北京時(shí)間 2022 年 10 月 3 日，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布，將 2022 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予瑞典科學(xué)家Svante P??bo(斯萬(wàn)特·帕博)，以表彰他在已滅絕的古人類(lèi)基因組和人類(lèi)進(jìn)化方面的研究與發(fā)現(xiàn)。

人類(lèi)(humanity)從未停止過(guò)對(duì)自身起源的迷茫、追尋和探索。我們從何而來(lái)？我們與之前的古人類(lèi)有何關(guān)聯(lián)？又是什么造就了我們不同于古人類(lèi)？這些答案似乎遺留在遠(yuǎn)古的時(shí)空中，遙不可及。

今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的獲得者Svante P??bo開(kāi)創(chuàng)性地完成了這項(xiàng)看似不可能的工作：對(duì)已經(jīng)滅絕的尼安德特人(Neanderthal)的基因組進(jìn)行測(cè)序。他還發(fā)現(xiàn)了一種此前未曾發(fā)現(xiàn)的古人類(lèi)(hominin)：丹尼索瓦人(Denisova)。更重要的是，P??bo還發(fā)現(xiàn)，在大約 7萬(wàn)年前我們的祖先——現(xiàn)代人類(lèi)(Homosapiens)向非洲以外地區(qū)遷移時(shí)，與這些現(xiàn)已滅絕的古人類(lèi)之間發(fā)生了基因轉(zhuǎn)移(gene transfer)。這些古代的基因至今仍對(duì)當(dāng)今現(xiàn)代人(present-day humans)存在生理上的關(guān)聯(lián)，例如影響我們機(jī)體的免疫系統(tǒng)對(duì)感染的反應(yīng)。P??bo的開(kāi)創(chuàng)性研究產(chǎn)生了一門(mén)全新的科學(xué)領(lǐng)域：古基因組學(xué)(paleogenomics)。通過(guò)揭示所有現(xiàn)存人類(lèi)與已滅絕古人類(lèi)之間的遺傳差異，他的發(fā)現(xiàn)為探索是什么使我們成為獨(dú)一無(wú)二的人類(lèi)提供了基礎(chǔ)。

尼安德特人(Neanderthal)

古生物學(xué)和考古學(xué)領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)為研究人類(lèi)的進(jìn)化提供了重要的證據(jù)。大約在30萬(wàn)年以前，現(xiàn)代人類(lèi)(Homosapiens)首次出現(xiàn)在非洲。同時(shí)期地，大約40萬(wàn)年前，尼安德特人(Neanderthal)的足跡已經(jīng)走出非洲，并在歐洲和西亞定居下來(lái)，一直到3萬(wàn)年前他們滅絕。大約7萬(wàn)年前，一群現(xiàn)代人類(lèi)從非洲遷移到中東，并由此散布到全世界各地。因此，現(xiàn)代人類(lèi)與尼安德特人在歐亞大陸多數(shù)地區(qū)曾共存過(guò)相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。那么我們與已滅絕的尼安德特人會(huì)有什么關(guān)聯(lián)嗎？線索或許只能在基因信息中去搜尋。20世紀(jì)90年代末，人類(lèi)基因組測(cè)序完成，這項(xiàng)成果為研究不同人類(lèi)種群間的遺傳關(guān)聯(lián)提供了可能。不過(guò)，研究當(dāng)今現(xiàn)代人與已滅絕的尼安德特人之間的關(guān)系需要對(duì)從古老標(biāo)本中回收的基因組 DNA 進(jìn)行測(cè)序，這是一項(xiàng)十分艱巨的工作。

在P??bo科研生涯的早期，他就對(duì)通過(guò)現(xiàn)代遺傳學(xué)方法研究尼安德特人DNA的可能性產(chǎn)生了極大的興趣。然而，他很快就遇到了一個(gè)極具挑戰(zhàn)性的技術(shù)難題：隨著時(shí)間的推移，DNA發(fā)生了化學(xué)修飾的改變，并被降解成短片段。這就意味著，歷經(jīng)幾千年后，古代標(biāo)本中只剩下了微量的DNA，并且這些殘留DNA 的絕大部分已經(jīng)被細(xì)菌和現(xiàn)代人類(lèi)的DNA 所污染(圖1)。為了找到獲得尼安德特人 DNA 的方法，P??bo開(kāi)始了長(zhǎng)達(dá)幾十年的不懈努力。

圖1 DNA位于細(xì)胞內(nèi)兩個(gè)不同的區(qū)域中，即細(xì)胞核與線粒體

1990年，P??bo被德國(guó)慕尼黑大學(xué)聘為教授，于此他繼續(xù)開(kāi)展對(duì)古DNA的研究。他決定先著手分析尼安德特人的線粒體 DNA。線粒體基因組很小，只包含少量的遺傳信息，只有數(shù)千個(gè)拷貝，但這增加了成功的機(jī)會(huì)。P??bo用改良的方法成功地從一塊 4萬(wàn)年前的骨頭中提取了線粒體 DNA的一段區(qū)域并進(jìn)行了測(cè)序。就這樣，他們第一次獲得了已滅絕古人類(lèi)的基因序列。結(jié)果表明，與當(dāng)代人類(lèi)和黑猩猩相比較，尼安德特人在遺傳學(xué)上是不同的。

然而線粒體基因組只能提供有限的遺傳信息，于是P??bo開(kāi)始了更大的挑戰(zhàn)——對(duì)尼安德特人的細(xì)胞核基因組進(jìn)行測(cè)序。他創(chuàng)建了萊比錫的馬克斯·普朗克進(jìn)化人類(lèi)學(xué)研究所(Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology in Leipzig)。他和他的團(tuán)隊(duì)不斷改進(jìn)從骨骼化石標(biāo)本中分離和分析古 DNA 的方法，利用最新的技術(shù)使DNA 測(cè)序更加高效。最終，P??bo完成了這項(xiàng)看似不可能的任務(wù)，并在 2010 年發(fā)表了第一個(gè)尼安德特人基因組序列。

比較分析結(jié)果顯示，尼安德特人和現(xiàn)代人類(lèi)的最近的共同祖先生活在大約80萬(wàn)年前。與世界各地當(dāng)今現(xiàn)代人的DNA序列比對(duì)分析表明，比起非洲起源的現(xiàn)代人，尼安德特人的DNA序列與歐洲人或亞洲人的更為相似，這意味著尼安德特人與現(xiàn)代人類(lèi)在幾千年的共存中存在著基因交流(interbred)。歐洲或亞洲人后裔的當(dāng)今現(xiàn)代人基因組中，約1%～4%起源于尼安德特人。

新發(fā)現(xiàn)的丹尼索瓦人(Denisova)

2008年在西伯利亞南部的丹尼索瓦洞穴發(fā)現(xiàn)了一塊4萬(wàn)年前的指骨碎片，其中含有保存完好的DNA。P??bo的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)其進(jìn)行了測(cè)序和比對(duì)，發(fā)現(xiàn)它與所有已知的尼安德特人和當(dāng)今現(xiàn)代人的DNA序列都不相同。P??bo將這種新發(fā)現(xiàn)的古人類(lèi)命名為丹尼索瓦人(Denisova)。與來(lái)自世界不同地區(qū)的現(xiàn)代人類(lèi)DNA序列比對(duì)結(jié)果顯示，丹尼索瓦人與現(xiàn)代人類(lèi)也發(fā)生了基因流(gene flow)。這種現(xiàn)象首先發(fā)現(xiàn)于西南太平洋的美拉尼西亞(Melanesia)群島和東南亞一些地區(qū)，那里的人群中攜帶著多達(dá)6%丹尼索瓦人DNA。

P??bo的發(fā)現(xiàn)更新了我們對(duì)現(xiàn)代人類(lèi)進(jìn)化歷史的理解：當(dāng)早期的現(xiàn)代人類(lèi)遷移出非洲時(shí)，至少有兩組已滅絕的古人類(lèi)群居在歐亞大陸，其中尼安德特人居住在西部，而丹尼索瓦人聚集在東部。現(xiàn)代人類(lèi)從非洲向外遷移的過(guò)程中，他們向東跨越了整個(gè)歐亞大陸，分別與那里的尼安德特人和丹尼索瓦人相遇，并發(fā)生了基因交流。

古基因組學(xué)(paleogenomics)

通過(guò)這些突破性的研究，Svante P??bo創(chuàng)建了一門(mén)全新的學(xué)科：古基因組學(xué)。在最初的發(fā)現(xiàn)之后，他的團(tuán)隊(duì)又完成了對(duì)已滅絕古人類(lèi)的其他一些基因組序列分析。P??bo的發(fā)現(xiàn)建立了一個(gè)獨(dú)特的人類(lèi)基因資料庫(kù)，在科學(xué)界中得到了廣泛應(yīng)用，幫助人們更好地了解人類(lèi)進(jìn)化和遷移過(guò)程。新的高效序列分析方法提示，古人類(lèi)可能與非洲的早期現(xiàn)代人類(lèi)也發(fā)生了基因交流。不過(guò)，由于熱帶氣候加速了古DNA的降解，因此目前還沒(méi)有得到非洲已滅絕古人類(lèi)的基因組序列。

得益于P??bo的發(fā)現(xiàn)，我們現(xiàn)在知道了已滅絕古人類(lèi)的基因序列至今還在影響著當(dāng)今現(xiàn)代人的生理。比如，EPAS1基因的Denisovan版本在當(dāng)今的藏族人群中很常見(jiàn)，該基因賦予高緯度存活的優(yōu)勢(shì)；再比如，來(lái)源于尼安德特人的基因仍然影響著現(xiàn)在的我們對(duì)不同類(lèi)型感染的免疫反應(yīng)。

現(xiàn)代人類(lèi)創(chuàng)建了高度復(fù)雜的文明、創(chuàng)新和具象藝術(shù)，這些特征是獨(dú)一無(wú)二的，先進(jìn)于以往所有的古人類(lèi)?，F(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)顯示，尼安德特人也具有群居、大腦較大、會(huì)使用工具的特點(diǎn)，但這些在幾十萬(wàn)年的進(jìn)化過(guò)程中幾乎沒(méi)有多大發(fā)展。P??bo的重大發(fā)現(xiàn)揭示了現(xiàn)代人類(lèi)與已滅絕古人類(lèi)近親的遺傳差異(圖2)，未來(lái)針對(duì)這些遺傳差異的更深入的功能研究將解開(kāi)“我們當(dāng)今人類(lèi)何以為獨(dú)一無(wú)二的人類(lèi)”的終極答案。

圖2 P??bo的開(kāi)創(chuàng)性研究為解釋“我們?yōu)楹纬蔀楠?dú)特的人類(lèi)”提供了基礎(chǔ)

編譯：陳至鑫(北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院)

曾武威(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所)

審校：章靜波(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所)

PS：中國(guó)科學(xué)院古脊椎動(dòng)物與古人類(lèi)研究所研究員、古DNA實(shí)驗(yàn)室主任付巧妹的博士導(dǎo)師就是Svante P??bo。付巧妹大規(guī)模開(kāi)展了中國(guó)史前人群的基因組測(cè)序與分析工作，2017年成功獲得了4萬(wàn)年前北京田園洞人的基因組，這是中國(guó)第一例古人類(lèi)基因組，也是目前東亞最古老的早期現(xiàn)代人基因組。這項(xiàng)成果極大推動(dòng)了中國(guó)古DNA研究的發(fā)展，開(kāi)啟了東亞人群遺傳演化的研究，獲得了國(guó)際學(xué)界的廣泛關(guān)注。