薛超 王雁

生物力學(xué)是研究生命體運(yùn)動和變形的學(xué)科，是應(yīng)用力學(xué)原理和方法對生物體中的力學(xué)問題定量研究的生物物理學(xué)分支，主要通過生物學(xué)與力學(xué)原理方法的有機(jī)結(jié)合，認(rèn)識生命過程中的規(guī)律，解決生命與健康領(lǐng)域的科學(xué)問題[1]。隨著細(xì)胞和分子生物學(xué)的發(fā)展，生物力學(xué)的研究已從器官、組織水平深入到細(xì)胞、分子、基因水平，由此產(chǎn)生了一門新興的交叉學(xué)科——力學(xué)生物學(xué)。

力學(xué)生物學(xué)是探討力學(xué)環(huán)境（刺激）對生物體健康、疾病或損傷的影響，研究生物體的力學(xué)信號感受和響應(yīng)機(jī)制，闡明機(jī)體的力學(xué)過程與生物學(xué)過程如生長、重建、適應(yīng)性變化和修復(fù)等之間的相互關(guān)系[2]。其通過理解力傳導(dǎo)-細(xì)胞感知和響應(yīng)力信號的分子機(jī)制從而關(guān)注細(xì)胞和組織的物理力和力學(xué)特性的變化是如何促進(jìn)發(fā)育、細(xì)胞分化、生理學(xué)和疾病的方面。此外，對組織調(diào)節(jié)的力學(xué)基礎(chǔ)的深入了解也可能引導(dǎo)用于組織修復(fù)和重建的醫(yī)療器械的改進(jìn)、生物材料和工程化組織的發(fā)展。

除了作為重要的屈光系統(tǒng)組成成分、對眼內(nèi)容物提供保護(hù)，人眼角膜還是承載組織，具有獨(dú)特的生物力學(xué)特性。疾病、外傷、手術(shù)、配戴角膜接觸鏡均會引起角膜形狀的改變進(jìn)而影響成像質(zhì)量，了解及預(yù)測角膜對外在改變的反應(yīng)具有重要的臨床意義。因此，近年來角膜生物力學(xué)逐漸受到重視，已成為研究的熱點(diǎn)，而角膜的力學(xué)生物學(xué)研究相對較少?，F(xiàn)就近年來角膜力學(xué)生物學(xué)研究現(xiàn)狀及進(jìn)展，進(jìn)行闡述。

1 角膜的組織學(xué)和力學(xué)基礎(chǔ)

1.1 角膜解剖組織學(xué)及生物力學(xué)特性

角膜在組織學(xué)上分為5 層，由前向后依次為：上皮細(xì)胞層、前彈力層、基質(zhì)層、后彈力層、內(nèi)皮細(xì)胞層。上皮層被認(rèn)為對角膜生物力學(xué)沒有作用或僅有極小的作用[3]。前彈力層是一層薄的彈性基底膜，其對于角膜生物力學(xué)的作用存在爭議，有研究表明去除前彈力層并不改變角膜力學(xué)屬性[4]?；|(zhì)層占角膜總厚度的90%，是承受角膜載荷起主要作用?；|(zhì)層的膠原纖維成分和纖維結(jié)構(gòu)決定了角膜生物力學(xué)彈性性能[3]。后彈力層是角膜內(nèi)皮細(xì)胞的基底膜，有限元評估表明前彈力層和后彈力層占20%角膜的彎曲剛度[5]。內(nèi)皮層為一單層細(xì)胞層，由六角形細(xì)胞構(gòu)成，其機(jī)械屏障作用及離子泵功能是維持角膜相對脫水狀態(tài)的關(guān)鍵，這一層可能通過調(diào)節(jié)角膜的水合作用而影響角膜的硬度[6]。

1.2 角膜基質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)

正常角膜基質(zhì)層主要由大量膠原纖維板層構(gòu)成，其中包含了角膜基質(zhì)細(xì)胞、蛋白多糖等成分。角膜基質(zhì)細(xì)胞是一種成纖維細(xì)胞，位于基質(zhì)板層中，作為基質(zhì)層的最主要細(xì)胞成分，調(diào)控著基質(zhì)成分的合成和降解。一方面，角膜基質(zhì)細(xì)胞合成分泌多種結(jié)構(gòu)性蛋白規(guī)則排列構(gòu)筑起纖維網(wǎng)架結(jié)構(gòu)，和蛋白多糖成分協(xié)助纖維間的連接組裝。另一方面，角膜基質(zhì)細(xì)胞可合成多種酶類，參與調(diào)控角膜基質(zhì)的合成及降解[7]。

細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）由角膜基質(zhì)細(xì)胞分泌，其賦予角膜一定的張力和韌性以保護(hù)眼內(nèi)容物，同時在維持角膜的透明特性以及發(fā)揮屈光功能方面也起著重要的作用。細(xì)胞外基質(zhì)對細(xì)胞起機(jī)械支持與連接作用，同時作為細(xì)胞之間信號傳遞的橋梁，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、黏附、擴(kuò)散、遷移等生理過程，參與炎癥的發(fā)生及擴(kuò)散、腫瘤浸潤及轉(zhuǎn)移等病理過程[8]。

2 角膜力學(xué)生物學(xué)的作用機(jī)制

力學(xué)刺激是細(xì)胞生物學(xué)功能的重要決定因素，其在決定組織命運(yùn)或病理狀態(tài)過程中與化學(xué)刺激同等重要。人體活細(xì)胞在整個生命過程中不間斷地承受各種力學(xué)刺激，體外環(huán)境和體內(nèi)生理?xiàng)l件的改變會引起應(yīng)力和應(yīng)變改變。而細(xì)胞能夠根據(jù)力學(xué)刺激的強(qiáng)度、方向和分布做出多種響應(yīng)[9]。理解細(xì)胞如何響應(yīng)力學(xué)刺激，可進(jìn)一步研究這些力學(xué)信號傳播和分布而最終轉(zhuǎn)化成細(xì)胞內(nèi)生物學(xué)和化學(xué)響應(yīng)，即力學(xué)-化學(xué)轉(zhuǎn)導(dǎo)。角膜基質(zhì)層是承載應(yīng)力的主要結(jié)構(gòu)，角膜基質(zhì)細(xì)胞是角膜力生物學(xué)的主要研究對象[10]。在角膜受到外在的力學(xué)刺激或自身受力狀態(tài)發(fā)生改變時，角膜基質(zhì)細(xì)胞可能對力學(xué)刺激作出感受、響應(yīng)，接受到力信號的細(xì)胞可能發(fā)生某些生物學(xué)行為改變，如細(xì)胞形態(tài)、增殖凋亡狀態(tài)、基質(zhì)合成和降解分子表達(dá)情況發(fā)生變化，并與其周圍環(huán)境相互作用，使角膜組織發(fā)生相應(yīng)的生物學(xué)和力學(xué)改變[11]。

在成年人角膜組織中，角膜基質(zhì)細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)，不表達(dá)壓力纖維或產(chǎn)生大量的收縮力。不同的臨床狀況會引起角膜基質(zhì)結(jié)構(gòu)和力學(xué)性能的變化，從而引起角膜基質(zhì)細(xì)胞的響應(yīng)[12]。受傷、手術(shù)后或受到其他刺激后，角膜基質(zhì)細(xì)胞可被傷口周圍的生長因子和其他細(xì)胞因子激活并轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞[13]。角膜成纖維細(xì)胞增生，形成細(xì)胞內(nèi)應(yīng)力纖維，遷移至傷口，通過機(jī)械力作用對細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)行重組。在特定的傷口中，轉(zhuǎn)化生長因子β-1（Transforming growth factor beta-1，TGFβ1）可誘導(dǎo)角膜成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變成肌成纖維細(xì)胞，從而分泌α平滑肌肌動蛋白（Alpha smooth muscle actin，α-SMA），對基質(zhì)產(chǎn)生較強(qiáng)的牽引力，合成纖維化細(xì)胞外基質(zhì)[14]。

角膜和淚液中存在的肽生長因子，例如胰島素生長因子（Insulin growth factor，IGF）、血小板衍生生長因子（Platelet derived growth factor，PDGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（Fbroblast growth factor，F(xiàn)GF）、白介素1α（Interleukin 1 alpha，IL-1α），肝細(xì)胞生長因子（Hepatocyte growth factor，HGF）和TGFβ可以調(diào)整角膜基質(zhì)細(xì)胞的表型，在角膜傷口愈合過程中起到了重要作用[13]。在細(xì)胞培養(yǎng)中，這些生長因子可以差異性地調(diào)節(jié)角膜基質(zhì)細(xì)胞的增殖，細(xì)胞骨架構(gòu)成和ECM合成[15]。細(xì)胞表型的變化通常與細(xì)胞力學(xué)行為的變化相關(guān)。例如，在無血清條件下，IGF和PDGF可以刺激3-D基質(zhì)內(nèi)角膜基質(zhì)細(xì)胞的伸長，但不會刺激產(chǎn)生顯著的力。與此相反，應(yīng)力纖維形成和顯著的基質(zhì)壓縮表明TGFβ可增加角膜基質(zhì)細(xì)胞的收縮[13]。

細(xì)胞對可溶性生長因子和（或）生物物理環(huán)境的力學(xué)變化響應(yīng)受許多復(fù)雜的信號傳導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)。在某些情況下，作用于細(xì)胞膜的力可以通過核骨架和細(xì)胞骨架復(fù)合物的連接體（Linker of nucleoskeleton and cytoskeleto，LINC）將肌動蛋白細(xì)胞骨架和核相耦合，直接誘導(dǎo)核結(jié)構(gòu)的變化[16]。下游關(guān)鍵信號級聯(lián)反應(yīng)的活性變化整合素，特別是Rho和Hippo信號通路能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞對生長因子的力學(xué)分化。小GTPases（例如Rho、Rac和Cdc42）的Rho家族是許多類型的細(xì)胞中調(diào)節(jié)細(xì)胞力學(xué)活動的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，經(jīng)常介導(dǎo)細(xì)胞對生長因子和其他細(xì)胞因子的反應(yīng)[17]。Rho結(jié)合并激活Rho激酶可抑制肌球蛋白輕鏈（Myosin light chain，MLC）磷酸酶，導(dǎo)致MLC磷酸化水平升高和細(xì)胞收縮力增加[18]。Rho的激活通常會刺激應(yīng)力纖維的形成和其與剛性基材的粘連[19]。抑制Rho激酶后，細(xì)胞變得更加細(xì)長，并且沿隨機(jī)方向呈擴(kuò)展樹突狀生長，細(xì)胞遷移速率明顯降低[10]。與Rho不同，Rac通常會通過形成較小的局部復(fù)合物和肌動蛋白聚合刺激細(xì)胞擴(kuò)散和遷移[10]。Hippo信號通路的2個下游效應(yīng)子YAP和TAZ的活性，也與機(jī)械力的變化有關(guān)[20]。當(dāng)Hippo信號被激活時，這2個轉(zhuǎn)錄因子都被LATS1/2磷酸化，然后被隔離在被標(biāo)記的細(xì)胞質(zhì)中降解。但是，當(dāng)Hippo信號不活躍時，YAP和TAZ被去磷酸化并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，與TEAD結(jié)合并促進(jìn)下游靶基因的表達(dá)[20]。有研究認(rèn)為YAP/TAZ活性與ECM剛度有關(guān)，通過感受下游附著信號的變化，可能涉及Rho途徑[20]。

3 相關(guān)因素的角膜力學(xué)生物學(xué)作用

3.1 眼瞼和淚膜運(yùn)動

有研究表明由流體流動引起的剪切應(yīng)力能夠調(diào)節(jié)角膜上皮和角膜緣細(xì)胞的行為[21]。淚膜具有動力學(xué)特性，其運(yùn)動時能夠?qū)ζ湎碌募?xì)胞施加剪切力，施加力的大小受淚膜厚度、成分、粘度和眨眼導(dǎo)致的淚液流動方式調(diào)節(jié)。體外模擬淚液的流動，研究其對體外細(xì)胞的影響，使得我們進(jìn)一步了解了流體剪切力影響角膜上皮細(xì)胞的精確機(jī)制。Molladavoodi等[22]研究了流體對黏附在基質(zhì)上的細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)以4 dyn/cm2的流速施加24 h產(chǎn)生的剪切應(yīng)力上調(diào)了整聯(lián)蛋白β1 的表達(dá)。Hampel等[23]使用IBIDI泵系統(tǒng)復(fù)制了在永生化角膜上皮細(xì)胞系（Human telomeraseimmortalized corneal epithelial cells，hTCEpi）眨眼期間施加的應(yīng)力，研究表明施加剪切應(yīng)力導(dǎo)致更少的細(xì)胞間隙，并增加了E-鈣粘蛋白、閉合蛋白、橋粒蛋白和緊密連接蛋白的mRNA表達(dá)。

3.2 揉眼

揉眼作為一種動態(tài)壓力外載荷，使角膜法線的方向受壓、縱向受拉、表面受剪切力作用，還會引起角膜基質(zhì)板層之間產(chǎn)生相對滑動，對角膜基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生剪切作用。高頻的揉眼刺激還容易使角膜組織產(chǎn)生動態(tài)疲勞，在眼內(nèi)壓作用下由于屈服產(chǎn)生彎曲變形[24]。在揉眼時，會將眼瞼推向角膜上皮，從而減少了受壓區(qū)域下方的淚膜厚度。除壓縮外，摩擦過程中的運(yùn)動還可能導(dǎo)致剪切力作用于角膜上皮。這些力量的結(jié)合會對角膜的健康產(chǎn)生負(fù)面影響[25]?，F(xiàn)有的研究表明揉眼可能是圓錐角膜的重要預(yù)測因子，長期非正常揉眼給角膜基質(zhì)細(xì)胞帶來力刺激，接受到力信號的細(xì)胞可能發(fā)生某些生物學(xué)行為改變，如細(xì)胞形態(tài)、增殖凋亡狀態(tài)、基質(zhì)合成和降解分子表達(dá)情況發(fā)生變化，進(jìn)而促進(jìn)了圓錐角膜的發(fā)病和進(jìn)展。揉眼會對上皮細(xì)胞產(chǎn)生機(jī)械刺激，并在揉眼后的1 min內(nèi)就會引起蛋白酶和炎癥標(biāo)記物（如MMP-13、IL-6和TNF）表達(dá)增加進(jìn)入淚液中[26]。

3.3 擴(kuò)張性角膜疾病

在擴(kuò)張性角膜疾病的發(fā)生中，力學(xué)刺激和炎性因子通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的代謝，對角膜成纖維細(xì)胞的增殖起到了非常重要的作用。Feng等[27]對體外兔眼角膜成纖維細(xì)胞施加不同幅度的力學(xué)牽拉，研究力學(xué)刺激對角膜成纖維細(xì)胞形態(tài)的影響，發(fā)現(xiàn)力學(xué)牽拉使角膜成纖維細(xì)胞的F-actin發(fā)生收縮，且牽拉幅度越大，F(xiàn)-actin收縮程度越大，使角膜成纖維細(xì)胞的遷移受到抑制。短時間、低幅度的力學(xué)牽拉能促進(jìn) Lumican的表達(dá)，高幅度卻抑制其表達(dá)；低幅度力學(xué)牽拉使角膜成纖維細(xì)胞 MMP2的表達(dá)降低，高幅度力學(xué)牽拉使其表達(dá)升高；力學(xué)牽拉能進(jìn)一步促進(jìn)IL-1β引起的MMP2表達(dá)的升高[27]。

3.4 角膜屈光手術(shù)

角膜屈光手術(shù)后角膜基質(zhì)明顯變薄，在相同的眼內(nèi)壓作用下，角膜所受的應(yīng)力顯著增大，角膜基質(zhì)細(xì)胞的力學(xué)環(huán)境發(fā)生變化，從而影響其生長、增殖、凋亡及其分泌的膠原等細(xì)胞外基質(zhì)成分。Feng等[27]的研究表明角膜屈光手術(shù)后角膜基質(zhì)層切削較薄時，角膜成纖維細(xì)胞受到的力學(xué)牽拉較小，角膜成纖維細(xì)胞可通過增加膠原合成、增加lumican的表達(dá)、降低MMP2的分泌來進(jìn)行角膜損傷修復(fù)。

3.5 角膜接觸鏡

有研究發(fā)現(xiàn)，配戴角膜接觸鏡可以減少角膜上皮細(xì)胞死亡，這可能是由于角膜接觸鏡限制了瞬目產(chǎn)生的剪切力作用，瞬目會增加角膜上皮細(xì)胞脫落速度和細(xì)胞死亡數(shù)量[28]。角膜接觸鏡可以通過限制淚膜在角膜表面的流動來對上皮施加機(jī)械作用[29-30]。淚膜的運(yùn)動引起施加于角膜上皮的剪切力。通過限制角膜接觸鏡下方的淚液流動，可以抑制這些細(xì)胞正常受到的機(jī)械刺激。此外，有研究表明配戴角膜接觸鏡后淚膜的厚度會發(fā)生改變，這可能會導(dǎo)致作用于細(xì)胞的剪切力大小發(fā)生變化[31]。

3.6 眼壓變化和青光眼

眼內(nèi)壓的波動可能導(dǎo)致角膜上皮發(fā)生變化。隨著眼內(nèi)壓的增加，盡管角膜的整體剛度（抵抗變形的能力）不會顯著變化，但角膜的形狀可能會發(fā)生變化，從而會對角膜上皮細(xì)胞施加機(jī)械應(yīng)變[25]。Gatzioufas等[32]的研究顯示原發(fā)性先天性青光眼可以觀察到角膜基質(zhì)細(xì)胞密度的降低，但對角膜生物力學(xué)例如角膜滯后量（Corneal hysteresis，CH）和角膜阻力因子（Corneal resistance factor，CRF）等沒有特定影響。Rossi等[33]的研究顯示采用他氟前列素治療3年的青光眼患者，其角膜基質(zhì)細(xì)胞密度和基質(zhì)反射率顯著降低。

3.7 角膜基質(zhì)（細(xì)胞外基質(zhì)）的力學(xué)特性

細(xì)胞與ECM之間的力相互作用會深刻影響基質(zhì)中角膜基質(zhì)細(xì)胞的行為，尤其是在受傷之后，因?yàn)榘殡S著角膜傷口的修復(fù)，修復(fù)后組織的剛度通常會發(fā)生變化[34]。使用功能化的聚丙烯酰胺（CPdgacrylamide,PA）凝膠已經(jīng)證明基質(zhì)剛度的變化可以調(diào)節(jié)α-SMA在含血清的培養(yǎng)基中的角膜成纖維細(xì)胞中的表達(dá)[35]。肝細(xì)胞生長因子（Hepatocyte growth factor,HGF）或紅海海綿素 B（latrunculin B）可以降低這種剛度依賴性的α-SMA表達(dá)[35]。Maruri等[14]的研究顯示使用TGF-β1 處理的角膜基質(zhì)細(xì)胞ECM剛度的變化可以調(diào)節(jié)形態(tài)、細(xì)胞骨架組織和力產(chǎn)生的亞細(xì)胞模式，然而，在沒有TGF-β1的情況下培養(yǎng)的角膜基質(zhì)細(xì)胞并沒有顯示剛度依賴性，這表明僅靠硬的微環(huán)境不足以促進(jìn)角膜基質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化。通過使用一種膠原蛋白底物可以沿單軸機(jī)械加載的新型生物反應(yīng)器，如Zareian等[36]證明了力的各向異性可以誘導(dǎo)遠(yuǎn)距離細(xì)胞和ECM排列，與各向同性底物相比具有更高的穩(wěn)定性。此外，研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的遷移速率也與基材的硬度有關(guān)，其在中等硬度和高硬度基材上的遷移速率明顯大于柔軟基材。通過對細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的研究發(fā)現(xiàn)，順應(yīng)性好或軟的基材上的細(xì)胞缺少應(yīng)力纖維，而在較硬的基材上應(yīng)力纖維則會增加[37]。紫外線交聯(lián)可增加角膜基質(zhì)的硬度，這會引起角膜基質(zhì)結(jié)構(gòu)和應(yīng)力分布的改變，從而調(diào)節(jié)角膜基質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)[38]。

3.8 生物材料設(shè)計

研究力學(xué)環(huán)境對角膜的影響，對輔助生物材料或3D微環(huán)境設(shè)計并優(yōu)化細(xì)胞所處的化學(xué)環(huán)境具有很重要的作用。許多生物材料結(jié)合了特定的生物成分，例如生長因子和細(xì)胞因子，以復(fù)制細(xì)胞在體生存環(huán)境或促進(jìn)基質(zhì)沉積[39]。這些生物成分會影響細(xì)胞的行為方式以及它們沉積的基質(zhì)蛋白，進(jìn)而影響環(huán)境的力學(xué)性能[40]。隨著細(xì)胞改變其周圍環(huán)境的力學(xué)性能，新的環(huán)境會影響細(xì)胞的行為，從而在細(xì)胞與環(huán)境之間產(chǎn)生動態(tài)的相互作用[39]。

3.9 其它

Zhang等[11]通過建立體外細(xì)胞機(jī)械性壓力刺激模型，對人眼角膜成纖維細(xì)胞給予不同壓力梯度、不同加載時長的機(jī)械性壓力刺激來觀察其對人眼角膜成纖維細(xì)胞的細(xì)胞形態(tài)、增殖與凋亡、基質(zhì)合成與降解等生命活動中相關(guān)分子表達(dá)水平的影響。結(jié)果顯示，人眼角膜成纖維細(xì)胞的增殖與凋亡明顯會受到機(jī)械性壓力刺激的影響。機(jī)械性壓力短時間加載可促進(jìn)人眼角膜成纖維細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶家族成員MMP1、MMP9的表達(dá)，長時間加載可抑制角膜結(jié)構(gòu)性蛋白Col1a1、Lumican、Vimentin的表達(dá)，進(jìn)而參與影響人角膜基質(zhì)結(jié)構(gòu)重塑。

劉成星[41]通過對體外培養(yǎng)的兔角膜成纖維細(xì)胞進(jìn)行力學(xué)加載，發(fā)現(xiàn)周期性牽拉能夠促進(jìn)角膜成纖維細(xì)胞增殖，但抑制了細(xì)胞遷移行為。EGF和bFGF可以減弱牽拉對細(xì)胞遷移的抑制效應(yīng)。不同幅度周期性牽拉對MMPs、TIMPs和Collagen I表達(dá)的調(diào)節(jié)具有雙向性：低幅度牽拉抑制MMP-2表達(dá)，對MTl-MMP無顯著影響，同時促進(jìn)TIMPs和Collagen I表達(dá)；高幅度牽拉則促進(jìn)MMP-2和MTl-MMP表達(dá)，抑制TIMPs和Collagen I表達(dá)[41]。

綜上，角膜組織因其復(fù)雜性，對不同力學(xué)刺激所做出的各種細(xì)胞水平、分子等水平響應(yīng)不同，變化也不盡相同，不僅與刺激的強(qiáng)度相關(guān)，也具有時間相關(guān)性。研究如何預(yù)防并減少力學(xué)刺激帶來的反應(yīng)性損傷是需要關(guān)注的重要問題之一。此外，由于人眼角膜的珍貴性，建立更好的動物眼模型，更好的模擬人眼角膜也是未來進(jìn)行角膜力學(xué)生物學(xué)研究的關(guān)鍵之一。隨著對角膜力學(xué)生物學(xué)研究的不斷認(rèn)識與逐漸深入，最終希冀能夠進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化與應(yīng)用，提高角膜疾病的臨床診斷治療水平。

利益沖突申明 本研究無任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 薛超：收集查閱分析文獻(xiàn)，參與選題，進(jìn)行文章撰寫，根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行修改。王雁：進(jìn)行選題，修改論文及技術(shù)性指導(dǎo)，文章內(nèi)容審閱及修改，根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行修改、審校