朱云云 陳杰 傅志超 葉凡 駱華春

解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院（福建醫(yī)科大學(xué)?？偱R床醫(yī)學(xué)院，福建中醫(yī)藥大學(xué)?？偨虒W(xué)醫(yī)院）放射治療科，福州 350025

全腦全脊髓照射（craniospinal irradiation，CSI）適用于有腦脊液轉(zhuǎn)移或存在腦脊液轉(zhuǎn)移傾向的髓母細(xì)胞瘤、生殖細(xì)胞瘤、惡性室管膜瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性淋巴瘤及兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病等疾病的治療[1]。CSI-常 規(guī) 放 療（conventional radiotherapy，CRT）在射野銜接處存在劑量冷、熱點問題，需要定期移動兩野銜接處，減少劑量不均勻的影響[2]，其治療過程十分復(fù)雜，現(xiàn)已逐步被調(diào)強(qiáng)適形放療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）、螺旋斷層放療（helical tomotherapy，HT）、容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療（volumetric modulated arc therapy，VMAT）等新型放療技術(shù)所代替。雖然新型放療技術(shù)可明顯改善腫瘤靶區(qū)和交界層的劑量分布[3-4]，但其存在骨髓抑制較嚴(yán)重的問題[5]。嚴(yán)重的骨髓抑制常影響CSI 治療的順利進(jìn)行[6]，降低腫瘤治愈率[7]，因此成為臨床醫(yī)師關(guān)注的熱點問題。隨著科室設(shè)備的更新，解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院從2018 年5 月始采用CSI-IMRT 技術(shù)代替?zhèn)鹘y(tǒng)的CSI-CRT 技術(shù)，我們就這2 種技術(shù)導(dǎo)致的急性血液學(xué)不良反應(yīng)進(jìn)行比較。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2008 年1 月至2021 年5 月于解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院放射治療科行CSI治療的48 例中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤患者的臨床資料和血液學(xué)資料，其中男性32 例、女性16 例，年齡3～56（14.7±5.6）歲。按照所采用的放療技術(shù)將患者分為CSI-CRT 組（32 例）和CSI-IMRT 組（16 例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)組織病理學(xué)和影像學(xué)檢查[結(jié)合人絨毛膜促性腺激素（HCG）、甲胎蛋白（AFP）水平]確診為中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤；（2）最大限度、安全地切除術(shù)后行CSI 治療或者全程CSI 治療；（3）美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分[8]為0～1 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）CSI 治療前行輔助化療；（2）CSI 分階段先后完成全腦和全脊髓放療的患者。本研究已獲得解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號：2022-031），且所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 CSI-CRT 方法

第1 階段患者在直線加速器（美國瓦里安公司2100 C 型）上行6 MV X 射線CSI。放療劑量23.4～36.0 Gy（中位劑量36 Gy），每次1.8 Gy，每周5次，共3～5 周。處方劑量以靶區(qū)幾何中心為參考點進(jìn)行歸一（即靶區(qū)幾何中心為100%處方劑量）。治療前，患者于X 射線模擬機(jī)（日本東芝公司LX-40A 型）上行體位固定和照射野設(shè)計。體位固定：患者俯臥在10 cm厚泡沫板或真空墊上，在其頭部墊船形枕，調(diào)整體位至符合要求后，制作頭罩固定。照射野設(shè)計：全腦野采用等中心技術(shù)，以左右兩側(cè)平行野水平相對照射，下界在第4 頸椎水平，上界和后界開放至顱骨外3 cm，前界為遮擋面顱的不規(guī)則邊界（通過在X 射線定位片上勾畫范圍并制作鉛擋實現(xiàn)）。全脊髓野采用后單野固定源皮距垂直照射技術(shù)，上界為全腦野的下界，下界在第2 骶椎下緣2 cm，兩側(cè)外界為椎弓根外緣1 cm。根據(jù)患者身高將全脊髓野分為2～3 個野，形成1～2 個長條野和1 個凸字野（通過在X 射線定位片上勾畫范圍并制作鉛擋實現(xiàn)），照射野交界處間隔1 cm。治療期間每周在X 射線模擬機(jī)下移動間距1 次，重新設(shè)計照射野以減輕交界處欠、超劑量的影響。

第2 階段在直線加速器（美國瓦里安公司600C/D型）上采用6 MV X 射線三維CSI-CRT 技術(shù)。患者取仰臥位，熱塑頭頸肩膜固定，行CT（美國GE 公司LightSpeed vCT 型）定位掃描，層距5 mm，掃描范圍從顱頂至第2 頸椎下緣。CT 圖像經(jīng)局域網(wǎng)傳輸至Oncentra Master Plan（瑞典醫(yī)科達(dá)公司v3.3）治療計劃系統(tǒng)（treatment planning system，TPS），由具有10 年工作經(jīng)驗以上的放射治療科主任醫(yī)師或主治醫(yī)師在TPS 上針對原發(fā)腫瘤瘤床或后顱窩勾畫大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）并生成計劃靶體積（planning target volume，PTV），同時勾畫眼晶體、眼球、視神經(jīng)、視交叉、垂體、腦干、脊髓等危及器官（organ at risk，OAR），處方劑量20～22 Gy（中位劑量20 Gy），每次1.8 Gy，每周5 次，共3～5 周。

由具有10 年以上工作經(jīng)驗的放射治療科物理師制作三維 CSI-CRT 計劃，根據(jù)具體情況設(shè)計3～5 個照射野，PTV 劑量要求為處方劑量的95%～110%，同時滿足OAR 劑量限制要求（2 個階段總劑量最大量：眼晶體≤8 Gy，眼球≤50 Gy，視神經(jīng)、視交叉、腦干≤54 Gy，脊髓≤45 Gy；2 個階段總劑量平均量：垂體≤50 Gy）。

1.3 CSI-IMRT 方法

第1、2 階段放療均在直線加速器（美國瓦里安公司TrueBeam 型）上采用6 MV X 射線行CSI-IMRT?；颊呷⊙雠P位，雙臂置于體側(cè)，墊頭枕，頭部以熱塑頭頸肩膜固定，體部以體膜加負(fù)壓真空墊固定。于CT 模擬機(jī)（荷蘭飛利浦公司Brilliance CT Big Bore 型）上行定位掃描，層距5 mm，掃描范圍從顱頂至坐骨結(jié)節(jié)。

CT 圖像經(jīng)局域網(wǎng)傳輸至Eclipse（美國瓦里安公司v13.6 型）TPS，由具有10 年以上工作經(jīng)驗的放射科主任醫(yī)師或主治醫(yī)師在TPS 上勾畫第1 階段臨床靶體積（clinical target volume，CTV）2 并生成PTV2 即全腦全脊髓靶區(qū)，第2 階段勾畫GTV 和CTV1 并生成PTV1，即針對局部推量照射靶區(qū)，同時勾畫眼晶體、眼球、視神經(jīng)、視交叉、垂體、腦干、內(nèi)耳、腮腺、甲狀腺、口腔、脊髓、雙肺、心臟、肝臟、雙腎、膀胱等OAR。第1 階段PTV2 處方劑量23.4～36.0 Gy（中位劑量36 Gy），每次1.8 Gy，每周5 次，共3～5 周；第2 階段PTV1處方劑量20～22 Gy（中位劑量36 Gy），每次1.8 Gy，每周5 次，共3～5 周。

由具有10 年工作經(jīng)驗以上的放射治療科物理師制作CSI-IMRT 計劃，第1 階段計劃根據(jù)PTV2長度設(shè)置2～3 個等中心，不同等中心只改變Y 軸數(shù)值，X 軸、Z 軸數(shù)值保持不變（這樣方便治療時改變中心）。照射野設(shè)計采用0°、72°、144°、216°、288° 5 個共面野，準(zhǔn)直器角度均設(shè)置為0°。用手動添加不同中心照射野的方式，將所有照射野組成總照射野進(jìn)行自動優(yōu)化，不斷調(diào)整PTV2 各部分（優(yōu)化過程中，將PTV2 細(xì)分為頭、脊髓1、脊髓2、射野交界1、射野交界2 等幾部分）優(yōu)化參數(shù)，使PTV2 劑量為處方劑量的98%～105%?？傉丈湟皟?yōu)化完成后，根據(jù)不同中心將總照射野拆分為2～3個治療實施計劃。第2 階段計劃以PTV1 為治療中心，設(shè)計5～7 野CSI-IMRT 計劃，PTV1 劑量為第2 階段處方劑量的98%～105%。同時2 個階段總劑量應(yīng)滿足OAR 劑量限制要求[最大量：眼晶體≤8 Gy，眼球≤50 Gy，視神經(jīng)、視交叉、腦干≤54 Gy，脊髓≤45 Gy，左右兩側(cè)內(nèi)耳≤50 Gy；均量：垂體≤50 Gy，左右兩側(cè)腮腺≤25 Gy、甲狀腺≤40 Gy、口腔≤40 Gy；體積劑量：雙肺V20（≥20 Gy 體積占總體積的百分比）≤28%、V5（≥5 Gy 體積占總體積的百分比）≤65%，心臟V30（≥30 Gy 體積占總體積的百分比）≤30%， 肝臟V30≤28%，左右兩側(cè)腎臟V15（≥15 Gy體積占總體積的百分比）≤30%，膀胱V50（≥50 Gy體積占總體積的百分比）≤50%]。

1.4 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

放療期間，每周觀察患者WBC、血小板計數(shù)、血紅蛋白含量的變化情況。急性血液學(xué)不良反應(yīng)的評價標(biāo)準(zhǔn)參照不良反應(yīng)通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0 版[9]，0 級為正常血象，Ⅰ～Ⅱ級為輕度骨髓抑制，Ⅲ～Ⅳ級為重度骨髓抑制。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以xˉ±s表示，方差齊的數(shù)據(jù)比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，采用Mann-WhitneyU秩和檢驗。計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗。P＜0.05 差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料的比較

由表1 可知，CSI-IMRT 組和CSI-CRT 組患者在性別、病理學(xué)類型、腫瘤位置、脊髓受侵、是否手術(shù)、美國東部腫瘤協(xié)作組評分方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 發(fā)生骨髓抑制時間的比較

放療期間，CSI-IMRT 組和CSI-CRT 組患者開始出現(xiàn)骨髓抑制的時間（從放療第1 天開始計時）分別為5～26（10.8±6.8）d 和5～29（10.3±6.2）d，骨髓抑制程度最嚴(yán)重的時間分別為9～34（20.1±6.0）d和7～36（16.0±8.0）d，且差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.221、-1.653，均P＞0.05）。

2.3 發(fā)生骨髓抑制程度的比較

由表2 可知，CSI-IMRT 組發(fā)生骨髓抑制程度最嚴(yán)重的患者在WBC、血小板計數(shù)減少及血紅蛋白含量降低的發(fā)生率分別為87.5%、56.2%和56.2%；CSI-CRT 組的發(fā)生率分別為78.1%、31.3%和53.1%，2 組間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。由表3 可知，CSI-IMRT 組和CSI-CRT 組發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制患者在WBC、血小板計數(shù)減少及血紅蛋白含量降低的發(fā)生率分別為25.0%、12.5%、6.3%和21.9%、3.1%、9.4%，且差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

表2 CSI-IMRT 組與CSI-CRT 組患者發(fā)生骨髓抑制血液學(xué)指標(biāo)的比較[例（%）]Table2 Comparison of hematological indexes of myelosuppression between craniospinal irradiation-intensity-modulated radiotherapy group and craniospinal irradiation-conventional radiotherapy group (cases (%))

表3 CSI-IMRT 組與CSI-CRT 組全患者發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制血液學(xué)指標(biāo)的比較[例（%）]Table3 Comparison of hematological indexes at the most severe degree of myelosuppression between craniospinal irradiation-intensitymodulated radiotherapy group and craniospinal irradiation-conventional radiotherapy group (cases (%))

3 討論

兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（尤其是髓母細(xì)胞瘤）較為常見，標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險組綜合治療的5 年無事件生存率約為80%[10-11]，CSI-CRT 在其中發(fā)揮了重要作用[12-13]，放療劑量通常為全腦30～36 Gy，全脊髓24～30 Gy，瘤床區(qū)域加量至50～54 Gy，單次1.8～2.0 Gy，每周5 次。在CSI-CRT 導(dǎo)致的各種不良反應(yīng)中，血液學(xué)不良反應(yīng)較為嚴(yán)重。滕開原等[14]報道了31 例行CSI-CRT 的患者，其中26 例（83.9%）有不同程度的WBC 減少，11 例（35.5%）出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制。楊美玲等[7]報道了56 例行CSI-CRT 的患者，其中51 例（91.1%）有不同程度的WBC 減少，20 例（35.7%）發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制；Jefferies 等[15]報道的行CSI-CRT 的患者中亦有33%發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制。本研究入組的32 例行CSI-CRT 的患者中，25 例（78.1%）WBC 減少，7 例（21.9%）出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制，CSI-CRT 導(dǎo)致的血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率略低于上述報道，這可能與本研究排除了接受輔助化療的患者有關(guān)。

隨著新型放療技術(shù)的不斷出現(xiàn)，CSI 治療技術(shù)也逐漸由CRT 過渡到了IMRT、VMAT 和HT 等。目前由于IMRT 設(shè)備要求低、治療費用少，成為應(yīng)用最為廣泛的新型放療技術(shù)[16]。CSI-IMRT 優(yōu)勢在于克服了傳統(tǒng)CSI-CRT 靶區(qū)（特別是射野交接處）劑量不均勻的問題，但同時該技術(shù)也擴(kuò)大了受照射的低劑量范圍，在處方劑量與CSI-CRT 保持一致的情況下，可能會加重血液學(xué)不良反應(yīng)。張俸萁等[17]報道了50 例行CSI-IMRT 的患者，13 例（26%）出現(xiàn)≥Ⅲ級的骨髓抑制；Robinson 等[10]報道的行CSI-IMRT 的患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制的發(fā)生率為19%。本研究結(jié)果顯示，在16 例行CSI-IMRT的患者中，14 例（87.5%）發(fā)生不同程度的WBC 減少，4 例（25.0%）發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級WBC 減少，這與上述國內(nèi)外文獻(xiàn)報道的數(shù)據(jù)接近。

我們分析上述文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，CSI-CRT 和CSI-IMRT導(dǎo)致的Ⅲ～Ⅳ級血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為33.0%～35.7%和19.0%～26.0%；本研究中，CSI-CRT和CSI-IMRT 導(dǎo)致的Ⅲ～Ⅳ級血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為21.9%和25.0%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。另外，有文獻(xiàn)報道，CSI-CRT 導(dǎo)致的總體血液學(xué)不良反應(yīng)（Ⅰ～Ⅳ級）的發(fā)生率為78.1%～91.1%[5,8,14,17]，本研究中CSI-IMRT 和CSI-CRT 導(dǎo)致的總體血液學(xué)不良反應(yīng)（Ⅰ～Ⅳ級）的發(fā)生率為 87.5%和78.1%，差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，在CSI 中，IMRT 與CRT導(dǎo)致的急性血液學(xué)不良反應(yīng)大體一致。

本研究中，CSI-CRT 和CSI-IMRT 2 種技術(shù)均存在較廣泛的低劑量照射范圍，均包括了椎骨、胸骨、肋骨、骶骨和骨盆等骨結(jié)構(gòu)。骨髓的低劑量照射是引起急性骨髓抑制的重要因素[18-20]，因此我們認(rèn)為，骨髓的放射性損傷抑制了骨髓內(nèi)細(xì)胞的增殖、成熟和釋放，這可能是CSI-CRT 和CSI-IMRT 2 種技術(shù)均可導(dǎo)致嚴(yán)重血液學(xué)不良反應(yīng)的原因。楊美玲等[7]比較了HT 和CRT 在CSI 中導(dǎo)致的血液學(xué)不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)HT 所致的血液學(xué)不良反應(yīng)（Ⅲ～Ⅳ級WBC 減少）比CRT 更嚴(yán)重（85.7%對35.8%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義；同時該作者的另一項研究結(jié)果顯示，CSI-HT 骨髓的平均劑量只稍高于CSI-CRT（15.8 Gy 對14.9 Gy）[2]，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，CSI 導(dǎo)致的血液學(xué)不良反應(yīng)是否與骨髓低劑量照射有關(guān)，還需要臨床醫(yī)師結(jié)合骨髓劑量學(xué)進(jìn)一步研究。

CSI-IMRT 在靶區(qū)劑量學(xué)方面存在優(yōu)勢[3-4,16]。常浩等[16]發(fā)現(xiàn)，CSI-IMRT 靶區(qū)劑量更均勻，其中腦脊髓交界處二者均勻性指數(shù)分別為0.21 和0.36（數(shù)值越低，均勻性越好），胸腰脊髓段交界處均勻性指數(shù)分別為0.08 和0.40；CSI-IMRT 靶區(qū)劑量更適形，二者適形度指數(shù)分別為0.80 和0.74（數(shù)值越高，適形度越好）。同時，該研究者還認(rèn)為，在部分OAR 限量方面，CSI-IMRT 與CSI-CRT 相比也具有優(yōu)勢，其中心臟、食管、甲狀腺受照射的平均絕對劑量與處方劑量的百分比分別為22.63%和33.78%、53.53%和80.24%、49.28%和68.82%。

綜上所述，CSI-IMRT 作為新型的放療技術(shù)可明顯改善傳統(tǒng)CSI-CRT 靶區(qū)和交界層的劑量分布，在部分OAR 的限量方面也具有顯著優(yōu)勢，同時其導(dǎo)致的急性血液學(xué)不良反應(yīng)與CSI-CRT 無顯著差異，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明朱云云負(fù)責(zé)病例的收集、數(shù)據(jù)的分析、論文的撰寫；陳杰負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)分析、論文的部分修訂；傅志超負(fù)責(zé)研究命題的提出、設(shè)計；葉凡負(fù)責(zé)提供部分病例數(shù)據(jù)資料；駱華春負(fù)責(zé)提供部分病例數(shù)據(jù)、論文的修訂