張瀟宇 阮卓 王秉攀 王宇 吳力翔 劉 建中 武志芳 陸克義

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，分子影像精準(zhǔn)診療省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心，太原 030001

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，其中DTC 占95%以上。盡管甲狀腺癌的發(fā)病率在逐年上升[1-2]，但病死率并沒有顯著增加。對于DTC 患者，關(guān)注的重點(diǎn)在于疾病的復(fù)發(fā)及無疾病生存期。2015 年美國甲狀腺協(xié)會(huì)（American Thyroid Association , ATA）指南[3]首次納入了動(dòng)態(tài)療效反應(yīng)評(píng)估體系，相關(guān)研究結(jié)果均表明，即使術(shù)后初始復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層為中高危的DTC 患者，在經(jīng)過131I 治療后仍可以達(dá)到療效滿意（excellent response, ER），且復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低[4-5]。因此，了解影響中高危DTC患者的預(yù)后因素，在初始治療時(shí)給予個(gè)體化治療可以得到更好的療效。本研究旨在分析中高危DTC患者術(shù)后行131I 治療后ER 的影響因素，為其個(gè)體化治療、早期療效評(píng)價(jià)及隨訪策略的制定提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018 年1 月至2020 年12 月就診于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科行DTC 全切術(shù)后的378 例中高危DTC 患者的臨床資料，其中男性103 例、女性275 例，中位年齡45（13～85）歲，中位隨訪時(shí)間16.3 個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均行甲狀腺全切術(shù)，伴或不伴頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后組織病理學(xué)檢查證實(shí)為DTC；（2）術(shù)后首次行131I 清甲治療和（或）輔助治療；（3）隨訪時(shí)間≥6 個(gè)月，病歷資料完整；（4）根據(jù)2015 年版ATA 指南[3]復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估為中高危DTC 患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病歷資料不完整、失訪的患者；（2）術(shù)后首次131I 治療行頸部超聲、頸胸部CT 或首次131I 治療后（post-treatment，Rx）全身顯像（whole body scan，WBS）等提示有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移[6]。

所有患者行131I 治療前均簽署知情同意書。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 方法

1.2.1131I 治療及療效評(píng)估

131I 治療前所有患者術(shù)后未用或停用甲狀腺素治療，同時(shí)保證低碘飲食2 周，并行甲狀腺99Tcm顯像評(píng)估殘留甲狀腺的大小，同期測定術(shù)后刺激性甲狀腺球蛋白（postoperative stimulated thyroglobulin，psTg）水平。參照2015 年ATA 指南[3]給予患者131I 清甲治療和（或）輔助治療，治療劑量為3.70～5.55 GBq。131I 治療后2～7 d 行 Rx-WBS。首次131I 治療后至少6 個(gè)月進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容包括生化指標(biāo) [TSH、游離T3、游離T4、甲狀腺球蛋白（thyroglobulin, Tg）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody, TgAb）]及影像學(xué)檢查（頸部超聲、頸胸部CT，必要時(shí)行131I-WBS）。參照2015 年版ATA 指南[3]提出的療效反應(yīng)評(píng)估體系進(jìn)行術(shù)后131I 治療后療效反應(yīng)評(píng)估。（1）ER：血清抑制性Tg＜0.2 μg/L 或刺激性Tg＜1 μg/L（TgAb 陰性），影像學(xué)結(jié)果陰性；（2）療效不確切（indeterminate response, IDR）：0.2 μg/L≤抑制性Tg＜1 μg/L（TgAb 陰性）或1 μg/L≤刺激性Tg＜10 μg/L，TgAb 穩(wěn)定或下降；無影像學(xué)證實(shí)的結(jié)構(gòu)或功能性疾病存在的證據(jù)，治療后131I 診斷性全身顯像（diagnostic whole-body scan, Dx-WBS）示甲狀腺床微弱顯影；（3）生化療效不佳（biochemical incomplete response, BIR）：抑制性Tg≥1 μg/L 或刺激性Tg≥10 μg/L 或TgAb 呈上升趨勢，影像學(xué)結(jié)果陰性；（4）結(jié)構(gòu)療效不佳（structural incomplete response, SIR）：Tg 或TgAb 呈任何水平；影像學(xué)結(jié)果存在可證實(shí)的結(jié)構(gòu)或功能性疾病的證據(jù)。按131I治療后的最終治療后療效反應(yīng)評(píng)估結(jié)果將患者分為2 組：ER 組和療效欠佳（non-excellent response,nER）組（包括IDR、BIR 和SIR）。

1.2.2 術(shù)后殘留甲狀腺核素顯像術(shù)后患者行殘留甲狀腺99Tcm顯像，根據(jù)顯像結(jié)果分別勾畫殘留甲狀腺和本底的ROI，獲取T/NT。所有ROI 勾畫均由1 名有10 年以上工作經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師完成，分別勾畫3 次，取3 次測量值的平均值。131I Rx-WBS 的圖像經(jīng)后處理，參考Giannoula 等[7]提出的131I Rx-WBS 評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估分值為0～5 分。0 分為無攝取（頸部甲狀腺床未見攝131I 灶）；1 分為輕度攝取（頸部甲狀腺床僅見1 處輕微攝131I 灶）；2 分為中度攝?。i部甲狀腺床見2 處明顯攝131I 灶）；3 分為高度攝?。i部甲狀腺床見3 處及以上明顯攝131I 灶）；4 分為“星芒狀”攝??；5 分為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本研究不包括評(píng)分為5 分的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者。

1.2.3 術(shù)后與首次131I 治療的間隔時(shí)間對ER 的預(yù)測價(jià)值

考慮到臨床上多數(shù)DTC 患者術(shù)后行甲狀腺素替代治療1 個(gè)月后需先復(fù)查，再停用甲狀腺素進(jìn)行131I 治療，因此，以術(shù)后首次131I 治療的間隔時(shí)間2 個(gè)月為臨界值對DTC 患者進(jìn)行ER 分析。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。偏態(tài)分布的連續(xù)變量以M（Q1,Q3）表示，計(jì)數(shù)資料以例（百分比）表示。Spearman 秩相關(guān)分析評(píng)估術(shù)后殘留甲狀腺99Tcm顯像T/NT 與131I Rx-WBS 殘留甲狀腺評(píng)分的相關(guān)性。采用 Mann-WhitneyU檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法分析所有觀察指標(biāo)在ER 組和 nER 組間的差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 將有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義 的 指 標(biāo) 納 入 二 元 多 因 素Logistic 回歸分析，分析影響預(yù)后 ER 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并繪制ROC 曲線，獲得最佳診斷臨界值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 DTC 患者臨床資料

參照美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)甲狀腺癌TNM 分期（第8 版）標(biāo)準(zhǔn)[8]對患者進(jìn)行分期，其中原發(fā)灶Tx 期24 例、T1 期199 例、T2 期34 例、T3 期90例、T4 期31 例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移Nx 期17 例、N0 期18 例、N1a 期198 例、N1b 期145 例。依據(jù)ATA指南（2015 版）[3]提出的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層分為中危321例、高危57 例。療效反應(yīng)評(píng)估結(jié)果顯示，ER 組患者271 例，nER 組患者107 例（包括IDR61 例、BIR36 例、SIR10 例）。其他臨床資料和組織病理學(xué)資料見表1。

表1 378 例中高危DTC 患者的臨床資料和組織病理學(xué)資料的比較Table1 Comparison of clinical date and histopathological pathological data in 378 patients with intermediate-to-high risk differentiated thyroid cancer

2.2 預(yù)后ER 的影響因素分析

Spearman 秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，術(shù)后殘留甲狀腺99Tcm顯像T/NT 值與131I Rx-WBS 顯像評(píng)分呈中度相關(guān)（r=0.530，P＜0.001）。

ER 組與nER 組間的腫瘤最大徑、psTg 水平、N 分期、術(shù)后與首次131I 治療的間隔時(shí)間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；年齡、性別、被膜受累、腫瘤多灶性、T 分期、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層、首次131I 治療劑量、TSH 水平、尿碘水平、甲狀腺99Tcm顯像T/NT、131I Rx-WBS 評(píng)分指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，psTg 為ER 的 獨(dú) 立 危 險(xiǎn) 因 素（OR=0.981，95%CI=0.849～0.923，P＜0.001，表2）。ROC 曲線分析結(jié)果顯示，psTg 水平預(yù)測ER 的最佳診斷臨界值為5.90 ng/ml、靈敏度為83.76%、特異度為59.81%、AUC 為0.735（圖1）。

圖1 psTg 預(yù)測中高危DTC 患者療效滿意的受試者工作特征曲線 psTg 為術(shù)后刺激性甲狀腺球蛋白；DTC 為分化型甲狀腺癌Figure1 Receiver operating characteristic curve of postoperative stimulated thyroglobulin predicting excellent response in patients with intermediate-to-high risk differentiated thyroid carcinoma

表2 影響中高危DTC 患者131I 治療預(yù)后的多因素Logistic 回歸分析Table2 The multivariate Logistic regression analysis of prognostic factors in patients with intermediate-to-high risk DTC after 131I treatment

3 討論

中高危DTC 患者術(shù)后首次評(píng)估初始復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高，但經(jīng)過手術(shù)及首次131I 治療后總體病死率及無瘤生存期均有明顯改善[3,9]。無肉眼可見轉(zhuǎn)移的中高危DTC 患者術(shù)后行131I 清甲治療或輔助治療，有利于后期隨訪進(jìn)行血清Tg 水平的分層和病情監(jiān)測，輔助治療還有助于清除隱匿的、潛在的DTC 病灶，提高無瘤生存率[4]。本研究結(jié)果表明，術(shù)后無轉(zhuǎn)移的中高?；颊咴诮?jīng)過手術(shù)及首次131I 治療后，末期隨訪中4 種療效反應(yīng)（ER、IDR、BIR、SIR）均有可能出現(xiàn)，其中有71.7%（271/378）患者達(dá)到ER。因此，了解中高危DTC 患者131I 治療后獲得ER 的影響因素，需在行首次131I 治療前進(jìn)行評(píng)估，篩選預(yù)后可能較差的患者，適當(dāng)增加131I 劑量并調(diào)整TSH 抑制治療目標(biāo)，進(jìn)行個(gè)體化治療并優(yōu)化隨訪方案。

國內(nèi)外多項(xiàng)針對低中危DTC 患者的研究結(jié)果證實(shí)了甲狀腺99Tcm顯像對于131I 清甲療效有預(yù)測價(jià)值。Wei 等[6]發(fā)現(xiàn)，甲狀腺99Tcm顯像陰性的低中危DTC 患者中，有80.68%（71/88）的患者達(dá)到了ER，且99Tcm顯像可較好地預(yù)測131I 治療療效。其中，甲狀腺99Tcm顯像陰性是清甲成功的最佳預(yù)測指標(biāo)，99Tcm攝取率＜0.9% 可較好地預(yù)測清甲成功率[10]，99Tcm攝取率＞1.4%則預(yù)示著有清甲失敗的風(fēng)險(xiǎn)[11]。但也有研究者認(rèn)為，99Tcm定量分析不能預(yù)測131I 清甲效果[12]。锝和碘屬于同族元素，有研究結(jié)果表明，術(shù)后甲狀腺99Tcm顯像陽性提示131I Rx-WBS 存在“星芒狀”殘留甲狀腺的可能性大[13]。Xiao 等[13]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)psTg水平＞10 ng/ml時(shí)，存在“星芒狀”殘留甲狀腺的患者有更好的治療反應(yīng)。但也有研究結(jié)果表明，當(dāng)psTg 水平≤2 ng/ml時(shí)，“星芒狀”殘留甲狀腺的患者行第2 次131I-WBS陰性率更高，在中位隨訪時(shí)間8 年的隨訪中患者的無復(fù)發(fā)生存期更長；然而，當(dāng)psTg 水平＞2 ng/ml時(shí)，“星芒狀”殘留甲狀腺對清甲成功率及無復(fù)發(fā)生存期的預(yù)測價(jià)值有限[14]。本研究結(jié)果顯示，中高危DTC 患者甲狀腺99Tcm核素顯像對預(yù)后ER 均無預(yù)測價(jià)值，但是術(shù)后殘留甲狀腺99Tcm顯像T/NT 值與131I-Rx-WBS 顯像評(píng)分呈中度相關(guān)，這表明通過甲狀腺99Tcm顯像可以間接預(yù)測131I Rx-WBS顯像的結(jié)果。

131I 治療是甲狀腺癌患者術(shù)后治療的重要手段之一，在中高危DTC 患者中，131I 治療可降低疾病的復(fù)發(fā)率及病死率，改善預(yù)后。然而由于醫(yī)療資源有限及術(shù)前含碘造影劑的使用等因素影響，患者需要等待數(shù)周至數(shù)月才能接受131I 治療。手術(shù)與首次131I 治療間隔時(shí)間對DTC 患者預(yù)后的影響爭議較大，各版指南均未給出具體的間隔時(shí)間。多數(shù)研究結(jié)果顯示，首次131I 治療的時(shí)間對高危DTC 患者的總生存期及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)均無影響[15-18]。Simsek 等[19]的研究結(jié)果表明，高危DTC 患者延遲58 d 行首次131I 治療，SIR 風(fēng)險(xiǎn)升高2.78 倍。Higashi 等[20]認(rèn)為，對于高危DTC 患者延遲6 個(gè)月行首次131I 治療，其死亡風(fēng)險(xiǎn)是早期治療的4.22 倍。因此，對于高?；颊叨裕M管首次131I 治療時(shí)間不影響患者的總生存期及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但是早期行131I 治療可以獲得更高的ER 比率及較低的SIR 比率，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。延遲行首次131I 治療對低中危DTC 患者的療效爭議較大，多數(shù)研究提出延遲3～6 個(gè)月行首次131I 治療并不會(huì)降低無病生存期及總生存期[15,21-22]。Krajewska等[17]的研究結(jié)果表明，低危DTC 患者盡早行131I 治療可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)針對我國低中危DTC 患者的回顧性研究結(jié)果顯示，延遲3 個(gè)月以上接受首次131I 治療的患者BIR 和SIR 的風(fēng)險(xiǎn)升高3.771 倍[23]。然而Simsek 等[19]的研究結(jié)果表明，對低中危DTC患者延遲3 個(gè)月行首次131I 治療并不會(huì)增加SIR 的比率。本研究結(jié)果表明，在271 例ER 的患者中，2 個(gè)月以及內(nèi)行首次131I 治療的患者比率高于2 個(gè)月以上延遲治療的患者（51.3%對48.7%），這可能與本研究涉及高危DTC 患者術(shù)中出現(xiàn)肉眼可見的血管或喉返神經(jīng)黏連、或存在潛在隱匿的病灶等因素有關(guān)，短時(shí)間內(nèi)病情可能變化不大，但是隨著時(shí)間的推移，其病情進(jìn)展的概率增加[24]。

Tg 是一種由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞分泌的特異性蛋白，分化程度較好的DTC 細(xì)胞Tg 分泌活躍，因此，Tg 成為131I 治療后隨訪中的一種靈敏度及特異度都較高的腫瘤標(biāo)志物。盡管首次131I 治療前psTg 水平受到殘留甲狀腺的影響，但psTg 水平及隨訪中Tg 水平的動(dòng)態(tài)變化已被證實(shí)對中高危DTC 患者預(yù)后有較好的預(yù)測價(jià)值。陳鵬等[25]的研究結(jié)果顯示，預(yù)測腫瘤轉(zhuǎn)移的psTg 臨界值為40.6 ng/ml。有研究結(jié)果顯示，SIR 和BIR 的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著psTg 水平的升高而增加[26-27]。Klain 等[28]對606 例DTC 患者進(jìn)行中位隨訪時(shí)間105 個(gè)月的長期隨訪，發(fā)現(xiàn)psTg 水平＞10 ng/ml是影響預(yù)后ER 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。我國的一項(xiàng)納入479 例DTC患者的研究結(jié)果顯示，psTg 水平＜9.51 ng/ml 是預(yù)測首次131I 治療后短期療效達(dá)到滿意的最佳臨界值[29]。周倩等[9]對256 例高危DTC 患者進(jìn)行隨訪分析，結(jié)果顯示，預(yù)測ER 的 psTg 臨界值為5.38 ng/ml，這與本研究得出的結(jié)果接近。盡管多項(xiàng)研究得出了不同的psTg 臨界值，但仍可以得出相同的結(jié)論：DTC 患者無論初始復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層高低，較低的psTg 水平都可以獲得較好的預(yù)后及較低的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，針對這部分患者，首次131I 治療給予常規(guī)劑量可以減少131I 引起的不良反應(yīng)及患者的心理負(fù)擔(dān)；相反，psTg 水平較高提示可能存在淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，有較高的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，在首次131I 治療時(shí)可以酌情增加131I 治療的劑量，以獲得較好的預(yù)后，降低復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，甲狀腺99Tcm顯像半定量指標(biāo)T/NT與131I Rx-WBS 顯像評(píng)分呈中度相關(guān)。對于中高危DTC 患者，131I 治療前無論術(shù)后殘留甲狀腺多少，給予較高劑量131I 治療，均可以得到同樣的ER 比率。術(shù)后2 個(gè)月內(nèi)行131I 治療，可能獲得更好的療效。psTg 水平是中高危DTC 患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，psTg 水平＜5.90 ng/ml 的DTC 患者初始治療后達(dá)到ER 的比率較高。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明張瀟宇負(fù)責(zé)命題的設(shè)計(jì)與實(shí)施、論文的撰寫；阮卓負(fù)責(zé)病例的隨訪；王秉攀、王宇負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的收集、統(tǒng)計(jì)與分析；吳力翔、劉建中負(fù)責(zé)圖像的分析及判讀；武志芳負(fù)責(zé)論文最終版本的修訂；陸克義負(fù)責(zé)研究命題的提出、論文的審閱