金像婷，李晶晶，王小磊，龍其河，李煩繁

安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，安徽 合肥 230601

全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，2020年乳腺癌已成為發(fā)病率第一的癌癥[1]。乳腺癌可分為Luminal型、HER-2陽性型和三陰型[2]。其中人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)陽性型占20%～30%，因其侵襲性強，在抗HER-2藥物問世之前是預(yù)后最差的乳腺癌亞型[3-4]?？笻ER-2治療極大改善了HER-2陽性乳腺癌患者的預(yù)后[5]。目前臨床上常用的抗HER-2藥物包括以曲妥珠單抗為代表的單克隆抗體，以吡咯替尼為代表的小分子酪氨酸激酶抑制劑，以及以曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物為代表的抗體-藥物偶聯(lián)物[6]。其中吡咯替尼是我國自主研發(fā)的新一代抗HER-2治療藥物。在既往未接受或接受曲妥珠單抗治療的晚期乳腺癌患者中觀察到，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療能顯著延長患者的中位無進(jìn)展生存時間(progression-free survival，PFS)[7]。因吡咯替尼于2018年上市，面向市場時間較短，真實世界數(shù)據(jù)需要及時總結(jié)并更新。本研究回顧性收集接受以吡咯替尼為基礎(chǔ)治療的HER-2陽性晚期乳腺癌患者臨床資料，評估療效、安全性、預(yù)后影響因素及疾病進(jìn)展后的治療決策，以期為臨床工作提供真實世界的經(jīng)驗參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集2019年1月至2021年1月就診于安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院的43例HER-2陽性晚期乳腺癌患者的臨床資料，隨訪截止至2021年11月，中位隨訪時間11個月?；颊咧形荒挲g50歲(29～82歲)。激素受體(hormone receptor，HR)陽性患者21例，HR陰性患者22例。HER-2 IHC 3+患者34例，HER-2 IHC 2+伴HER-2基因擴增患者9例。43例患者均接受聯(lián)合治療方案。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)組織病理判定為HER-2陽性浸潤性乳腺癌患者。HER-2陽性判定標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶組織免疫組織化學(xué)染色(immunohistochemical staining，IHC)結(jié)果為3+即為HER-2陽性；當(dāng)結(jié)果為2+時需加做熒光原位雜交技術(shù)檢測(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)根 據(jù)HER-2/CEP17比值及評價HER-2拷貝數(shù)/細(xì)胞比值判定為陽性[8]；(2)接受馬來酸吡咯替尼單藥或聯(lián)合其他藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕婦、哺乳期婦女；(2)認(rèn)知功能障礙及精神疾病患者；(3)對馬來酸吡咯替尼藥物不耐受者。

1.3 治療方法所有患者均接受以口服馬來酸吡咯替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20180013，80 mg/片)，起始劑量為400 mg/d為基礎(chǔ)的長期治療：吡咯替尼+化療38例(卡培他濱15例、吉西他濱6例、長春瑞濱2例、紫杉烷類12例、替吉奧2例、依托泊苷1例)，吡咯替尼+曲妥珠單抗+化療2例(白蛋白紫杉醇1例、長春瑞濱1例)，吡咯替尼+內(nèi)分泌治療3例(氟維司群1例、來曲唑2例)。聯(lián)合靶向及化學(xué)治療周期設(shè)定為21 d，同步吡咯替尼應(yīng)用至疾病進(jìn)展或無法耐受為止。根據(jù)不良反應(yīng)決定將吡咯替尼是否減量。吡咯替尼治療疾病進(jìn)展后治療方案根據(jù)患者既往用藥進(jìn)行個體化選擇。

1.4 觀察指標(biāo)與評價方法(1)PFS：研究隨訪截止至2021年11月，主要終點為PFS。其中PFS1定義為從接受馬來酸吡咯替尼治療開始至第一次腫瘤發(fā)生任何方面進(jìn)展或任何原因死亡之間的時間。PFS2定義為從接受馬來酸吡咯替尼治療開始至第二次腫瘤發(fā)生任何方面進(jìn)展或任何原因死亡之間的時間。(2)療效評價：聯(lián)合靶向及化學(xué)治療的患者每2個周期進(jìn)行1次療效評價，聯(lián)合內(nèi)分泌治療的患者每2個月進(jìn)行1次療效評價。療效評價按照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)1.1版[9]分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)、疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)?？陀^緩解率(objective response rate，ORR)以CR+PR計算。疾病控制率(disease controlrate，DCR)以CR+PR+SD計算。(3)不良反應(yīng)：腹瀉按美國國立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)5.0判定，分為1～5級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS23.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)數(shù)據(jù)以例數(shù)(百分比)[例(%)]表示。生存資料分析使用GraphPad 7.0繪制患者PFS的Kaplan-Meier曲線。并采用Log-rank檢驗進(jìn)行單因素差異分析，單因素分析結(jié)果進(jìn)一步納入多因素Cox回歸模型分析患者無進(jìn)展生存期的獨立危險因素。檢驗水平為α=0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 吡咯替尼療效截止至2021年11月20日，接受吡咯替尼治療患者共43例，其中CR 3例(7.0%)，PR 20例(46.5%)，SD 18例(41.8%)，PD 2例(4.7%)，ORR約為54.8%，DCR約為95.2%，中位PFS1為12個月(95%CI：6.64～17.36)。不同臨床特征分組中：一線抗HER-2治療ORR 75%，DCR 100%；二線ORR 54.5%，DCR 100%；三線及以上ORR 38.5%，DCR 84.6%。三線患者中既往接受拉帕替尼治療的患者ORR 33.3%，DCR 77.7%。HER-2免疫組化(3+)患者ORR 55.9%，DCR 94.1%。HER-2免疫組化(2+)且FISH陽性患者ORR 44.4%，DCR 100%。HR陽性患者ORR 42.9%，DCR 95.2%；HR陰性患者ORR 63.6%，DCR 95.5%，見圖1、表1。

圖1 43例患者PFS1曲線

表1 以吡咯替尼為基礎(chǔ)的治療效果[例(%)]

2.2 臨床特征單因素和多因素分析通過Kaplan-Meier法進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)生存分析，采用單因素log-rank檢驗法研究與PFS1相關(guān)因素，結(jié)果顯示：(1)PFS1在HR陽性患者和HR陰性患者間比較[9個月(95%CI：3.66～14.35)vs 18個月(95%CI：9.15～26.85)]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；(2)PFS1在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者和非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者間比較[11個月(95%CI：6.64～15.36)vs 25個月(95%CI：20.09～未達(dá)到)]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；(3)吡咯替尼三線治療的患者中，既往拉帕替尼二線經(jīng)治患者與拉帕替尼未經(jīng)治患者間PFS1比較[4個月(95%CI：1.08～6.92)vs 10個月(95%CI：8.98～未達(dá)到)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。將上述單因素分析結(jié)果納入多因素Cox回歸模型分析(“拉帕替尼”組為亞組中間變量，未予納入)，結(jié)果顯示：HR表達(dá)陽性是影響預(yù)后的相關(guān)風(fēng)險因素(Exp(Β)=4.197，95%CI：1.407～12.517，P＜0.05)，見圖2～圖4及表2～表4。

表2 43例HER-2陽性乳腺癌患者FPS1單因素分析

表4 43例患者多因素COX回歸模型分析

圖2 激素受體(HR)陽性/陰性者的PFS1曲線

圖3 內(nèi)臟/非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者的PFS1曲線

圖4 拉帕替尼經(jīng)治/未經(jīng)治者的PFS1曲線

2.3 腫瘤進(jìn)展后再治療決策截止至2021年11月，共計26例患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。7例患者失訪(26.9%)，19例在本中心更換治療方案(73.1%)，中位PFS2為13個月(95%CI：11.25～14.74)。其中12例患者口服吡咯替尼跨線治療(46.2%)：6例患者接受吡咯替尼+化療/內(nèi)分泌治療(23.1%)，4例患者接受吡咯替尼+曲妥珠單抗+化療(15.4%)，2例患者接受吡咯替尼+貝伐珠單抗+化療(7.7%)。非跨線方案有：4例曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶聯(lián)合化療(15.4%)，3例分別應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合化療、維迪西妥單抗、氟維司群(11.5%)。19例患者最佳療效均SD。截至隨訪結(jié)束，仍有6例SD，見圖5、表5。

表5 吡咯替尼治療后腫瘤再進(jìn)展治療方案及療效

圖5 19例患者的PFS2曲線

表3 變量賦值情況

2.4 主要不良反應(yīng)的評估及處理43例患者中有32例 發(fā) 生 腹 瀉(74.4%)，其 中1～2級 腹 瀉26例(60.5%)，3級腹瀉6例(13.9%)。所有腹瀉患者接受對癥治療后癥狀均明顯緩解。7例吡咯替尼劑量下調(diào)為320 mg/d(16.3%)。無因腹瀉導(dǎo)致治療中斷的患者。

3 討論

HER-2陽性乳腺癌侵襲性強，預(yù)后差。以曲妥珠單抗為代表的一系列抗HER-2藥物顯著改善了患者的無瘤生存期。十年隨訪數(shù)據(jù)顯示25%的早期HER-2陽性乳腺癌患者在接受曲妥珠單抗等藥物輔助治療后仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[10]。對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性HER-2陽性乳腺癌，抗HER-2治療仍是重中之重。PHENIX研究顯示在HER-2陽性晚期乳腺癌中，吡咯替尼+卡培他濱顯著延長患者中位PFS1(11.1個月vs 4.1個月，P＜0.01)，PD或死亡風(fēng)險降低了82%[11]，奠定了吡咯替尼在HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的地位。

吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱現(xiàn)為2022 CSCO乳腺癌指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案。除聯(lián)合卡培他濱外，已有研究分別探索吡咯替尼聯(lián)合長春瑞濱、白蛋白紫杉醇治療HER-2陽性晚期乳腺癌，均有生存獲益[12-13]。本研究接受吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱患者15例，PFS1為6個月，ORR為40%。吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱以外的化療藥分別為吉西他濱、長春瑞濱、紫杉烷類、替吉奧、依托泊苷等共23例，PFS1為17個月，ORR為65.2%。提示吡咯替尼聯(lián)合其他化療藥物也是可選策略。指南中尚未推薦吡咯替尼作為標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，但目前已有Ⅱ期臨床研究(NCT03876587)嘗試吡咯替尼聯(lián)合多西他賽用于HER-2陽性晚期乳腺癌的一線治療，初步結(jié)果顯示79例患者ORR為77.2%，3例達(dá)到CR。本研究中吡咯替尼一線治療患者8例(聯(lián)合卡培他濱1例、吉西他濱1例、替吉奧2例、曲妥珠2例、內(nèi)分泌2例)，CR1例、PR5例、SD2例、ORR75%、DCR 100%、PFS1為18個月，較二線及以上聯(lián)合治療患者ORR、DCR、PFS1更佳。綜上所述，吡咯替尼可考慮作為HER-2陽性晚期乳腺癌患者一線治療的選擇。

在探索影響患者預(yù)后有關(guān)危險因素方面，與現(xiàn)有真實世界研究[14-15]相對比，本研究統(tǒng)計分析結(jié)果提示HR表達(dá)陽性是影響患者預(yù)后的獨立危險因素。此類乳腺癌患者接受吡咯替尼治療獲益要低于HER-2單陽性乳腺癌患者。目前有關(guān)吡咯替尼聯(lián)合來曲唑治療HR陽性伴HER-2陽性晚期乳腺癌的臨床研究(NCT04407988)正在進(jìn)行中。本研究中吡咯替尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療有3例：一線聯(lián)合來曲唑2例、三線聯(lián)合氟維司群1例，療效均為SD，中位PFS1為9個月。HR陽性伴HER-2陽性晚期乳腺癌患者是否需聯(lián)合內(nèi)分泌治療仍有進(jìn)一步探索空間。

國產(chǎn)藥物吡咯替尼的問世給HER-2陽性晚期乳腺癌的治療帶來新的希望，但對于吡咯替尼治療后腫瘤再進(jìn)展尤其是三線治療以后進(jìn)展的治療策略是困擾臨床的難題。拉帕替尼和吡咯替尼均為小分子酪氨酸激酶抑制劑，因此分析拉帕替尼經(jīng)治患者再進(jìn)展后繼續(xù)抗HER-2治療療效可能對吡咯替尼治療后腫瘤再進(jìn)展治療有一定參考價值。本研究數(shù)據(jù)單因素分析顯示吡咯替尼三線治療患者中，9例拉帕替尼經(jīng)治后患者PFS1為4個月，4例拉帕替尼未經(jīng)治患者PFS1為16個月(P＜0.05)，提示吡咯替尼對接受過拉帕替尼治療的患者療效不佳，與宋國紅等[15]研究結(jié)果相悖(7.9個月vs 7.2個月，P＞0.05)，這可能與小樣本導(dǎo)致的選擇偏移有關(guān)，未來需擴大樣本量行進(jìn)一步分析。本研究中12例患者第一次PD后繼續(xù)服用吡咯替尼跨線治療(聯(lián)合化療/內(nèi)分泌治療、曲妥珠加化療、貝伐珠單抗加化療)，最佳療效均為SD，PFS2為12個月；7例未選擇繼續(xù)服用吡咯替尼跨線治療患者PFS2為13個月，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。提示吡咯替尼跨線治療仍有一定的探索價值。

吡咯替尼3級或以上最常見的不良事件為腹瀉，既往臨床試驗中吡咯替尼腹瀉的發(fā)生率在90%以上，三級腹瀉的發(fā)生率為15.4%～30.8%[7，11，16]。本研究中吡咯替尼療程中相關(guān)性腹瀉的發(fā)生率為73.8%，三級腹瀉的發(fā)生率為14.3%，對癥處理后均可緩解。腹瀉的發(fā)生率低、控制滿意可能與臨床治療中及時給予止瀉藥物治療有關(guān)。

綜上所述，吡咯替尼在晚期HER-2陽性乳腺癌治療中安全有效。二線治療可考慮聯(lián)合除卡培他濱以外的化療藥。一線也可考慮吡咯替尼聯(lián)合化療。HR陽性患者吡咯替尼療效較HR陰性患者差，或可選擇聯(lián)合內(nèi)分泌治療。在吡咯替尼經(jīng)治后進(jìn)展患者后續(xù)治療策略方面，跨線使用吡咯替尼依舊呈現(xiàn)出一定的療效。未來需要進(jìn)一步的研究以期獲得更完善的數(shù)據(jù)來為吡咯替尼的臨床應(yīng)用提供經(jīng)驗。