周立，冉雪蕊,2，王志勇,3*

1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院人體解剖與組織胚胎學(xué)系，河南 新鄉(xiāng) 453003；2.鄭州市鄭東新區(qū)疾病預(yù)防控制中心，河南 鄭州 450000；3.河南省醫(yī)用組織再生重點實驗室，河南 新鄉(xiāng) 453003

最早提出大腦調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)觀點的是生理學(xué)家Claude Bermard。1854 年，Dr Bemard 發(fā)現(xiàn)刺穿兔腦的第四腦室會導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生[1]。在之后的幾十年里，葡萄糖代謝的中樞調(diào)節(jié)理論不斷有新的突破，人們發(fā)現(xiàn)了糖敏感神經(jīng)元，并且證明了它們在維持正常血糖中的作用。這類特殊的神經(jīng)元群，能通過感知激素（如胰島素和瘦素）和營養(yǎng)物質(zhì)（如葡萄糖和脂肪酸）調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)，主要集中于下丘腦和腦干等區(qū)域。其中，下丘腦在調(diào)節(jié)內(nèi)分泌軸、生殖功能和能量平衡中發(fā)揮尤為重要的作用。

1 下丘腦主要核團對葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)

與葡萄糖代謝相關(guān)腦區(qū)內(nèi)的神經(jīng)元，其興奮性隨細(xì)胞外液中葡萄糖濃度的改變而改變。這些糖敏感神經(jīng)元主要存在于下丘腦核群和腦干，這里也是控制能量平衡的重要區(qū)域。糖敏感神經(jīng)元主要分為兩種類型：葡萄糖興奮性神經(jīng)元（當(dāng)細(xì)胞外葡萄糖濃度升高時被激活）和葡萄糖抑制性神經(jīng)元（當(dāng)細(xì)胞外葡萄糖濃度下降時活化）[2]。研究表明葡萄糖興奮性神經(jīng)元大多位于下丘腦腹內(nèi)側(cè)核（ventromedial hypothalamus，VMH）、弓狀核（arcuate nucleus，ARC）和室旁核（paraventricular nucleus，PVN）；而葡萄糖抑制性神經(jīng)元主要分布在下丘腦外側(cè)核（lateral hypothalamus，LH）、VMH、ARC 和PVN[2,3]。這兩種類型的神經(jīng)元也存在于腦干背側(cè)的迷走神經(jīng)復(fù)合體，即孤束核（nucleus of the solitary tract，NTS）、最后區(qū)和迷走神經(jīng)運動背核。

（1）VMH VMH 是包含多種類型神經(jīng)元的異質(zhì)性核團。VMH 對糖代謝的刺激可能是通過介導(dǎo)VMH 特定類型的神經(jīng)元來產(chǎn)生不同影響的。一組VMH 神經(jīng)元亞群已被證明能感知外圍葡萄糖濃度的變化，包括葡萄糖興奮（GE）和葡萄糖抑制（GI）神經(jīng)元，其動作電位頻率的增加或減少，可以調(diào)控葡萄糖水平的上升或下降[4]。另外，有研究表明利用shRNA 敲除大鼠VMH 中的雌激素受體能促進動物對食物的攝入同時減少飲食誘導(dǎo)的產(chǎn)熱和運動，最終導(dǎo)致肥胖[5]。

VMH 是目前已知的對外周組織（如肝臟和骨骼肌等）進行葡萄糖調(diào)節(jié)的關(guān)鍵腦區(qū)之一。使用電刺激VMH 能引起副交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，促進與肝的葡萄糖異生作用有關(guān)的激素如胰高血糖素的分泌，從而導(dǎo)致高血糖。有研究表明，外周或VMH 內(nèi)注入瘦素能增強像骨骼肌、心臟和棕色脂肪組織等這些組織對葡萄糖的利用但卻不影響血漿胰島素水平[6]。同樣，VMH 內(nèi)表達葡萄糖激酶的神經(jīng)元在瞬時電位香草酸亞型1 受體（TRPV1）離子通道被激活后，也可引起機體的高血糖反應(yīng)[7]；光刺激VMH 神經(jīng)元內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子類固醇生成因子1（steroidogenic factor 1，SF1）也能誘導(dǎo)高血糖，并且提高對低血糖的反調(diào)節(jié)應(yīng)答（counter-regulatory response，CRR）。研究顯示，VMH 在誘發(fā)低血糖的CRR 中起著的至關(guān)重要作用[8]，VMH 通過與內(nèi)臟交感神經(jīng)系統(tǒng)的多突觸連接通路，分別控制胰腺分泌胰高血糖素和腎上腺髓質(zhì)釋放腎上腺素。

總之，這些結(jié)果表明VMH 神經(jīng)元對葡萄糖代謝有不同的影響，這些神經(jīng)元通過提高外周組織的葡萄糖利用，以及增強對胰島素誘導(dǎo)的肝葡萄糖生成的抑制來提高肝葡萄糖產(chǎn)生，并控制對低血糖的反應(yīng)，以維持血糖水平。

（2）PVN 許多下丘腦核團，包括下丘腦背內(nèi)側(cè)核（dorsomedial hypothalamus nucleus，DMH），VMH，LH 和PVN，都參與自主神經(jīng)系統(tǒng)對各種組織代謝活性的調(diào)節(jié)[9]。其中，PVN 是自主神經(jīng)通路中的重要組成部分，它整合了包括上述下丘腦核團在內(nèi)的各種大腦區(qū)域的信號，在整合神經(jīng)元和體液信號以及組織自主神經(jīng)內(nèi)分泌方面發(fā)揮獨特的作用。PVN主要通過作用于交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)來調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能。PVN 的電生理實驗表明PVN 和腦干內(nèi)的副交感神經(jīng)元或脊髓內(nèi)的交感神經(jīng)元之間有直接聯(lián)系，證明了PVN 能通過自主神經(jīng)通路進行信號傳遞；且PVN 的破壞導(dǎo)致暴飲暴食和肥胖，表明PVN 神經(jīng)元在調(diào)控食物攝入的抑制中發(fā)揮重要作用[9,10]。PVN 可能是調(diào)節(jié)交感和副交感節(jié)前運動神經(jīng)元的上游中樞所在。文獻報道通過微透析的方法在PVN 中局部注射甲狀腺激素T3 可升高血漿葡萄糖和內(nèi)源性葡萄糖生成的水平，但不影響循環(huán)血液中T3 的水平，而選擇性肝交感神經(jīng)切除術(shù)能阻斷這些作用，表明下丘腦內(nèi)T3 是通過PVN 的交感神經(jīng)通路調(diào)節(jié)肝葡萄糖生成[11]。

下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸是調(diào)節(jié)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)（包括葡萄糖代謝）的主要神經(jīng)內(nèi)分泌軸。下丘腦PVN 中合成的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）在通過HPA 軸調(diào)節(jié)血糖水平中起到重要作用。PVN 的神經(jīng)元分泌CRH，垂體前葉的內(nèi)分泌細(xì)胞分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH），主要在腎上腺皮質(zhì)帶狀區(qū)分布的分泌糖皮質(zhì)激素-皮質(zhì)醇或皮質(zhì)酮，它們再釋放到全身的血液循環(huán)中，糖皮質(zhì)激素可增加肝糖原的合成，減少組織中糖原的利用和分解，并升高血糖[12]。

（3）LH LH 是經(jīng)典的“饑餓與覺醒”中樞。目前的理論表明，LH 也是異質(zhì)性神經(jīng)核團，包含多種不同功能和類型的投射神經(jīng)元。一方面，LH 神經(jīng)元控制著一系列重要的生理過程，包括攝食、自發(fā)運動、覺醒、睡眠、血壓、獎賞尋求和呼吸；另一方面，LH 神經(jīng)元的活動也受到一系列的神經(jīng)、內(nèi)分泌和代謝輸入的調(diào)節(jié)[13]。在腦內(nèi)，雖然食欲素（orexin，ORX）和黑色素濃集激素（melanin concentration hormone，MCH）神經(jīng)元僅在LH 內(nèi)有發(fā)現(xiàn)，但是它們的軸突遍及到腦內(nèi)的其它區(qū)域，并且其投射腦區(qū)也有很大程度上的重疊。除合成和分泌ORX和MCH 神經(jīng)肽外，這兩種類型的神經(jīng)元還同時表達大量的神經(jīng)遞質(zhì)。ORX 細(xì)胞表達谷氨酸能神經(jīng)元的標(biāo)記物，通過快速AMPA 受體介導(dǎo)的谷氨酸傳輸，可以在毫秒時間內(nèi)影響它們的投射。LH 的病變會導(dǎo)致攝食障礙，表明LH 神經(jīng)元的主要作用是促進進食。但LH 中谷氨酸能神經(jīng)元的選擇性激活會抑制進食；此外，VMH 的破壞導(dǎo)致食欲旺盛和肥胖，而DMH和LH 的缺失則會產(chǎn)生食欲減退和消瘦。

（4）ARC ARC 對于調(diào)節(jié)進食和代謝至關(guān)重要，它位于正中隆起（median eminence，ME）附近，是一種富含有孔毛細(xì)血管并能“滲透”過血腦屏障的室旁器官，ME 可以促使外周激素和營養(yǎng)信號被ARC 神經(jīng)元所感知。ARC 通過整合來自外周循環(huán)的激素和營養(yǎng)代謝信號以調(diào)節(jié)外周和中樞神經(jīng)元的輸入從而產(chǎn)生協(xié)調(diào)反饋應(yīng)答。ARC 主要有兩種不同的神經(jīng)元亞群：一種是產(chǎn)生促食欲作用的神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）和刺鼠基因相關(guān)蛋白（agouti gene-related protein，AgRP）神經(jīng)元，另一種是發(fā)揮厭食作用的阿片促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原（proopiomelanocortin，POMC）和可卡因、苯丙胺調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄物。兩組神經(jīng)元進一步向下丘腦內(nèi)外的二級神經(jīng)元群體進行投射。Schaeffer 教授團隊證明促生長激素釋放肽（ghrelin）能與有孔毛細(xì)血管附近的神經(jīng)元快速結(jié)合[14]，與NPY 神經(jīng)元結(jié)合的生長素釋放肽的量直接受營養(yǎng)狀態(tài)的影響；特別是禁食可以顯著增加NPY/ghrelin 雙標(biāo)記的神經(jīng)元數(shù)量，當(dāng)重新給予食物時這種標(biāo)記隨之減少。POMC 神經(jīng)元內(nèi)的單胺血清素抑制食欲的效果是由5HT-2C 受體介導(dǎo)的。POMC 神經(jīng)元的軸突投射到下丘腦的其他區(qū)域，比如PVN、VMH 和LH，以及腦干和脊髓的自主神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元，這些二級神經(jīng)元進一步處理所接收的信息并將其投射到下丘腦以外的多個神經(jīng)通路，對能量攝入和消耗進行綜合應(yīng)答。另外，有研究發(fā)現(xiàn)在實驗動物的ARC 內(nèi)直接注射T3 會導(dǎo)致食欲的增強，其機制與下丘腦mTOR 信號通路的上調(diào)有關(guān)[15]。新近一項研究證實GLP-1類似物利拉魯肽可通過突觸前TrpC5 亞基和GABA 能神經(jīng)元上的K-ATP 通道間接增強抑制性信號，從而抑制弓形NPY 神經(jīng)元，這進一步闡明了GLP-1R 激動劑調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)能量平衡和代謝途徑的關(guān)鍵分子機制[16]。

可以看出，上述神經(jīng)核團不是由同種類型的神經(jīng)元組成，而是由不同功能和類型的、獨特神經(jīng)元亞群組成，這些神經(jīng)元之間彼此協(xié)同，或作用相反。因此，闡明這些神經(jīng)元的功能，揭示其獨特作用，對于探索特定的靶向治療方案具有非常重要意義。

2 外周信號對下丘腦葡萄糖代謝調(diào)節(jié)的影響

（1）胰島素 胰島素是由胰島分泌的用于維持正常血糖水平的激素，當(dāng)注射入腦室后會抑制攝食，增加體重。最近人們發(fā)現(xiàn)胰島素可以改善大腦周圍的葡萄糖代謝，并且不受其對食物攝入量和體重的影響[17]。Obici 等人發(fā)現(xiàn)胰島素可通過大腦調(diào)節(jié)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)肝葡萄糖的代謝[18]：在高胰島素鉗夾大鼠實驗研究中，在腦室內(nèi)注射胰島素受體反義寡核苷酸，可減弱胰島素介導(dǎo)的對肝葡萄糖產(chǎn)生的抑制作用；若不考慮循環(huán)胰島素水平，在腦室輸注胰島素會抑制肝葡萄糖產(chǎn)生；此外中樞給予胰島素抗體或?qū)σ葝u素下游信號傳導(dǎo)進行抑制均能降低胰島素抑制葡萄糖產(chǎn)生的能力。在鏈脲霉素（streptozocin，STZ）誘導(dǎo)的糖尿病模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)胰島素降糖作用的增強也可能是由于下丘腦胰島素分子IRS2 和Akt 的表達升高所導(dǎo)致[19]。所以，胰島素在下丘腦的支配下對外周器官葡萄糖代謝起到重要的調(diào)控作用。

（2）瘦素 瘦素是由脂肪組織分泌的激素，對肝臟具有直接的作用，而肝臟是葡萄糖代謝的主要部位。文獻表明瘦素能模仿胰島素對肝臟的合成代謝作用，Morton 教授團隊進行的一項關(guān)于灌注小鼠肝臟的研究表明，瘦素通過體內(nèi)糖原生成的增加來增強胰島素對肝臟糖異生和糖原分解的抑制作用，并能抑制和刺激胰島素受體信號通路的某些過程[20]。缺乏瘦素（ob/ob 小鼠）或其功能性受體（db/db 小鼠）不僅會導(dǎo)致肥胖，還會引起諸如胰島素抵抗和代謝紊亂的癥狀。對ob/ob小鼠使用瘦素治療可以恢復(fù)其血糖穩(wěn)態(tài)。在ob/ob 小鼠中通過全身和中樞進行快速的瘦素注射可恢復(fù)正常的葡萄糖代謝，此作用與食物攝入的變化及肥胖無關(guān)。而且，使用瘦素治療的ob/ob 小鼠血清葡萄糖和胰島素濃度顯著降低。脂代謝障礙的小鼠經(jīng)瘦素治療后亦可以改善其胰島素抵抗和高血糖癥等，這些改變與食物攝入量的多少無關(guān)。因此，瘦素調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的作用可能與其抑制食欲無關(guān)。

下丘腦是葡萄糖代謝調(diào)控的關(guān)鍵部位并可能由瘦素介導(dǎo)的。在脂代謝異常的小鼠模型中，側(cè)腦室注射瘦素可以觀察到胰島素抵抗被糾正的現(xiàn)象，并且改善受損肝臟的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；相反，在外周組織注入同劑量的瘦素卻沒有觀察到相同或類似的作用[21]。在瘦素受體缺失的小鼠中選擇性地恢復(fù)單側(cè)ARC 內(nèi)的瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，可明顯改善動物的高胰島素血癥，并進一步恢復(fù)正常血糖水平，同時伴隨有體重下降及食物攝入量減少。在腦室內(nèi)快速注射瘦素可抑制糖原分解，并減弱高脂飲食誘導(dǎo)的肝胰島素抵抗，這些數(shù)據(jù)都表明ARC 中的瘦素信號對維持血糖穩(wěn)態(tài)是至關(guān)重要的。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，瘦素能夠同時作用于ARC 上的γ-氨基丁酸（GABA）神經(jīng)元和POMC 神經(jīng)元上的瘦素受體[22]。瘦素能夠糾正胰島素缺乏引起的高糖血癥，主要是經(jīng)GABA 神經(jīng)元上的瘦素受體介導(dǎo)的，POMC 或谷氨酸能神經(jīng)元起次要作用[23]。

（3）葡萄糖 下丘腦的葡萄糖感應(yīng)調(diào)節(jié)機制在機體的葡萄糖穩(wěn)態(tài)中具有重要意義。在VMH 內(nèi)注入2-脫氧-D-葡萄糖會導(dǎo)致機體血糖水平升高，相反給予葡萄糖則會抑制反調(diào)節(jié)激素對低血糖的調(diào)節(jié)。機體在低血糖狀態(tài)下，腦干也可能參與葡萄糖攝取和反調(diào)節(jié)激素的分泌，將另一種葡萄糖抗代謝物5-硫代-D-葡萄糖注射到NTS 和基底外側(cè)髓質(zhì)中，可誘導(dǎo)發(fā)生攝食和葡萄糖反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)這兩個部位含有向PVN 和ARC 投射的A1/C1 兒茶酚胺能神經(jīng)元[24]。與此相一致的是，免疫毒素破壞后腦兒茶酚胺能神經(jīng)元后，2-脫氧-D-葡萄糖誘導(dǎo)的攝食和葡萄糖反應(yīng)被阻斷。

（4）脂肪酸 研究表明，由飽和脂肪酸或高脂飲食誘導(dǎo)的下丘腦炎癥反應(yīng)能改變機體能量穩(wěn)態(tài)，造成肥胖；另外，脂質(zhì)代謝可以通過下丘腦ATP 敏感的鉀離子（KATP）通道來調(diào)節(jié)糖代謝[25]，血漿中長鏈脂肪酸的含量升高，可以激活下丘腦KATP通道而抑制肝臟葡萄糖的生成從而調(diào)節(jié)血糖濃度。

3 研究展望

人體的葡萄糖穩(wěn)態(tài)需要機體快速感知血漿葡萄糖濃度的變化，其中下丘腦核團與機體血糖調(diào)節(jié)之間的關(guān)系及機制較為復(fù)雜。下丘腦核團上的葡萄糖敏感神經(jīng)元可以檢測到葡萄糖的變化，并觸發(fā)激素和神經(jīng)反應(yīng)，通過復(fù)雜的防御網(wǎng)絡(luò)來恢復(fù)正常的血糖；另一方面，多種與葡萄糖有關(guān)的外周信號分子則可能會反向影響下丘腦中樞。越來越多的研究表明下丘腦核團中的涉及葡萄糖調(diào)控機制的許多成分異常都會加速血糖紊亂疾病的發(fā)生，如GLUT2、葡萄糖激酶或AMPK 的基因變異,進一步研究其在腦葡萄糖傳感神經(jīng)元中的具體作用，探明下丘腦核團對機體血糖的影響機制，可以為代謝性疾病提供更多新的思路靶標(biāo)。