俞赟豐，楊欣雨，童柯軻，李家雯，唐佩，簡維雄

湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410208

心腦血管病致死率高，其發(fā)生和死亡一半以上與高血壓有關[1]，因此，防治高血壓是降低心腦血管病發(fā)生率和死亡率的關鍵[2]。據報道，我國成年居民高血壓標準化患病率已達到23.2%[3]，并呈逐年上升的趨勢。近期研究顯示，腸道菌群的改變與高血壓的發(fā)生密切相關[4]，高血壓患者的腸道菌群生物多樣性和其代謝產物較正常人有明顯改變，因此，腸道菌群有望成為防治高血壓的新突破點，而基于此機制應用中醫(yī)藥干預措施有望成為防治高血壓的新策略。

1 腸道菌群的生理病理

1.1 腸道菌群的生理作用腸道菌群是人體腸道中存在的數量巨大的微生物的總稱，其依靠人體腸道生存，同時腸道微生物本身及其代謝產物又幫助宿主完成多種生理功能。人體腸道有10000多種正常菌群，數量是人體體細胞和生殖細胞之和的十倍以上[5-6]。目前，人類認識的細菌多達50門，腸道細菌主要涉及厚壁菌門(Firmicutes)、擬桿菌門(Bacteroidetes)、變形菌門(Proteobacteria)、放線菌門(Actinobacteria)、疣微菌門(Verrucomicrobia)和梭桿菌門(Fusobacteria)等，其中，厚壁菌門和擬桿菌門占絕對優(yōu)勢(>98%)，厚壁菌門與擬桿菌門的比值(F/B)是反應腸道菌群紊亂的重要指標[7]。這些細菌按照對人體的作用又可大致分為三大類：①與宿主共生的生理性細菌，如雙歧桿菌、乳酸桿菌等；②與宿主共棲的條件致病菌，如腸桿菌、腸球菌等；③病原菌，如變形桿菌、金黃色葡萄球菌等[8]。腸道菌群參與了一系列對宿主健康至關重要的生理過程，包括能量平衡、新陳代謝和神經系統的發(fā)育等。微生物基因組賦予的新陳代謝能力超過了宿主生物體本身，使腸道微生物群成為宿主生理學的積極參與者。當人體發(fā)生病變時，腸道菌群的相關指標會產生相應改變，進而反映在疾病的轉歸和預后中，這些指標能夠為治療提供更多可靠的依據[9]。

1.2 腸道菌群的病理反應生活在腸道中的細菌群落與宿主保持著共生關系，其失衡與一系列腸道和腸外疾病有關，包括炎癥性腸道疾病、哮喘、肥胖、代謝綜合征、心血管疾病、免疫介導的疾病以及自閉癥譜系障礙等神經系統發(fā)育疾病[10]。腸道菌群在糖尿病等代謝性疾病中發(fā)揮著重要作用[11]，研究發(fā)現，腸道菌群豐富度改變可誘發(fā)輕度的慢性炎性反應，導致胰島B細胞的破壞和凋亡以及胰島素抵抗，從而促進2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展[12]。腸道菌群能調節(jié)脂多糖含量和短鏈脂肪酸的生成，長期的高糖高脂飲食可以改變腸道菌群結構，肥胖人群的 F/B 比值顯著高于正常人[13-14]。腸道菌群還與炎性腸病關聯密切，當氧化應激、氮化應激等致病因素加重時，腸道菌群的組成也將發(fā)生改變[15]，包括細菌密度的降低和兼性厭氧菌的增殖。隨著機體-腸道菌群之間的平衡被打破，腸道菌群對炎癥的抑制作用減弱甚至消失，可能導致炎癥性腸病的發(fā)生[16]。此外，帕金森綜合征、阿爾茲海默癥和多發(fā)性硬化癥等疾病的發(fā)病率也和腸道菌群存在著一定的關聯性[9，15，17]。

2 腸道菌群和高血壓的關聯性

以往與高血壓相關的研究多從外周血管重塑與機體中樞調控入手，對高血壓環(huán)境因素的研究并不多，特別是對人體內部的生態(tài)系統——腸道菌群的重視不足[18-19]。隨著研究的逐步進展，越來越多的證據支持腸道菌群的菌群豐富度、益生菌數量、代謝產物短鏈脂肪酸和腸道屏障功能等與高血壓的發(fā)生密切相關[20-21]。

2.1 腸道菌群豐富度研究發(fā)現，高血壓人群的腸道菌群豐富度較健康人群有明顯下降的趨勢[22-23]。一項針對健康、高血壓前期和高血壓人群的分析表明，三個不同階段人群的腸道細菌豐富性和多樣性存在差異[24]。PALMU J等[25]運用大數據研究納入6 953名研究對象，觀察到血壓指數與45個微生物屬之間存在顯著關聯(主要是正相關)，其中27個屬于厚壁菌門。此外，一些動物實驗也證實了腸道菌群與高血壓的關聯性，JAMA H A等[26]將高血壓患者的糞便同時移植到無菌小鼠和正常小鼠體內，結果顯示，無菌小鼠比正常小鼠血壓值高。

2.2 益生菌數量許多影響腸道微生物生態(tài)的益生菌會對腎素-血管緊張素依賴性嚙齒動物模型和人類高血壓產生有益作用[27]。近些年的研究發(fā)現，益生菌在血管保護和血壓控制等方面具有積極作用[28-29]，而益生菌對血壓水平的影響和其數量密不可分。LIU J等[30]研究表明，服用乳桿菌屬≤5×109CFU·d-1與>5×109CFU·d-1在舒張壓水平均有改善，但僅>5×109CFU·d-1實現了收縮壓水平的改善。CHI C等[31]研究顯示，服用乳桿菌屬或聯合雙歧桿菌≥2×1010CFU·d-1能同時降低收縮壓和舒張壓，而<2×1010CFU·d-1在收縮壓水平無顯著改善。

2.3 短鏈脂肪酸的改變短鏈脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)是腸道細菌分解膳食纖維后的產物，在炎癥反應中起著有益作用，SCFAs的缺失和SCFAs傳導機制的缺失可能介導高血壓的發(fā)生[32-33]。SCFAs可以起到舒張血管的作用[34]，尤其是其中的醋酸和丁酸[35]。研究顯示，飼料中添加醋酸脂可以改變DOCA-salt小鼠模型的腸道微生物區(qū)系，并且降低其血壓水平[36]。有學者通過腹腔或髓內注射的給藥方式給予Sprague-Dawley大鼠丁酸，研究發(fā)現，這種方法降低了模型大鼠的血壓，同時能夠改善大鼠的心血管功能[37-38]。

2.4 腸道屏障功能腸道屏障由微生物屏障、化學屏障、機械屏障和免疫屏障四個相互影響的部分構成[39-40]，其中機械屏障、化學屏障和微生物屏障的形成與腸道菌群密不可分[41]。高血壓患者多伴有腸道屏障的損傷[42]，腸道屏障損傷會影響益生菌生長，進而造成菌群失調，菌群失調后，腸道屏障的形成與能量供給又會受到影響[43]，從而形成惡性循環(huán)。同時，腸道屏障損傷后，其通透性增高，病原體和炎性物質更容易通過腸道屏障，進一步加重腸道損傷，加速疾病的進展[44]。

3 中藥干預機理研究

中醫(yī)藥的作用方式是復雜多樣的，其復雜的作用機制在一定程度上契合了腸道菌群的多樣性。通過口服進入腸道的中藥能夠在腸道環(huán)境內停留較長的時間，因此可能對腸道菌群具有持久且顯著的影響，從而發(fā)揮干預高血壓的作用。下文將分別以中藥單藥、中藥藥對和中藥復方為切入點，討論中醫(yī)藥、腸道菌群和高血壓之間的關系。

3.1 中藥單藥李心芯等[45]研究發(fā)現，葛根提取物能提高小鼠腸道中梭桿菌門的數量，其代謝生產的SCAFs有助于腸道屏障的恢復[46]。齊容[47]研究發(fā)現，高血壓患者經車前子粗多糖治療后，腸道菌群中雙歧桿菌和多糖擬桿菌的數量明顯升高，且血壓較治療前明顯下降。

3.2 中藥藥對現代藥理研究顯示，杜仲與刺蒺藜均有改善高血壓的作用[48-49]，在此基礎上，亓英姿等[50]發(fā)現，經杜仲-刺蒺藜混懸藥液灌胃8周的高血壓大鼠的腸道菌群豐度和SCFAs水平均高于對照組，且乙酸、丙酸、丁酸的含量在SCFAs中具有絕對優(yōu)勢。還有研究顯示，黃芪與丹參對高血壓有一定的調節(jié)作用[51-52]，韓聰等[53]研究發(fā)現，經黃芪-丹參混懸藥液灌胃4周的高血壓大鼠的腸道菌群豐度、益生菌數量顯著均高于對照組，且F/B比值較對照組更低。

3.3 中藥復方鎮(zhèn)肝熄風湯在臨床上被廣泛用于高血壓病的治療，臨床試驗證實，鎮(zhèn)肝熄風湯在治療原發(fā)性高血壓方面具有良好的療效?，F有研究認為，鎮(zhèn)肝熄風湯能夠抑制血管緊張素、內皮素、分泌素和生長抑素的表達[54]，減少血管平滑肌的細胞凋亡[55]。YU X等[56]研究發(fā)現，鎮(zhèn)肝熄風湯可以有效降低高血壓小鼠的F/B值，同時促進SCFAs的產生，進而維持腸道的生態(tài)平衡，保護腸道機械屏障的完整性[57]。

清肝益腎袪風復方可干預高血壓大鼠的腸道屏障功能失調。熊敏琪等[58]研究發(fā)現，清肝益腎祛風復方可以改善高血壓大鼠的腸道滲透性，提高腸道緊密連接蛋白的表達，同時減少高血壓病變引起的腸道損傷。研究發(fā)現，20周齡的高血壓模型大鼠血清標記物濃度顯著升高，而清肝益腎袪風復方治療組的大鼠血清標記物濃度顯著降低、回腸緊密連接蛋白表達顯著升高，高血壓模型大鼠的回腸組織病理損傷程度顯著高于清肝益腎袪風復方治療組。

葛根芩連湯具有降壓、降脂、降糖、擴張冠脈血管、抗氧化等藥理作用，可用于高血壓病的治療[59]。LIU C S等[60]研究發(fā)現，葛根芩連湯逆轉了腸道微生物區(qū)系豐富度的下降，改變了腸道微生物區(qū)系的結構，顯著提高了擬桿菌門、梭桿菌門和短鏈桿菌等SCFAs產生菌的相對豐富度，XU J等[61]的研究也證實，葛根芩連湯可以提升腸道菌群中的益生菌豐度。由此推測，葛根芩連湯可能是通過改善腸道菌群豐富度、提高益生菌數量起到降低血壓的作用。

4 討論

腸道菌群數量龐大、種類繁多，與宿主相互依存、相互影響，與許多疾病之間都有著密切的聯系。本研究發(fā)現，腸道菌群和血壓水平的關系主要體現在幾個方面：①高血壓患者腸道菌群豐富度明顯低于正常成人，且血壓指數與腸道菌群中的某些細菌(主要是厚壁菌門)的數量呈正相關。②腸道菌群中的大多益生菌的數量與血壓指數是呈負相關，在一定范圍內增加益生菌數量能夠降低血壓水平。③SCFAs有著抑制炎癥反應的作用，特別是其中的醋酸和丁酸有著降壓和改善心功能的作用。④腸道屏障完整時腸壁的通透性較低，能夠阻擋病原體和炎癥刺激，在一定程度上減輕炎癥對腸道血管的損害，進而發(fā)揮降低血壓的潛力。

部分中藥和復方對腸道菌群有著積極作用，其降壓作用可能與此有關。車前子、黃芪-丹參可以有效改善腸道菌群紊亂，恢復腸道菌群豐富度；葛根、杜仲-刺蒺藜可以提高腸道菌群中SCFAs的含量；鎮(zhèn)肝熄風湯和葛根芩連湯可以降低F/B比值，同時促進SCFAs的產生；清肝益腎袪風復方可起到維持腸道屏障功能完整的作用，這些中藥均通過改善腸道菌群狀態(tài)發(fā)揮了降低血壓的作用。

目前，基于腸道菌群理論應用中醫(yī)藥治療高血壓的研究仍然較少，尤其是中藥復方的相關研究較為局限。在未來的研究中，可基于腸道菌群和高血壓的相關性進一步探索天麻鉤藤飲、半夏白術天麻湯等治療高血壓的經典名方與腸道菌群的相關性，為中醫(yī)藥的臨床應用和新藥的研發(fā)提供方向。