韓娜 劉 新峰 司增梅 李嬌 張瑩瑩 王敘馥

青島大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，青島 266003

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，其中DTC 約占90%。甲狀腺球蛋白（thyroglobulin, Tg）是一種甲狀腺特異性蛋白，目前被認(rèn)為是臨床監(jiān)測DTC 持續(xù)存在、復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移的特異性標(biāo)志物[1]，但其常受到甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody, TgAb）的影響[2]。TgAb 陽性（≥40 IU/ml）時(shí)Tg 水平不能準(zhǔn)確反映腫瘤負(fù)荷，進(jìn)而導(dǎo)致Tg在隨訪中的價(jià)值受到限制。臨床上對(duì)于TgAb 陽性的DTC 患者的臨床轉(zhuǎn)歸影響因素及隨訪模式尚未達(dá)成共識(shí)。目前多數(shù)研究主要側(cè)重于TgAb 的變化趨勢與DTC 復(fù)發(fā)和臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系[3-7]，而對(duì)于TgAb 由陽轉(zhuǎn)陰的患者，其轉(zhuǎn)陰時(shí)間與臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系的報(bào)道較少。本研究旨在探究經(jīng)131I 治療后TgAb 由陽轉(zhuǎn)陰的DTC 患者TgAb 轉(zhuǎn)陰時(shí)間與臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014 年1 月至2019 年1 月在青島大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科行甲狀腺全切術(shù)及131I 治療前TgAb 陽性的126 例DTC 患者的臨床資料，其中男性15 例、女性111 例，年齡11～74（42.1±11.5）歲，中位隨訪時(shí)間48 個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受雙側(cè)甲狀腺全切術(shù)，并根據(jù)術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評(píng)估結(jié)果進(jìn)行中央?yún)^(qū)和（或）側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃，經(jīng)甲狀腺全切術(shù)后組織病理學(xué)檢查證實(shí)為DTC，且131I 治療前無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（2）術(shù)前TgAb 水平≥115 IU/ml，131I治療前TgAb 陽性（≥40 IU/ml），131I 治療后規(guī)律復(fù)查TgAb，至隨訪結(jié)束時(shí)TgAb 已經(jīng)轉(zhuǎn)陰（＜10 IU/ml）；（3）Tg 及TgAb 水平均在青島大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法進(jìn)行檢測；（4）隨訪時(shí)間不少于12 個(gè)月；（5）無服用可干擾TgAb 水平的藥物史。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有其他惡性腫瘤或其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病。

所有患者在治療前均簽署了知情同意書。本研究已獲得青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理審查委員會(huì)的批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：QYFY WZLL 27245）。

1.2 131I 治療方法

患者131I 清甲治療、輔助治療及清灶治療的準(zhǔn)備和治療方案均參照美國甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）指南[1]及《131I 治療分化型甲狀腺癌指南（2014 版）》[8]進(jìn)行?；颊?31I 治療前停服左旋甲狀腺素并低碘飲食3～4周，常規(guī)評(píng)估血清刺激性Tg（sTg）、TgAb、TSH的水平，行血常規(guī)、肝功能、腎功能檢查及頸部超聲、甲狀腺靜態(tài)顯像等，131I 治療后4～6 d 行131I全身顯像+SPECT/CT 融合顯像。

1.3 血清學(xué)檢測

采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法（瑞士Roche 公司，E170 全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀）測定患者Tg、TgAb、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody, TPOAb）的水平，檢測范圍分別為0.04～500.00 ng/ml、10.00～4 000.00 IU/ml 和5～600 IU/ml（正常參考值分別為1.40～78.00 ng/ml，0～115.00 IU/ml 和0～34 IU/ml）。當(dāng)TgAb、TPOAb測定值超過檢測范圍上限時(shí)，分別將其測定值記作4 000.00 IU/ml、600 IU/ml。采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法（德國Bayer 公司，ADVIA CentaurXP 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀）測定患者TSH 的水平，檢測范圍為0.005～100.000 μIU/ml（正常參考值為0.510～4.300 μIU/ml）。

1.4 觀察指標(biāo)

患者年齡、性別、原發(fā)灶最大徑、腫瘤是否多灶、是否合并橋本甲狀腺炎、術(shù)前TPOAb 水平、TgAb 水平（術(shù)前及首次131I 治療前）、首次131I 治療后（1、6、12 個(gè)月）TgAb 水平的下降率、TgAb 轉(zhuǎn)陰時(shí)間、131I 治療總劑量、腫瘤分期、淋巴結(jié)分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、首次131I 治療前復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層。

1.5 隨訪方案

患者于131I 治療后1、6、12 個(gè)月復(fù)查，治療后6～12 個(gè)月行診斷性131I 全身顯像，之后依據(jù)病情定期復(fù)查。詳細(xì)記錄以下隨訪資料：血清Tg 和TgAb 水平、診斷性131I 全身顯像、頸部超聲；131I治療后或診斷性131I 全身顯像提示肺部有病變需隨訪其變化時(shí)，加行胸部CT；131I 清灶治療后出現(xiàn)Tg和（或）TgAb 水平升高時(shí)，加行18F-FDG PET/CT；頸部出現(xiàn)新的結(jié)構(gòu)性病灶時(shí)，加行細(xì)針穿刺活檢。

1.6 定義及分組

（1）將TgAb 水平≥40 IU/ml 定義為TgAb 陽性[9]。（2）根據(jù)《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO） 分化型甲狀腺癌診療指南2021》[10]，將TgAb 水平＜10 IU/ml定義為TgAb 轉(zhuǎn)陰。（3）腫瘤分期、淋巴結(jié)分期及首次131I 治療前復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層參照美國甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）指南[1]。（4）將橋本甲狀腺炎定義為組織病理學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)合并橋本甲狀腺炎或淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎。（5）131I 治療后（1、6、12 個(gè)月）TgAb 水平的下降率=（131I 治療前TgAb 水平-131I 治療后TgAb 水平）/131I 治療前TgAb水平×100%。（6）分組：根據(jù)《131I 治療分化型甲狀腺癌指南（2021 版）》[11]，將患者按末次隨訪時(shí)的治療反應(yīng)分為療效滿意組、療效不確切組、生化療效不佳組和結(jié)構(gòu)性療效不佳組，其中后三者合并為療效不滿意組。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 26.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以xˉ±s表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1,Q3）表示。計(jì)數(shù)資料以絕對(duì)數(shù)（構(gòu)成比）表示。采用卡方檢驗(yàn)、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)（方差齊）、Mann-WhitneyU檢驗(yàn)分析所有觀察指標(biāo)在2 組間的差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)一步行Logistic 回歸分析，明確預(yù)測患者臨床轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過ROC曲線確定預(yù)測患者疾病臨床轉(zhuǎn)歸的最佳臨界值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般情況

組織病理學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)126 例患者均為DTC，包括經(jīng)典型112 例、濾泡亞型7 例、鞋釘亞型5例、嗜酸細(xì)胞亞型2 例。126 例患者中，療效滿意組109 例、療效不滿意組17 例（其中療效不確切組7 例、生化療效不佳組4 例、結(jié)構(gòu)性療效不佳組6 例）。所有患者的TgAb 中位轉(zhuǎn)陰時(shí)間為25 個(gè)月。療效滿意組患者均僅行1 次131I 治療（清甲治療85 例、輔助治療24 例）；而療效不滿意組患者中，有10 例患者行1 次131I 治療（清甲治療6 例、輔助治療4 例），6 例 患 者 行2 次131I 清 灶 治 療，1 例患者行3 次131I 清灶治療。

2.2 療效滿意組與療效不滿意組患者臨床及組織病理學(xué)資料的比較

由表1 可知，療效滿意組與療效不滿意組患者首次131I 治療后12 個(gè)月TgAb 水平的下降率、TgAb轉(zhuǎn)陰時(shí)間、131I 治療總劑量的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），而2 組的年齡、性別、原發(fā)灶最大徑、是否合并橋本甲狀腺炎、腫瘤是否多灶、TgAb 水平（術(shù)前及首次131I 治療前）、術(shù)前TPOAb水平、首次131I 治療后（1、6 個(gè)月）TgAb 水平的下降率、腫瘤分期、淋巴結(jié)分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、首次131I 治療前復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 131I 治療后療效滿意組與療效不滿意組分化型甲狀腺癌患者臨床及組織病理學(xué)資料的比較Table1 Comparison of clinical and histopathological data between excellent response group and non-excellent response group in patients with differentiated thyroid cancer after 131I therapy

2.3 預(yù)測TgAb 由陽轉(zhuǎn)陰DTC 患者臨床轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，TgAb 轉(zhuǎn)陰時(shí)間及131I 治療總劑量為預(yù)測TgAb 由陽轉(zhuǎn)陰DTC 患者臨床轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.036、1.033，P=0.034、0.001）。

2.4 TgAb 轉(zhuǎn)陰時(shí)間的診斷效能

ROC 曲線（圖1）結(jié)果顯示，在TgAb 由陽轉(zhuǎn)陰的DTC 患者中，預(yù)測其臨床轉(zhuǎn)歸的TgAb 轉(zhuǎn)陰時(shí)間的最佳臨界值為31.5 個(gè)月，ROC 的AUC=0.766（95%CI：0.650～0.881，P＜0.001），靈敏度、特異度分別為78.00%、70.60%。

圖1 TgAb 轉(zhuǎn)陰時(shí)間預(yù)測TgAb 由陽轉(zhuǎn)陰分化型甲狀腺癌患者臨床轉(zhuǎn)歸的受試者工作特征曲線 TgAb 為甲狀腺球蛋白抗體Figure 1 Receiver operating characteristic curve of the thyroglobulin antibody disappearance time in prediction of the clinical outcomes in thyroglobulin antibody-positive differentiated thyroid cancer patients

3 討論

TgAb 是針對(duì)Tg 產(chǎn)生的一種抑制性自身免疫抗體。據(jù)報(bào)道，臨床上約25%～30%的DTC 患者合并TgAb 陽性[12]。TgAb 陽性的DTC 患者Tg 檢測的準(zhǔn)確率會(huì)受到干擾，限制了其作為腫瘤標(biāo)志物在DTC 患者隨訪中的應(yīng)用。2015 年，美國甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）指南[1]提出在DTC 患者的隨訪中檢測Tg 的同時(shí)應(yīng)檢測TgAb 水平。行甲狀腺全切及131I 治療后的DTC 患者，由于甲狀腺濾泡細(xì)胞被清除，因此失去了抗原刺激的TgAb，無論是否合并Graves 病或橋本甲狀腺炎，其TgAb 水平應(yīng)逐漸下降至陰性。本研究中所有患者經(jīng)手術(shù)及131I 治療后TgAb 均轉(zhuǎn)陰，其中位轉(zhuǎn)陰時(shí)間為25 個(gè)月，這與既往研究結(jié)果一致，即TgAb 陽性患者的中位轉(zhuǎn)陰時(shí)間約為2～3 年[7,13]。既往研究多數(shù)主要側(cè)重于分析TgAb 水平的變化趨勢與DTC 復(fù)發(fā)和臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系[3-7]。已有的研究結(jié)果顯示，在TgAb 陽性的甲狀腺乳頭狀癌患者中，術(shù)后TgAb 水平的變化趨勢可作為替補(bǔ)的腫瘤標(biāo)志物來預(yù)測疾病狀態(tài)[14]。而在經(jīng)131I 清甲治療后的甲狀腺乳頭狀癌患者中，TgAb水平下降幅度小或者升高者，其清甲療效及臨床轉(zhuǎn)歸均較差[6]。首次131I 治療后12 個(gè)月TgAb 水平的下降率＞50%的患者發(fā)生疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)的概率明顯低于未下降組[7]。而對(duì)于TgAb 由陽轉(zhuǎn)陰的患者，TgAb 轉(zhuǎn)陰時(shí)間與療效的關(guān)系卻少有報(bào)道。

本研究結(jié)果顯示，TgAb 轉(zhuǎn)陰時(shí)間是預(yù)測TgAb由陽轉(zhuǎn)陰DTC 患者臨床轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且療效滿意組患者TgAb 轉(zhuǎn)陰時(shí)間明顯短于療效不滿意組，這提示TgAb 轉(zhuǎn)陰時(shí)間對(duì)于預(yù)測TgAb 由陽轉(zhuǎn)陰的DTC 患者的臨床轉(zhuǎn)歸具有重要的臨床參考意義。另外，ROC 曲線分析結(jié)果提示預(yù)測該部分患者臨床轉(zhuǎn)歸的TgAb 轉(zhuǎn)陰時(shí)間的最佳臨界值為31.5 個(gè)月，說明TgAb 轉(zhuǎn)陰時(shí)間在31.5 個(gè)月以內(nèi)的患者，其獲得滿意療效的可能性較大。

本研究結(jié)果還顯示，131I 治療總劑量也是預(yù)測TgAb 由陽轉(zhuǎn)陰DTC 患者臨床轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且療效滿意組患者131I 治療總劑量明顯低于療效不滿意組。本研究中療效滿意組患者均僅行1 次131I 治療（清甲治療85 例、輔助治療24 例）；而療效不滿意組患者中，有10 例患者行1 次131I 治療（清甲治療6 例、輔助治療4 例），6 例患者行2 次131I清灶治療，1 例患者行3 次131I 清灶治療。

既往研究結(jié)果顯示，合并橋本甲狀腺炎的DTC患者較未合并者的疾病持續(xù)時(shí)間更短或復(fù)發(fā)率更低，這提示橋本甲狀腺炎對(duì)甲狀腺癌的臨床轉(zhuǎn)歸起到保護(hù)作用[15]。但本研究結(jié)果顯示，是否合并橋本甲狀腺炎并不影響TgAb 由陽轉(zhuǎn)陰DTC 患者的臨床轉(zhuǎn)歸，這與之前的研究報(bào)道[15]不符，而孫丹陽等[7]也得出與本研究類似的結(jié)論。因此，合并橋本甲狀腺炎與TgAb 陽性的DTC 患者的臨床轉(zhuǎn)歸關(guān)系仍需大樣本量的研究進(jìn)一步探討。

綜上所述，TgAb 由陽轉(zhuǎn)陰的DTC 患者的TgAb轉(zhuǎn)陰時(shí)間、131I 治療總劑量是預(yù)測其臨床轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其是TgAb 轉(zhuǎn)陰時(shí)間可作為臨床有價(jià)值的參考指標(biāo)。本研究的不足之處在于本研究屬于回顧性單中心研究，病例數(shù)較少，存在一定的選擇偏倚，仍需要進(jìn)一步的多中心大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行證實(shí)。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明韓娜負(fù)責(zé)研究命題的設(shè)計(jì)、試驗(yàn)過程的實(shí)施、數(shù)據(jù)的采集與分析、論文的撰寫；劉新峰、王敘馥負(fù)責(zé)研究命題的提出與設(shè)計(jì)、論文最終版本的修訂；司增梅、李嬌、張瑩瑩負(fù)責(zé)試驗(yàn)的實(shí)施、數(shù)據(jù)的采集