晏娟，劉劍輝，鄒佳華，龔麗萍，胡初向，黃港

1 江西中醫(yī)藥大學(xué) 江西南昌 330004

2 江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 江西南昌 330006

3 江西省九江市武寧縣中醫(yī)院 江西九江 332300

銀屑病是一種由多種免疫細(xì)胞參與的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，涉及各種細(xì)胞因子，包括IL-1、IL-6、TNF-α、Leptin、Adiponectin等炎癥因子，這些炎癥因子可導(dǎo)致該疾病的全身表現(xiàn)。因此，銀屑病患者不僅有皮膚和關(guān)節(jié)受損，常伴發(fā)代謝綜合征、腫瘤、心血管等疾病。世界衛(wèi)生組織將肥胖、血脂異常、高血壓、糖耐量異常等可引起心血管疾病和糖尿病的代謝異常稱為MS[1]。MS公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制是胰島素抵抗、脂代謝異常。涉及的發(fā)病因子TNF-α，IL-6、Leptin、Adiponectin與銀屑病發(fā)病因子重合。由此可認(rèn)為，兩病在發(fā)病機(jī)制上可能存在共同炎癥通路。

銀屑病與MS相關(guān)炎癥通路

1 IL-6

IL-6是一種多肽，由2條糖蛋白鏈組成，在正常人的血漿中含量低，當(dāng)人體發(fā)生感染、免疫性疾病及代謝性疾病時(shí)其含量升高[2-3]。IL-6發(fā)揮作用途徑是：IL-6與IL-6R相互作用之后對(duì)JAK/STAT介質(zhì)進(jìn)行激活，當(dāng)JAK/STAT介質(zhì)被激活后其通路因子對(duì)免疫細(xì)胞產(chǎn)生至關(guān)重要的影響，導(dǎo)致細(xì)胞增殖不定從而引起疾病的發(fā)生[4-5]。IL-6可促進(jìn)白介素17細(xì)胞的產(chǎn)生，Treg細(xì)胞的分化在IL-6作用下受到相應(yīng)的抑制作用，致使Treg/Th17細(xì)胞的平衡軸紊亂而導(dǎo)致失衡，進(jìn)而誘導(dǎo)或影響銀屑病的發(fā)生與發(fā)展[6]。研究表明[7]IL-6既屬于炎癥因子也是脂肪因子，具有細(xì)胞毒性，參與高血脂、高血壓以及糖代謝紊亂，其水平與胰島素抵抗呈正相關(guān)；炎性反應(yīng)是胰島素抵抗發(fā)生的誘發(fā)因素，由IL-6和腫瘤壞死因子激活NF-kB抑制物，減弱細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生。然而代謝綜合征組分也存在Th17/Treg細(xì)胞之間失衡現(xiàn)象。Th17細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17是血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)高血壓發(fā)生的一個(gè)關(guān)鍵媒介，與高血壓的發(fā)生和發(fā)展密切關(guān)[8]。Katsuki[9]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：在自發(fā)性高血壓大鼠的脾臟中存在Th17/Treg失衡，脾交感神經(jīng)失調(diào)可明顯抑制Th17/Treg失衡。Zeng等[10]研究顯示，2型糖尿病患者外周血IL-17增高，Tregs減少，Tregs/IL-17細(xì)胞之間比率減少，Tregs的百分比與血清IL-6水平呈正相關(guān)。史雅瓊[11]通過對(duì)銀屑病合并MS患者觀察，表明銀屑病合并MS患者炎癥狀態(tài)較單純銀屑病患者更加明顯，IL-6水平顯著升高。由此，可推斷出IL-6對(duì)Treg /Th17 細(xì)胞的作用可能是銀屑病合并MS的機(jī)制之一。

2 TNF-α

TNF-α是一種促炎細(xì)胞因子，可活化巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生多種炎癥因子，放大脂質(zhì)代謝紊亂與胰島素抵抗等生物效應(yīng)，導(dǎo)致代謝綜合征的發(fā)生[12-13]，TNF-α與靶細(xì)胞TNFR結(jié)合發(fā)揮多種生物學(xué)效能，誘導(dǎo)IL-1、IL6等炎癥因子釋放，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生多種黏附分子和趨化分子，促進(jìn)T細(xì)胞向炎癥局部趨化游走，向表皮層浸潤(rùn)，促進(jìn)表皮增殖，加重炎癥反應(yīng)。TNF-α與免疫細(xì)胞及其釋放的細(xì)胞因子之間形成細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，細(xì)胞因子之間相互調(diào)控、相互誘導(dǎo)、拮抗、相加或協(xié)同，調(diào)節(jié)銀屑病的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸[14]。Bridgewood等[15]研究證明，血清中 IL-17、IL-23和TNF-α的水平升高會(huì)影響銀屑病皮損中的血管增生，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增生及誘導(dǎo)分化細(xì)胞因子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的生成。TNF-α除在炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾病中具有核心作用外，對(duì)代謝也有重要影響，可增加血漿三酰甘油（TG）水平[16]。同時(shí)TNF-α與胰島素抵抗的發(fā)展與2型糖尿?。═2DM）的發(fā)病機(jī)理密切相關(guān)。TNF-α水平升高通過絲氨酸磷酸化損害胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，調(diào)控T2DM的發(fā)展，誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞和周圍組織的胰島素抵抗[17]。Shin[18]通過對(duì)肥胖兒童與TNF-α的觀察，發(fā)現(xiàn)肥胖兒童的TNF-α水平升高，并且與BMI呈正相關(guān)。常菁華[19]通過臨床實(shí)驗(yàn)探索TNF-a抑制劑治療前后銀屑病患者生化指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者治療前高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、載脂蛋白A（Apo A）水平顯著低于正常對(duì)照者，治療后接近正常對(duì)照者。由此可推斷TNF-α在銀屑病合并代謝綜合征發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。

3 Leptin

Leptin是obese基因的編碼產(chǎn)物，是體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與神經(jīng)內(nèi)分泌—免疫系統(tǒng)之間相互影響、相互作用的重要中介。Leptin通過位于免疫細(xì)胞表面的Leptin受體作用于免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)各種細(xì)胞因子產(chǎn)生，導(dǎo)致疾病的發(fā)生[20]。Leptin可誘導(dǎo)IL-6，趨化因子配體-1，IL-8和單核細(xì)胞趨化蛋白1的產(chǎn)生，并誘導(dǎo)細(xì)胞間黏附分子1、真皮成纖維細(xì)胞[21]。IL-6與IL-8可使表皮過度增殖導(dǎo)致銀屑病的發(fā)生[22]。先前研究已提出Leptin在冠心病和動(dòng)脈粥樣硬化中作用巨大，在內(nèi)皮細(xì)胞中，Leptin誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，增加單核細(xì)胞趨化蛋白1和ET-1的產(chǎn)生與增殖，促進(jìn)血管壁細(xì)胞鈣化，通過增加血小板聚集促進(jìn)血栓形成[23]。在肥胖個(gè)體中血清Leptin水平明顯升高，當(dāng)血清Leptin產(chǎn)生過多時(shí)，靶器官產(chǎn)生抗藥性。Leptin轉(zhuǎn)運(yùn)和信號(hào)通路的損傷導(dǎo)致Leptin抵抗，致使肥胖的發(fā)生。在遺傳學(xué)方面，Abdel Hay等[24]發(fā)現(xiàn)Leptin基因中2548G/A多態(tài)性與銀屑病相關(guān)，并且在銀屑病并發(fā)MS和不并MS患者中也存在差異，故推測(cè)該多態(tài)性為銀屑病高Leptin水平和銀屑病并發(fā)疾病的危險(xiǎn)因素。因此，Leptin可能是重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，與銀屑病合并MS發(fā)病機(jī)制緊密相連[25]。

4 Adiponectin

人Adiponectin基因位于3q27，其mRNA在脂肪細(xì)胞中表達(dá)。Adiponectin可促進(jìn)骨骼肌脂肪酸氧化，減少脂肪在骨骼肌中堆積，還可降低肝糖的生成和極低密度脂蛋白的合成，能夠調(diào)控人體的能量穩(wěn)態(tài)，是至今發(fā)現(xiàn)的唯一與肥胖呈負(fù)相關(guān)的脂肪細(xì)胞特異性蛋白。研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗，血脂異常，動(dòng)脈粥樣硬化和與Adiponectin水平降低有關(guān)。Adiponectin可能是通過減少IL-17A的產(chǎn)生而發(fā)揮抗炎作用[26]。IL-17A又是誘導(dǎo)銀屑病的一個(gè)重要因素。Adiponectin受TNF-α的負(fù)調(diào)節(jié)，在2型糖尿病、心血管疾病和銀屑病的發(fā)生發(fā)展起核心作用[27-28]。Chan[29]通過測(cè)量215名銀屑病患者血清Adiponectin水平與皮損面積及PASI評(píng)分，并觀察肥胖，高脂血癥，胰島素抵抗和腰圍在內(nèi)的心臟代謝危險(xiǎn)因素。發(fā)現(xiàn)HDL值低的患者的Adiponectin值比HDL正常的患者低25%。脂聯(lián)素水平與腰圍呈負(fù)相關(guān)?；加蠱S和家族性腦血管意外的銀屑病患者Adiponectin值分別較非銀屑病患者低17%-18%，而Adiponectin水平與PASI評(píng)分之間無相關(guān)性。Gerdes[30]通過對(duì)3010例銀屑病患者的回顧，分析銀屑病患者皮損面積、PASI評(píng)分、BMI以及合并癥與Adiponectin水平的相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)較高BMI和代謝綜合征的患者相比，具有較低BMI的患者和無MS的患者的Adiponectin水平明顯更高。PASI評(píng)分與Adiponectin水平基本無關(guān)。表明代謝綜合征和BMI是銀屑病患者Adiponectin水平的關(guān)鍵決定因素。

痰、濕、瘀對(duì)銀屑病與MS的影響

1 痰

歷代中醫(yī)家關(guān)于痰病學(xué)說的論述頗多，“痰生百病食生災(zāi)”“百病兼痰”“百病多由痰作祟”。痰性黏滯，使病情難愈，痰瘀互結(jié)，影響氣血的運(yùn)行，影響臟腑功能，臟腑功能失調(diào)又可影響水液代謝過程，導(dǎo)致病理產(chǎn)物堆積，形成惡性循環(huán)?！夺t(yī)宗必讀·痰飲》云：“痰之為病……十常六七……在心經(jīng)者……煩熱心痛”。可見痰與胸痹心痛的發(fā)病密切相關(guān)。葛洪的《肘后備急方》提出運(yùn)用化痰法治療胸痹心痛的案例[31]。銀屑病發(fā)病及病機(jī)變化與痰邪緊密聯(lián)系。姜文成[32]表明由于肺失宣發(fā)、脾失健運(yùn)、肝失疏泄、腎不溫煦而致痰邪停滯、氣機(jī)壅塞在銀屑病的發(fā)病過程中有著重要的作用。且痰邪停滯、氣機(jī)壅塞是肥胖與脂質(zhì)代謝紊亂的病機(jī)；腎失溫煦，開闔固攝失權(quán)，水谷精微直趨瀉下，隨尿液排出體外，尿液發(fā)甜味且飲一溲二，成為消渴[33]”。因此，痰邪可能是引起銀屑病合并代謝綜合征的重要因素。莊國(guó)康教授提出銀屑病患者“痰濁阻遏，營(yíng)衛(wèi)不和”的“痰濁兼證”理論，認(rèn)為飲食習(xí)慣和生活方式的改變，加之先天稟賦不足，部分患者合并“肥滿”“消渴”“脾癉”“眩暈”現(xiàn)象[34]。因此，臟腑失調(diào)導(dǎo)致痰邪停滯、氣機(jī)壅塞可能是銀屑病合并代謝綜合征病機(jī)之一。從痰論治銀屑病合并代謝綜合征對(duì)臨床治療有重要的意義。

2 瘀

瘀血，是指體內(nèi)血液停滯，不能正常循行，與代謝綜合征發(fā)病及發(fā)展密切相關(guān)[35]。瘀血內(nèi)停，使心之絡(luò)脈痹阻，導(dǎo)致胸痹的發(fā)生。胸痹臨床特點(diǎn)常以疼痛為主，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“不通則痛”，“通則不痛”，疼痛多是由體內(nèi)氣血不和，血液阻于經(jīng)絡(luò)脈道所致。因此，瘀血是胸痹的主要原因[36]?！鹅`樞·五變》曰：“血脈不行，轉(zhuǎn)而為熱，熱則消肌膚，故為消癉”。故瘀血是致使消渴的一個(gè)重要致病因素。消渴患者素體火熱旺盛，能消灼臟腑津液而煎熬營(yíng)血，瘀熱互結(jié)成塊，而形成燥熱瘀結(jié)之消渴。正如王清任云：“血受熱則煎熬成塊”“血受燒煉，其血必凝”?！端貑枴酚小把?dú)獠缓?，百病乃變化而生”、“血凝于膚者為痹”的論述；有部分銀屑病患者舌象、舌下靜脈、血液流變學(xué)及微循環(huán)已顯示瘀血征象。瘀血形成之后，可成為新的致病因素，導(dǎo)致銀屑患者合并代謝綜合征及其他疾病的發(fā)生[37]?，F(xiàn)代醫(yī)家善于從血論治銀屑病，治療白疕病血瘀證時(shí)，各醫(yī)家學(xué)者的觀點(diǎn)是較為統(tǒng)一的，均以活血化瘀為鋼。在治療銀屑病合并代謝綜合征血瘀證時(shí)，應(yīng)“謹(jǐn)守病機(jī)，各司其屬”，以求“疏其血?dú)?，令其調(diào)達(dá)，而致和平”。

3 濕

濕性黏滯，濕邪為病，病程纏綿難愈；“濕邪易阻滯氣機(jī)”，濕邪阻礙津液正常敷布，亦產(chǎn)生燥象?！锻饪茊⑿罚骸鞍讱く徴摺砸蛎资茱L(fēng)濕之邪所生外。劉紅霞[38]認(rèn)為，脾失健運(yùn)，濕濁內(nèi)生，蘊(yùn)于肌膚可導(dǎo)致脾虛濕盛型銀屑病。周冬梅教授繼承趙炳南“從血論治”思想，認(rèn)為銀屑病基本病機(jī)為血分蘊(yùn)毒，濕邪貫穿其發(fā)病之始終[39]。然而濕邪聚積也是代謝綜合征的重要病機(jī)[40]。痰濕日久，脾胃運(yùn)化功能失常，致脾氣虛弱，無力運(yùn)化和布散水谷精微，水濕津液代謝障礙，促進(jìn)痰濁形成，痰濁黏膩?zhàn)铚庋\(yùn)行，引起血瘀，血凝則痰易生，痰瘀相互滲透，相互轉(zhuǎn)化，流竄經(jīng)絡(luò)，無處不到，而導(dǎo)致代謝綜合征的發(fā)生。濕邪在銀屑病與MS發(fā)病中緊密相連，可能是使兩病合并的因素之一。

總結(jié)與展望

目前認(rèn)為銀屑病是一種系統(tǒng)性疾病，可合并MS及腫瘤等多種疾病。銀屑病患者與普通人群相比MS的患病率更高，病情嚴(yán)重者較病情輕微者與MS的關(guān)聯(lián)更強(qiáng)。銀屑病與MS可能是通過TNF-α，IL-6、Leptin與Adiponectin相似的炎性因子通過復(fù)雜的因子網(wǎng)絡(luò)致使兩病共同發(fā)生。中醫(yī)學(xué)的痰、濕、瘀對(duì)銀屑病與MS影響深遠(yuǎn)。痰濕日久，阻滯氣血運(yùn)行，引起血瘀，血凝則痰易生，痰瘀相互滲透，相互轉(zhuǎn)化，流竄經(jīng)絡(luò)，無處不到。痰、濕、瘀相互交錯(cuò)、相互影響可能是銀屑病合并MS的發(fā)病機(jī)理。未來可通過臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探索TNF-α，IL-6、Leptin與Adiponectin相似的炎性因子相互影響的復(fù)雜機(jī)制，明確銀屑病合并MS的發(fā)病機(jī)制。中醫(yī)學(xué)從痰、濕、瘀論治銀屑病合并MS患者，對(duì)銀屑病合并MS患者將有重大的意義。