jié)果有意義的變量納入二元非條件Logistic回歸模型當(dāng)中，并計(jì)算OR值和95%CI，雙側(cè)P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ROC曲線的繪制采用GraphPad Prism 8.0軟件，并計(jì)算約登指數(shù)，將其最大值作為臨界點(diǎn)(Z)。

結(jié) 果

一、一般情況

271例梅毒孕婦中，娩出活產(chǎn)兒者230例(84.87%)，死胎27例(9.96%)，流產(chǎn)14例(5.17%)；低出生體重兒發(fā)生率為14.76%(40例)。產(chǎn)婦的平均年齡為(28.11±5.51)歲，年齡最大者43歲，最小者17歲，以25～29歲者最多，有106例(39.11%)；民族以漢族為主，有259例(95.57%)；職業(yè)以無業(yè)者為主，有200例(73.80%)；居住地以城市為主，有186例(68.63%)。

二、梅毒產(chǎn)婦分娩低出生體重兒的情況

2013—2017年收治梅毒產(chǎn)婦分娩低出生體重兒的發(fā)生率分別為為7.86%（10/56）、15.38%（8/25）、23.26%（10/43）、6.15%（4/65）和14.55%（8/55），發(fā)生率在5年間的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.74，P=0.150)。

三、梅毒產(chǎn)婦分娩低出生體重兒的單因素分析結(jié)果

表1顯示，兩組產(chǎn)婦在年齡、胎膜早破、抗梅毒治療、RPR＞1∶8、球蛋白＞40 g/L、尿素氮＞7.1 mmol/L、白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞109/L、單核細(xì)胞比率＞0.08%、白蛋白＜35 g/L、血清鈣＜2.25 mmol/L、總膽固醇＜5.2 mmol/L、載脂蛋白A1＜1.2 g/L、甘油三酯＜2.25 mmol/L和C-反應(yīng)蛋白＞10 mg/L等指標(biāo)中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

表1 梅毒產(chǎn)婦分娩低出生體重兒的單因素結(jié)果[例(%)]

四、梅毒產(chǎn)婦分娩低出生體重兒的多因素分析結(jié)果

二元非條件Logistic回歸模型分析顯示，胎膜早破(OR=4.021，95%CI：1.387～11.658)、RPR＞1∶8(OR=5.940，95%CI：2.311～15.269)、C-反應(yīng)蛋白＞10mg/L(OR=1.046，95%CI：1.020～1.072)、單核細(xì)胞比率＞0.08%(OR=1.646，95%CI：1.535～1.950)、載脂蛋白A1＜1.2 g/L(OR=1.232，95%CI：1.109～1.398)是梅毒產(chǎn)婦分娩低出生體重兒的危險(xiǎn)因素，見表2。

表2 梅毒產(chǎn)婦分娩低出生體重兒的多因素非條件Logistic回歸分析結(jié)果

根據(jù)預(yù)測(cè)概率和實(shí)際梅毒感染產(chǎn)婦分娩低出生體重兒的情況繪制ROC曲線，曲線下面積（AUC）為0.872(95%CI：0.810～0.934)。該二元非條件Logistic回歸模型預(yù)測(cè)梅毒產(chǎn)婦分娩低出生體重兒的風(fēng)險(xiǎn)效果良好，詳見圖1。當(dāng)約登指數(shù)最大值為0.617時(shí)，靈敏度為0.675，特異性為0.942，Z為0.288。

圖1 梅毒產(chǎn)婦發(fā)生低出生體重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?cái)M合模型ROC曲線

討 論

產(chǎn)婦感染梅毒除了造成母體的多系統(tǒng)和多器官損害，還能對(duì)妊娠結(jié)局產(chǎn)生影響。低出生體重是新生兒圍產(chǎn)期死亡的重要危險(xiǎn)因素，成年期的一些胎源性疾病（如耳聾、腦癱）以及產(chǎn)婦抑郁癥均與其有關(guān)[6-9]。本研究中梅毒產(chǎn)婦分娩低出生體重兒的發(fā)生率(14.76%)要高于張鈺[7]和胡健偉[10]的報(bào)道，但與秦家碧[6]的Meta分析結(jié)果(13.2%)相似。本研究經(jīng)多因素非條件Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)梅毒產(chǎn)婦分娩低出生體重兒的多種危險(xiǎn)因素，分析如下。

一、高RPR滴度

張曉輝等[11]指出較高的RPR滴度將會(huì)使梅毒產(chǎn)婦分娩低出生體重兒的風(fēng)險(xiǎn)增加，這與本研究的結(jié)果一致。較高的RPR滴度意味著機(jī)體更多的細(xì)胞和組織被梅毒螺旋體破壞，孕婦胎盤組織的損傷也更嚴(yán)重，直接影響胎兒的營養(yǎng)吸收和發(fā)育，也會(huì)同時(shí)引起早產(chǎn)和胎膜早破，這些都將增加低出生體重兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]。有學(xué)者指出首次產(chǎn)前梅毒篩查陽性者應(yīng)暫緩備孕計(jì)劃，進(jìn)行系統(tǒng)治療，將梅毒滴度下降至原滴度的4倍及以下，并堅(jiān)持隨訪至少半年及以上抗體滴度穩(wěn)定或者轉(zhuǎn)陰后備孕才會(huì)較為安全[13]。

二、胎膜早破

本研究表明產(chǎn)婦感染梅毒是胎膜早破的主要危險(xiǎn)因素，與楊銀霞等[14-16]的結(jié)果一致。也有學(xué)者認(rèn)為胎膜早破往往會(huì)導(dǎo)致提前終止妊娠，一旦提前終止妊娠將會(huì)很大概率出現(xiàn)早產(chǎn)，從而伴隨著低出生體重的發(fā)生[17]。

三、C-反應(yīng)蛋白增高

本研究結(jié)果提示產(chǎn)婦血清C-反應(yīng)蛋白＞10 mg/L將會(huì)增加低出生體重的發(fā)生，這和Retnakaran等[17-19]報(bào)道的結(jié)論一致。有學(xué)者提出血清C-反應(yīng)蛋白過高可以引起母胎交界面平衡被打破，這與胎盤發(fā)育不良、早產(chǎn)以及血管功能障礙等有一定關(guān)聯(lián)，從而使宮內(nèi)胎兒的發(fā)育受到影響，最終引發(fā)胎兒出生體重的降低[20]。

四、低載脂蛋白A1

本研究顯示載脂蛋白A1＜1.2 g/L將會(huì)使低出生體重發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)升高，與古麗尼格爾·木合臺(tái)爾等[21]的研究結(jié)果類似。但也有研究認(rèn)為孕產(chǎn)婦血清載脂蛋白A1水平對(duì)低出生體重等不良妊娠結(jié)局沒有預(yù)測(cè)作用[22-23]。載脂蛋白A1主要結(jié)合高密度脂蛋白，可將膽固醇運(yùn)輸至肝臟進(jìn)行代謝清除，降低血管壁內(nèi)脂質(zhì)累積引起血管壁損傷及胎盤功能受損，改善胎兒的營養(yǎng)供應(yīng)，載脂蛋白A1的降低會(huì)引發(fā)新生兒低出生體重的風(fēng)險(xiǎn)[24]。

五、高單核細(xì)胞比率

本研究提示高單核細(xì)胞比率與梅毒感染產(chǎn)婦低出生體重發(fā)生可能有關(guān)，可能原因是單核細(xì)胞比率反映機(jī)體感染嚴(yán)重的程度，其水平升高預(yù)示著機(jī)體淋巴細(xì)胞水平的降低以及中性粒細(xì)胞的增多，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)的平衡被破壞[25]。

六、局限性

由于本研究為單中心研究，病例來源單一，未能收集分析孕婦產(chǎn)前體重、孕前體重和身高等被以往研究認(rèn)為和新生兒低出生體重發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的變量。因此結(jié)果的外推應(yīng)該謹(jǐn)慎，還有待前瞻性大樣本研究證實(shí)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明黃世斌：研究設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)檢索、論文撰寫、論文修改；盛?。簲?shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)分析、論文撰寫；徐思琪：審改文章；閔晴晴：數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)校對(duì)；張向怡：論文修改、數(shù)據(jù)收集；孫麗昕：數(shù)據(jù)收集