農(nóng)春歲，孔祥君，聶振華

（1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津 300070；2.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120）

1 臨床資料

病例1 患者女，58歲，因周身泛發(fā)紅斑、丘疹、鱗屑伴癢1個(gè)月余，于2019年9月17日來我院就診。患者自述1個(gè)月前無明顯誘因左腰部出現(xiàn)散在紅斑、丘疹，于外院治療無明顯好轉(zhuǎn)，后皮疹加重?cái)U(kuò)大至周身，瘙癢劇烈?；颊呒韧悄虿〔∈?0年。皮膚科情況：周身泛發(fā)大小不一的紅斑、丘疹，質(zhì)硬，部分丘疹融合成環(huán)狀，表面光滑發(fā)亮，其上覆少量白色鱗屑，見圖1。實(shí)驗(yàn)室檢查未見明顯異常。組織病理學(xué)檢查：表皮角化不全，棘層輕度肥厚真皮淺層中央為漸進(jìn)性壞死的膠原纖維，組織機(jī)化，邊緣少量多核細(xì)胞，淋巴細(xì)胞浸潤，上皮樣細(xì)胞呈柵欄狀排列。直接免疫熒光：基底膜IgG（-）IgM（-）IgA（-）C3（-），見圖 2。診斷：泛發(fā)型環(huán)狀肉芽腫（Gen eralized granuloma annulare，GGA）。治療：予雷公藤多苷片20 mg/次，口服 2次/d，氯雷他定片10 mg/次，口服1次/d，0.1%曲安奈德乳膏外用2次/d，3周后皮損部分消退。

圖1 病例1臨床圖片

圖2 病例1皮損組織病理圖片（HE染色×100）

病例2 患者女，65歲，因左脅肋散在丘疹1年余，加重2周，于2019年04月14日來我院就診?；颊咦栽V1年余前左脅肋出現(xiàn)散在丘疹，未予治療。2周前突發(fā)加重，累及軀干四肢，自行外抹某膏藥，皮疹控制欠佳。既往2年前左肋部罹患帶狀皰疹病史。皮膚科檢查：四肢、左脅肋散在大小不一的紅斑，其上可見紅棕色丘疹，部分丘疹融合成環(huán)狀，觸之質(zhì)硬，皮下有浸潤感，有蠟樣光澤，皮疹以左脅肋為重，四肢皮疹呈散在分部，見圖3。實(shí)驗(yàn)室檢查未見明顯異常。組織病理學(xué)檢查：表皮角化不全，棘層輕度肥厚，真皮可見呈柵欄狀排列上皮樣細(xì)胞，中央為漸進(jìn)性壞死的膠原纖維，見圖4。診斷：帶狀皰疹同位反應(yīng)并GGA。治療：予0.1%外用糠酸莫米松乳膏和1%夫西地酸乳膏，外用2次/d，3周后皮損部分消退。

圖3 病例2臨床圖片

圖4 病例2皮損組織病理圖片（HE染色×100）

病例3 患者男，41歲，因軀干、四肢紅斑、丘疹5個(gè)月余，于2019年8月15日來我院就診。患者自訴5個(gè)月前雙下肢出現(xiàn)散在紅斑、丘疹，未系統(tǒng)治療，后皮疹逐漸擴(kuò)大周身，自行外抹百多邦，皮疹控制不佳。既往高血壓病史2年。皮膚科檢查：軀干、四肢可見大小不等的環(huán)狀紅斑，粟粒大小的暗紅色及淡紅色的丘疹、結(jié)節(jié)，邊界清楚，觸之質(zhì)硬，上覆少量白色鱗屑，見圖5。組織病理學(xué)檢查：表皮角化不全，棘層輕度肥厚，真皮深層上皮樣細(xì)胞排列成環(huán)狀肉芽腫，中央為漸進(jìn)性壞死的膠原纖維，黏蛋白沉積，見圖6。診斷：GGA。治療：予曲安西龍片16 mg/次，口服1次/d，0.1%糠酸莫米松及尿囊素乳膏外用2次/d，2周后皮損部分消退。

圖5 病例3臨床圖片

圖6 病例3皮損組織病理圖片（HE染色×100）

2 討論

環(huán)狀肉芽腫（Granuloma annulare，GA）最早由Colcott-Fox于1895年首次描述，并指出環(huán)狀皮疹是本病的特點(diǎn)[1]，多數(shù)患者無自覺疼痛、瘙癢癥狀，其中GGA為GA的主要分型之一，約占其15%[2]，根據(jù)臨床表現(xiàn)GGA可分為泛發(fā)環(huán)形、播散丘疹型、不典型泛發(fā)型等[3]。泛發(fā)環(huán)形：主要表現(xiàn)為全身泛發(fā)環(huán)形或弧形的斑塊，多為紅色或者淡紅色。播散丘疹型：全身泛發(fā)性直徑約1～2 mm紅色、淡紅色或正常膚色丘疹，數(shù)量成百至成千上萬個(gè)不等。不典型泛發(fā)型：表現(xiàn)為廣泛不規(guī)則的斑塊或由丘疹融合而成。

本病發(fā)病原因不明，國外研究顯示GGA好發(fā)于10歲以下及40～60歲患者[4]，而國內(nèi)病例報(bào)道中多數(shù)為中老年人[5]。本病的發(fā)病可能與代謝、感染、日曬、環(huán)境、蚊蟲叮咬及機(jī)體免疫力下降有關(guān)，部分患者無明顯誘因。宋軍燕[5]研究發(fā)現(xiàn)GGA患者血脂異常的患病率為7.6%，提示本病可能與血脂代謝相關(guān)。Marcus等[6]報(bào)道了使用抗生素聯(lián)合治療難治性GGA的成功，推測(cè)細(xì)菌在GGA的發(fā)病機(jī)制中有重要的意義。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為本病是T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)性超敏反應(yīng)，GA皮損中的輔助性T細(xì)胞1（Th1）淋巴細(xì)胞促進(jìn)巨噬細(xì)胞表達(dá)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及蛋白酶引發(fā)基質(zhì)降解[3]。本次報(bào)道中有1例有糖尿病史，國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)GGA患者的糖尿?。―M）發(fā)生率高于當(dāng)?shù)厝巳褐蠨M的患病率，但GGA與DM的相關(guān)性尚未明確建立，仍需要進(jìn)一步研究[7]。1例患者在帶狀皰疹痊愈后，在皰疹皮損處出現(xiàn)GAA，推斷可為免疫受損區(qū)的同位反應(yīng)，本病可能與病毒感染有關(guān)。GGA需要與以下疾病相鑒別：①結(jié)節(jié)病Kveim試驗(yàn)多為陽性，組織病理可見上皮樣肉芽腫；②扁平苔蘚皮疹為多角型紫紅色扁平狀的小丘疹，組織病理可見基底細(xì)胞液化變性以及真皮上部為帶狀浸潤的淋巴細(xì)胞；③色素性蕁麻疹在棕褐色斑上起風(fēng)團(tuán)，伴瘙癢癥狀，多發(fā)生在3～9個(gè)月兒童，Darier征陽性。

本病難以自行緩解，目前尚無特效治療方法，約15%的患者發(fā)展為慢性且難以治療[8]。本次報(bào)道3例患者予雷公藤片抗炎聯(lián)合抗組胺口服或曲安西龍片口服，外用激素、保濕、抗氧化等對(duì)癥治療，2～3周后隨訪3例皮損均部分消退，長期療效仍需要進(jìn)一步隨訪。目前國內(nèi)常用的全身療法較多，如口服羥氯喹、雷公藤多苷片、糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤片等聯(lián)合外用糖皮質(zhì)激素、維生素E乳膏等治療有一定療效，但病情易反復(fù)，在治療過程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血脂指標(biāo)，適當(dāng)聯(lián)用降脂藥物[9]。Min等[10]認(rèn)為阿達(dá)木單抗是一種有效且耐受性好的治療GA的藥物，特別是對(duì)慢性GGA患者。近年來有報(bào)道應(yīng)用阿普斯特片治療頑固性GGA成功的案例[11]，但缺乏病例對(duì)照組，療效仍需進(jìn)一步研究，今后應(yīng)加強(qiáng)對(duì)GGA的研究。