彭書杰，伍國俊，趙會民

作者單位： 廣西醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院全科，南寧 530000。

瘧疾是全球常見蟲媒傳染病之一，主要通過受瘧疾感染的雌性按蚊叮咬人類宿主進行傳播，2019 年全球病例約有2.29 億，已造成40.9 萬人死亡，主要流行地區(qū)為非洲中部、南亞、東南亞及拉丁美洲[1]。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏癥是一種由G-6-PD 基因變異導(dǎo)致的紅細胞酶缺陷病，呈X 連鎖不完全顯性遺傳，全世界約有4億人患病，主要分布在非洲、亞洲、地中海沿岸、中東，與瘧疾流行區(qū)域有大范圍重疊[2-3]。我國南方地區(qū)G-6-PD 缺乏癥高發(fā)，且多次發(fā)生瘧疾大流行，近年來雖已基本消除本土瘧疾病例，但輸入性病例相當常見，2020 年我國瘧疾疫情報告非本土瘧疾病例1 086 例[4]，研究G-6-PD 缺乏癥瘧疾治療仍有重要現(xiàn)實意義。

目前多數(shù)學者認為G-6-PD 缺乏癥人群接觸氧化性物質(zhì)（如蠶豆、抗瘧藥物等）是發(fā)生溶血的重要誘因，但確切發(fā)生機制尚未完全明了，對臨床醫(yī)師治療G-6-PD 缺乏癥瘧疾患者造成困擾。臨床常用抗瘧藥有奎寧、氯喹、羥氯喹、伯氨喹、青蒿琥脂和雙氫青蒿素等[5]，其中伯氨喹按治療劑量分為低劑量（0.10～0.25 mg/kg）、中劑量（0.40～0.50 mg/kg）、高劑量（0.75 mg/kg），本研究旨在評估不同劑量伯氨喹治療G-6-PD 缺乏癥瘧疾患者發(fā)生溶血風險，為臨床用藥提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、the Cochrane Infectious Diseases Group (CIDG)、中國知網(wǎng)、萬方以及維普等中英文數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞包括“伯氨喹”“G-6-PD 缺乏癥”“瘧疾”“溶血”，英文檢索詞包括“primaquine”“glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency”“malaria”“hemolysis”。采 用 數(shù) 據(jù) 庫檢索和手工檢索，檢索方式為主題詞聯(lián)合自由詞。檢索時間為建庫至2021 年7 月30 日，并對檢索到的文獻進行篩選和查重。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：①研究類型為隨機對照試驗（RCT）。②研究對象為G-6-PD 缺乏癥感染瘧疾使用伯氨喹治療的患者；入選標準為年齡≥1 歲且體重≥7 kg。③干預(yù)措施，即試驗組為使用伯氨喹的G-6-PD 缺乏癥瘧疾患者；對照組為使用伯氨喹的G-6-PD 正?；颊呋蛘呤褂冒参縿┧幬锏腉-6-PD缺乏癥瘧疾患者。④結(jié)局指標，即用藥第7 天血紅蛋白平均值的差異；用藥第7 天血紅蛋白平均值與用藥前基線的差異；低劑量和高劑量伯氨喹的使用與發(fā)生溶血的風險。

排除標準：①無法獲得原始數(shù)據(jù)的文獻。②重復(fù)發(fā)表的文獻。③嚴重瘧疾或有危險跡象的患者。④已知對研究中涉及藥物過敏的患者。⑤最近3 個月內(nèi)有輸血史的患者。⑥血紅蛋白低于70 g/L 的患者[6]。⑦存在除了瘧疾其他導(dǎo)致溶血的疾病的患者。⑧有潛在慢性或嚴重疾病的患者。⑨母乳喂養(yǎng)的嬰兒。⑩使用了影響伯氨喹藥動學藥物的患者。

1.3 文獻質(zhì)量評價

本研究所納入文獻由2 位研究者獨立使用電子表格按納入排除標準進行收集，并交叉核對，如遇分歧則討論或咨詢其他研究者裁決，缺資料盡量與原作者聯(lián)系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題與摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻后，閱讀全文以斟酌最終是否納入。

1.4 納入研究的偏移風險評價

由2 名研究者獨立基于Cochrane 手冊[7]針對RCT 偏倚風險評估工具對篩選出的論文進行評價，如遇分歧則討論或咨詢第三方裁決。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用RevMan5.4 軟件進行薈萃分析。二分類數(shù)據(jù)采用相對危險度（RR）為效應(yīng)指標，連續(xù)變量數(shù)據(jù)采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)指標，各效應(yīng)量均給出其估計值和95%置信區(qū)間（CI）。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性分析采用卡方檢驗 （檢驗水準為α=0.1），并結(jié)合I2定量評估納入研究的異質(zhì)性大小。I2≤50%且P≥0.05 時考慮各RCT 間不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，I2＞50%且P＜0.05 時考慮各RCT 間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性。各項研究結(jié)果間若無統(tǒng)計學異質(zhì)性將采用固定效應(yīng)模型；若各項研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性則采用隨機效應(yīng)模型。薈萃分析的檢驗水準為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初步檢索數(shù)據(jù)庫后共獲得1 960 篇相關(guān)文獻，排除重復(fù)文獻569 篇，發(fā)現(xiàn)了27 篇可能相關(guān)的試驗，并對全文進行了最終納入的評估，其中1 篇因不能獲得原始數(shù)據(jù)而被排除，最后共納入7 篇符合研究納入標準的RCT。目前符合條件的試驗共納入了290 例G-6-PD 缺乏癥患者，1 022 例酶活性正?；颊?。

2.2 納入研究的基本特征

納入的7 項研究主要來自于東南亞及非洲，其中坦桑尼亞研究3 項，烏干達研究1 項，塞內(nèi)加爾研究1 項，柬埔寨研究1 項，泰國-緬甸研究1 項。納入文獻的基本特征見表1[8-14]。

表1 納入文獻的基本信息Table 1 The basic information of the studies included in this analysis

2.3 納入研究的偏倚風險評價結(jié)果

7 項納入研究的RCT 偏倚風險總結(jié)見圖1。偏倚風險圖顯示1 篇RCT 存在中風險的選擇性報告（報告偏差）。所納入的7 篇文獻均提及對患者進行“隨機”分配，其中有4 篇文獻明確提及了分配方法，3 篇文獻提及分配隱藏。

圖1 偏倚風險圖Figue1 Heat map showing the risk of bias

2.4 薈萃分析結(jié)果

納入低劑量伯氨喹治療RCT 有4 篇[8-9，11，14]，治療第7 天G-6-PD 缺乏癥患者較酶活性正常患者血紅蛋白水平更低（MD=－9.67 g/L， 95%CI：－15.28～－4.06 g/L，P＜0.05），但血紅蛋白較基線下降百分比差異無統(tǒng)計學意義（MD=－0.31%，95%CI：－2.86%～2.23%，P=0.81）， 中 度 貧 血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（RR=11.45， 95%CI：0.50～262.27，P=0.13），與安慰劑相比治療第7天血紅蛋白水平較低（MD=－9.00 g/L， 95%CI：－17.81～－0.19 g/L，P=0.05），血紅蛋白較基線下降百分比差異無統(tǒng)計學意義（MD=0.48%， 95%CI：－2.73%～3.69%，P=0.77），見圖2。

圖2 低劑量伯氨喹治療G-6-PD 缺乏癥瘧疾患者第7 天血紅蛋白水平Figure 2 Hemoglobin profile at day 7 of low-dose primaquine treatment in malaria patients with G-6-PD deficiency

納入中劑量伯氨喹治療RCT 有2 篇[9-10]，治療第7 天G-6-PD 缺乏癥患者血紅蛋白水平較酶活性正?；颊唢@著偏低（MD=－39.20 g/L， 95%CI：－49.32～－29.08 g/L，P＜0.05），但血紅蛋白較基線下降百分比小于酶活性正常患者（MD=－4.99%，95%CI：－9.96%～－0.02%，P=0.05），與安慰劑組相比血紅蛋白較基線下降百分比差異無統(tǒng)計學意 義（MD=－1.52%， 95%CI：－7.73%～4.69%，P=0.63），見圖3。

圖3 中劑量伯氨喹治療G-6-PD 缺乏癥瘧疾患者第7 天血紅蛋白水平Figure 3 Hemoglobin profile at day 7 of medium dose primaquine treatment in malaria patients with G-6-PD deficiency

納入高劑量伯氨喹治療RCT 有3 篇[9，12-13]，治療第7 天G-6-PD 缺乏癥患者血紅蛋白水平較酶活性正?；颊吒停∕D=－12.52 g/L， 95%CI：－18.11～－6.93 g/L，P＜0.05），但血紅蛋白較基線下降百分比小于酶活性正?；颊撸∕D=－8.95%，95%CI：－12.48%～－5.42%，P＜0.05），中度貧血發(fā)生率顯著偏高（RR=4.50， 95%CI：2.29～8.84，P＜0.000 1），與安慰劑治療相比血紅蛋白水平顯著偏低（MD=－14.53 g/L， 95%CI：－21.67～－7.39 g/L，P＜0.05），血紅蛋白較基線下降百分比顯著偏高（MD=－10.31%， 95%CI：－17.69%～－2.92%，P＜0.05），見圖4。

圖4 高劑量伯氨喹治療G-6-PD 缺乏癥瘧疾患者第7 天血紅蛋白水平Figure 4 Hemoglobin profile at day 7 of high dose primaquine treatment in malaria patients with G-6-PD deficiency

3 討論

由于全球G-6-PD 缺乏癥和瘧疾流行區(qū)的大范圍重疊，伯氨喹治療瘧疾誘發(fā)血管內(nèi)溶血風險對國內(nèi)外臨床醫(yī)師制定治療方案造成廣泛困擾。2010 年世界衛(wèi)生組織（WHO）曾建議在青蒿素聯(lián)合治療方中加入0.75 mg/kg 的伯氨喹[15]，該劑量足以產(chǎn)生治療效果，但對G-6-PD 缺乏癥瘧疾患者出現(xiàn)溶血風險評估不足，而G-6-PD 缺乏癥檢測并未在瘧疾流行地區(qū)得到廣泛使用，導(dǎo)致一些國家并未將伯氨喹應(yīng)用到抗瘧方案中。2012 年WHO將伯氨喹推薦劑量更改為0.25 mg/kg[16]，然而針對G-6-PD 缺乏癥瘧疾患者采用不同劑量伯氨喹療治療效果和風險方面的研究相當少見。本文匯總相關(guān)RCT 研究，評估不同劑量伯氨喹治療G-6-PD缺乏癥瘧疾患者溶血風險，對臨床制定針對性治療方案有積極參考意義。

關(guān)于伯氨喹有效治療量。2014 年一篇納入468 例瘧疾患者的RCT 研究表明，配子體攜帶的平均持續(xù)時間在0.75 mg/kg 參考組中為6.6 d（95%CI：5.3～7.8 d）， 在0.40 mg/kg 參考組中為6.3 d（95%CI：5.1～7.5 d），提 示0.40 mg/kg 伯氨喹與0.75 mg/kg 伯氨喹劑量具有相似的殺配子細胞效力[17]。2018 年一篇薈萃分析研究了瘧疾患者使用不同劑量伯氨喹后，對瘧疾從蚊子傳播至人感染率下降的影響：其中高劑量伯氨喹（0.75 mg/kg）在用藥第4 天感染率為2%（無伯氨喹治療組感染率為10%），用藥第8 天感染率降至1%（無伯氨喹治療組感染率降至5%）；低劑量伯氨喹（0.25 mg/kg）在用藥第3 天或第4 天感染率為2%（無伯氨喹治療組感染率為14%），用藥第8 天感染率降至1%（無伯氨喹治療感染率降至4%）[18]。2016 年一篇納入694 例瘧疾患者的RCT表明，使用雙氫青蒿素-哌喹（DHAP）和不同劑量伯氨喹聯(lián)合治療瘧疾患者后第7 天相較于基線配子細胞流行率下降情況：使用不同劑量伯氨喹治療后第7 天配子體流行率較基線有顯著降低，其中0.20 mg/kg 伯氨 喹MD=－34.3%（95%CI：－24.1%～－44.7%），0.40 mg/kg 伯 氨 喹MD=－37.4%（95%CI：－27.3%～－47.4%），0.75 mg/kg 伯氨喹MD=－42.8%（95%CI：－33.2%～－52.3%），同時卡方檢驗證明相較于單獨使用雙氫青蒿素-哌喹（DHAP），加入伯氨喹藥物試驗組的配子體呈現(xiàn)顯著減少趨勢 （P＜0.001）[19]。表明在聯(lián)合療法中加入單一低劑量伯氨喹（0.25 mg/kg）對瘧疾治療效果與高劑量伯氨喹（0.75 mg/kg）均能收到滿意療效。

伯氨喹誘發(fā)G-6-PD 缺乏癥急性溶血機制尚不完全清楚，一般認為與其氧化特性及G-6-PD 缺乏癥還原型谷胱甘肽不足共同導(dǎo)致的氧化應(yīng)激有關(guān)，急性溶血發(fā)生率及嚴重程度可能與伯氨喹劑量和患者G-6-PD 活性有密切關(guān)系[12]。另一方面，由于瘧疾本身也造成血紅蛋白水平降低，給臨床評價溶血風險造成一定困難，當前多位醫(yī)學專家傾向于以血紅蛋白水平較基線下降程度反映溶血風險。

本研究共納入7 篇RCT[8-14]，其中包含低劑量伯氨喹數(shù)據(jù)的有4 篇RCT[8-9，11，14]，包含中劑量伯氨喹數(shù)據(jù)的有2 篇RCT[9-10]、高劑量伯氨喹數(shù)據(jù)的有3 篇RCT[9，12-13]。分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，不同劑量伯氨喹治療瘧疾患者G-6-PD 缺乏癥第7 天，血紅蛋白水平均有不同程度降低，但高劑量治療組血紅蛋白較基線下降百分比更大（P＜0.05），中度及以上貧血風險顯著增大（P＜0.000 1），而低劑量治療組血紅蛋白較基線下降百分比、中度及以上貧血風險差異無統(tǒng)計學意義。中劑量伯氨喹治療第7 天血紅蛋白較基線下降百分比略小于酶活性正常患者（MD=－4.99%，95%CI：－9.96%～－0.02%，P=0.05），但與安慰劑組相比血紅蛋白較基線下降百分比差異無統(tǒng)計學意義（MD=－1.52%， 95%CI：－7.73%～4.69%，P=0.63）。這表明，高劑量伯氨喹治療G-6-PD 缺乏癥瘧疾患者誘發(fā)溶血風險高于中低劑量，尤其是低劑量更加安全。

本研究收集的臨床試驗多來自烏干達、坦桑尼亞、泰國等欠發(fā)達地區(qū)，受經(jīng)濟社會發(fā)展水平制約，在人員招募、試驗方法、質(zhì)量監(jiān)測等方面存在一些不足，比如有3 篇RCT 沒有明確隨機分配方式，且總體樣本量偏小，不排除偏倚風險?；诂F(xiàn)有RCT，中低劑量伯氨喹用藥對G-6-PD 缺乏癥瘧疾患者造成溶血風險低于高劑量伯氨喹用藥，推薦對G-6-PD 缺乏癥瘧疾患者使用中低劑量伯氨喹進行瘧疾治療，但受證據(jù)質(zhì)量和數(shù)量限制，仍需更多高質(zhì)量RCT 研究。