文/鮑俊達(dá)，王平，田維毅

氣道炎癥是機(jī)體氣道黏膜及周圍組織為抵抗致病因子侵襲，而產(chǎn)生的一種免疫防御反應(yīng)。炎癥相關(guān)信號(hào)通路的活化在調(diào)控促炎基因表達(dá)、促進(jìn)炎性介質(zhì)分泌等方面具有重要作用，與炎癥反應(yīng)的輕重程度密切相關(guān)。緩解氣道炎癥是減慢炎癥性呼吸系統(tǒng)疾病持續(xù)惡化的重要措施。中醫(yī)藥在治療炎癥反應(yīng)方面具有深厚的理論基礎(chǔ)和顯著的臨床效果，本文就中藥調(diào)控細(xì)胞信號(hào)通路干預(yù)氣道炎癥的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為中醫(yī)藥防治炎癥性呼吸系統(tǒng)疾病提供參考。

1 中醫(yī)對(duì)氣道炎癥的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)理論體系無“氣道炎癥”概念，但記載有“咳嗽”“喘證”等肺系病證及其相關(guān)病機(jī)論述?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗酚涊d“諸氣膹郁，皆屬于肺”，闡明了咳嗽氣喘的病位在肺臟?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》有“氣有余則喘咳上氣，不足則息利少氣”，表明了咳喘為肺系病癥的常見癥狀，與氣道炎癥的內(nèi)科學(xué)研究趨同?！督饏T要略》有“膈上病痰，滿喘咳吐”；《丹溪心法》有“哮喘必用薄滋味，專注于痰”，認(rèn)為痰濁阻肺是肺系病癥的重要病機(jī)?！毒霸廊珪酚小皩?shí)喘之證，以邪實(shí)在肺也，肺之實(shí)邪，非風(fēng)寒則火邪耳”，表明感染可能是重要致病因素。當(dāng)氣道受到外源性和（或）內(nèi)源性致病因素刺激，固有免疫系統(tǒng)激活，引起一系列促炎基因轉(zhuǎn)錄翻譯、炎性細(xì)胞浸潤，造成氣道功能紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致“肺失宣降”。對(duì)此，中醫(yī)理論有“清熱、解毒、化痰、平喘”等基本治法用于治療氣道炎癥。

2 中藥調(diào)控氣道炎癥相關(guān)信號(hào)通路

2.1 NF-κB信號(hào)通路

核 因 子κB(Nuclear Factor-kappaB, NF-κB)家 族 包 括p65、RelB、c-Rel、p105、p100五種核因子，其能夠與B淋巴細(xì)胞免疫球蛋白κ型輕鏈的增強(qiáng)子基因序列結(jié)合。NF-κB信號(hào)通路參與調(diào)控多種促炎細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄翻譯，在炎癥反應(yīng)中具有重要作用。當(dāng)機(jī)體存在炎癥時(shí)，NF-κB信號(hào)通路被持續(xù)活化，促炎性調(diào)節(jié)勝于抑炎性調(diào)節(jié)。因此，基于NF-κB信號(hào)通路對(duì)于探討中藥干預(yù)氣道炎癥的機(jī)制具有重要意義。

樸玉華等研究表明虎杖苷可以減輕哮喘小鼠支氣管周圍炎癥細(xì)胞浸潤和杯狀細(xì)胞增生，降低支氣管肺泡灌洗液中白細(xì)胞數(shù)量，其機(jī)制可能與下調(diào)了NF-κB信號(hào)通路有關(guān)。鄭明昱等研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)紅景天苷干預(yù)后哮喘小鼠支氣管肺泡灌洗液中細(xì)胞總數(shù)、促炎因子水平顯著降低，NF-κB信號(hào)通路下游蛋白p65表達(dá)降低，提示紅景天苷通過調(diào)控NF-κB信號(hào)通路，發(fā)揮抑制小鼠肺部炎癥的作用。柚皮素可以減輕哮喘大鼠支氣管和肺組織中炎性細(xì)胞浸潤，降低脂多糖誘導(dǎo)A549細(xì)胞的p65、p50蛋白表達(dá)，上調(diào)IκBα表達(dá)，表明柚皮素通過抑制NF-κB信號(hào)通路減輕哮喘大鼠肺組織的炎癥反應(yīng)。郝鵬飛等的研究表明桔梗湯總皂苷可改善COPD模型大鼠的肺部炎癥，表現(xiàn)大鼠肺泡灌洗液中促炎介質(zhì)濃度降低，同時(shí)檢測(cè)到肺組織IKK2、磷酸化IKBα、NF-κB蛋白表達(dá)下降，說明NF-κB信號(hào)通路可能是桔梗湯總皂苷干預(yù)氣道炎癥的靶通路。有研究表明經(jīng)和厚樸酚干預(yù)后，哮喘小鼠肺組織磷酸化c-Jun氨基末端激酶、NF-κB蛋白表達(dá)均有下降，氣道周圍炎癥細(xì)胞浸潤程度減輕，氣道上皮細(xì)胞脫落數(shù)量減少，提示HNK可改善哮喘小鼠肺組織炎癥損傷。

2.2 TLRs信號(hào)通路

Toll樣受體家族(Toll-like receptors, TLRs)作為一類模式識(shí)別受體，在黏膜免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，主要表現(xiàn)在具有免疫功能的細(xì)胞其細(xì)胞膜、內(nèi)體膜上。病原相關(guān)分子模式或損傷相關(guān)分子模式通過與不同的Toll樣受體結(jié)合，活化TLRs信號(hào)通路?，F(xiàn)代研究表明TLRs信號(hào)通路與氣道炎癥的生理病理關(guān)系密切。

殷玉婷等采用低劑量LPS誘導(dǎo)小鼠氣道炎癥，經(jīng)苜蓿素干預(yù)后小鼠肺泡灌洗液中TNF-α、IL-1β水平下降，支氣管周圍炎性細(xì)胞浸潤降低，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)TLR4、MyD88、NFκB p65的mRNA和蛋白表達(dá)下降，表明苜蓿素可能具有抑制氣道炎癥作用，主要表現(xiàn)在減少了促炎介質(zhì)的分泌，其機(jī)制可能與抑制TLR4/MyD88/NF-κB通路有關(guān)。楊艷等研究表明平喘方能夠降低哮喘小鼠支氣管肺泡灌洗液中IL-6、TNF-α濃度水平，上調(diào)核因子κB抑制蛋白的基因表達(dá)，提示平喘方抑制炎癥作用可能與抑制TLR4/MyD88/NF-κB通路活化有關(guān)。研究表明，益肺健脾方能夠降低COPD大鼠肺泡灌洗液中促炎介質(zhì)IL-8、IL-17、TNF-α水平，氣道炎癥狀態(tài)得到改善，其機(jī)制可能與益肺健脾方調(diào)控下調(diào)氣道和肺組織內(nèi)TLR4、NF-κB蛋白表達(dá)有關(guān)。湯軍華沈毅弘研究表明梔子苷能夠通過TLR4信號(hào)通路發(fā)揮抗支氣管哮喘幼年小鼠氣道炎癥的作用。

2.3 RLRs信號(hào)通路

維A酸誘導(dǎo)基因I樣受體（Retinoic-acid-inducible gene I-like receptors, RLRs）是一類模式識(shí)別受體，能夠識(shí)別入侵宿主細(xì)胞的病毒RNA，介導(dǎo)1型干擾素（IFN-1）基因的翻譯與轉(zhuǎn)錄，引導(dǎo)機(jī)體啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答反應(yīng)，在抗病毒方面具有重要作用。

秦洪瓊等研究表明桂枝麻黃各半湯能夠下調(diào)感染流感病毒小鼠肺組織中RIG-I、MAVS、NF-κB p65的基因與蛋白表達(dá)，降低病毒FM1基因復(fù)制水平，提示桂枝麻黃各半湯可能基于此信號(hào)通路，發(fā)揮了抑制氣道炎癥的作用。研究表明加味五痹湯能夠改善流感病毒感染造成的BALB/c小鼠支氣管黏膜上皮水腫，炎性細(xì)胞浸潤，其機(jī)制可能與抑制RIG-I/IFN-Ii信號(hào)過度活化，下調(diào)NF-κB表達(dá)有關(guān)。

2.4 JAK/STAT信號(hào)通路

JAK和STAT信號(hào)通路在構(gòu)成細(xì)胞因子受體系統(tǒng)中具有重要作用，是引導(dǎo)炎癥反應(yīng)啟動(dòng)的重要通路之一。JAKs包含非受體型JAK1、JAK2、JAK3和TYK2酪氨酸蛋白激酶；STATs作為JAKs的底物，可與JAKs和IL-6受體的磷酸化位點(diǎn)連接，STATs家族能與DNA結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)，與促炎基因表達(dá)調(diào)控聯(lián)系起來。

郭超等研究表明蘇黃止咳膠囊能夠改善哮喘豚鼠肺組織的炎性細(xì)胞浸潤、管腔內(nèi)滲出以及支氣管平滑肌細(xì)胞(RBSMCs)細(xì)胞增殖，降低肺組織IL-4、IL-5和組胺分泌，其機(jī)制可能與下調(diào)p-ERK、ERK、p-JAK2、p-STAT3、p-Akt蛋白表達(dá)有關(guān)，提示蘇黃止咳膠囊基于調(diào)節(jié)JAK/STAT信號(hào)通路，抑制了氣道炎癥反應(yīng)。王志旺等研究表明當(dāng)歸可以抑制肺組織JAK1及STAT6蛋白的表達(dá)。馬鳳娟等研究表明固本防哮飲含藥血清能夠降低IL-4介導(dǎo)的人支氣管上皮細(xì)胞16HBE的IL-27表達(dá)水平，下調(diào)JAK2、STAT1蛋白表達(dá)，提示固本防哮飲可能通過抑制JAK和/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活化，降低IL-27表達(dá)而改善氣道炎癥。

3 總結(jié)與展望

綜上，在體內(nèi)、體外進(jìn)行的中藥單體或復(fù)方藥理研究表明，通過下調(diào)NF-κB、TLRs、RLRs、JAK/STAT信號(hào)通路的表達(dá)，可減輕不同呼吸系統(tǒng)疾病模型中炎性細(xì)胞浸潤、促炎細(xì)胞介質(zhì)表達(dá)分泌等情況，展現(xiàn)了中藥可基于調(diào)節(jié)不同炎癥信號(hào)通路，達(dá)到改善氣道炎癥的干預(yù)效果。氣道炎癥的發(fā)生發(fā)展涉及多種基因和蛋白的表達(dá)，與多種致炎細(xì)胞因子的分泌有關(guān)。炎癥的病變機(jī)制復(fù)雜，信號(hào)通路錯(cuò)雜交織，這些通路與靶點(diǎn)的組合既為治療炎癥增加了難度，也為中藥產(chǎn)生抗炎作用提供了眾多的可選擇性和協(xié)同性。中醫(yī)藥治療炎癥反應(yīng)通過“整體分析”與“辨證論治”相結(jié)合地方法，能夠有效減少炎性細(xì)胞在氣道及其周圍組織的浸潤，降低促炎蛋白和致炎因子的表達(dá)，減輕氣道結(jié)構(gòu)的病變，無論在臨床實(shí)踐或是基礎(chǔ)研究中均得到了有效驗(yàn)證。但基于炎癥反應(yīng)的復(fù)雜性，中醫(yī)藥在調(diào)控炎癥反應(yīng)機(jī)制方面，仍有待更加深入地進(jìn)行研究。