孫志軍

在冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑闹T多危險因素中，高脂血癥尤其是高膽固醇血癥一直占據(jù)著重要的位置，降低血液中膽固醇尤其是低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的水平，可有效地降低冠心病事件的發(fā)生率，這一理念已是心血管病醫(yī)生的共識。但在China-PEACE調(diào)查中，33.8%的人有血脂異常，3.2%的人已患有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD），10.2%為ASCVD高風險，26.6%的ASCVD患者和42.9%的ASCVD高風險人群的LDL-C達標。顯示我國ASCVD人群的血脂控制仍有很長的路要走。他汀類藥物作為冠心病二級預防藥物中的基礎用藥，一直被廣泛應用于臨床，但在人群中由于藥物耐受性問題和部分血脂不能達標方面，仍面臨一定挑戰(zhàn)。近幾年新上市的新型降脂藥物—前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑則為冠心病的治療提供了新的武器。

1 PCSK9的作用機制

最早在常染色體顯性遺傳性高膽固醇血癥的家族中發(fā)現(xiàn)PCSK9的基因突變，至此后圍繞PCSK9開展了多項研究，證明PCSK9基因功能缺失型的個體血液中LDL-C水平較對照組降低約40%；PCSK9的水平與LDL-C呈正相關，且PCSK9水平的升高與冠心病發(fā)病率的增加明顯正相關。正常情況下，LDL-C與肝細胞膜表面的低密度脂蛋白膽固醇受體（low-density lipoprotein receptor，LDL-R）結(jié)合進入肝細胞內(nèi)，二者分離后，LDL-C在溶酶體中被降解，LDL-R重新回到肝細胞膜表面繼續(xù)結(jié)合剩余的LDL-C，而PCSK9可與LDL-R結(jié)合，使PCSK9、LDL-C與LDL-R一起進入溶酶體中被降解，血液中游離的LDL-R減少，LDL-C的降解隨之減少。PCSK9抑制劑通過抑制PCSK9的表達，可顯著降低血液中LDL-C的水平，減緩動脈粥樣硬化的形成，降低冠心病的發(fā)生率。在PCSK9抑制劑的眾多種類中，單克隆抗體的臨床試驗最有成效，其中以alirocumab和evolocumab為代表，于2015年后先后在多個國家正式上市。同時小分子干擾RNA（siRNA）藥物比如Inclisiran，其作用機理為通過siRNA，從源頭上關閉PCSK9的生成，從而降低LDL-C水平，目前在歐美已進入臨床。

2 PCSK9抑制劑的循證醫(yī)學證據(jù)

ODYSSEY OUTCOMES研究是一項針對臨床結(jié)局的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究，平均隨訪時間2.8年，共隨訪18 924例1年內(nèi)發(fā)生過ACS的患者［1］。其中納入了614例中國患者。該研究評估了ACS患者在接受最大耐受劑量他汀類藥物基礎上，與應用安慰劑相比，應用alirocumab對于主要不良心血管事件（MACE）的影響。PCSK9抑制劑的結(jié)果顯示alirocumab組平均LDL-C水平降低了55%，主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）風險降低了15%，且第1次證明了alirocumab可讓全因死亡風險降低15%；LDL-C基線水平≥1.8 mmol/L的患者與LDL-C基線水平較低的患者相比，alirocumab組對急性冠狀動脈綜合征的主要終點事件的絕對益處更大。該試驗還以冠狀動脈單支血管病變、雙支血管病變（冠狀動脈和外周動脈或腦血管）和多支血管病變（冠狀動脈、外周動脈和腦血管）分類，對應的alirocumab組的MACE發(fā)生率分別下降了1.4%、1.9%和13.0%，死亡率分別下降了0.4%、1.3%和16.2%。Damask等［2］對受試者進行了多基因風險評分，提示安慰劑組MACE的發(fā)生率與冠狀動脈疾病的多基因風險評分有關，多基因風險評分高的為17%，評分低的為11.4%；與安慰劑組相比，alirocumab組MACE的發(fā)生率更低，多基因風險評分高的組絕對下降值為6.0%，相對下降值為37%，評分低的組則分別為1.5%和13%。由此可見，alirocumab對冠心病患者有絕對益處。在ODYSSEY OUTCOMES試驗中，除局部注射部位反應外，alirocumab組與安慰劑組的不良事件發(fā)生率相似，且alirocumab未導致新發(fā)糖尿病、白內(nèi)障、認知功能障礙和出血性卒中等并發(fā)癥。ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA研究同樣發(fā)現(xiàn)alirocumab對血糖的影響與安慰劑比較未見差異［3］。同時alirocumab能降低腎小球濾過率為30～59 ml/（min·1.73 m2）的患者血液中LDL-C、非高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和脂蛋白a的水平。體現(xiàn)了其在各個不同亞組中均顯著降低LDL-C水平，同時安全性相對較好。

Evolocumab同樣是一種全人源單克隆抗體，應用范圍同alirocumab類似。其半衰期為11～17 d，給藥劑量在每兩周皮下注射1次140 mg與每月皮下注射1次420 mg之間，3～4 d可達最高血藥濃度，14 d內(nèi)LDL-C水平可達最大降幅；輕中度肝腎功能不全不影響evolocumab的使用，但對嚴重肝腎功能不全缺乏相關的研究。

FOURIER研究中，evolocumab組的主要終點事件發(fā)生率為9.8%，而安慰劑組為11.3%，同時心肌梗死、卒中和冠狀動脈血運重建的發(fā)生率分別下降了27%、21%和22%；次要終點事件的發(fā)生率在第1年降低了16%；evolocumab使LDL-C水平下降了59%，同時不會增加非糖尿病患者新發(fā)糖尿病的風險［4］。將患者按發(fā)生心肌梗死時間是否＜2年、既往心肌梗死次數(shù)是否＞2次和是否存在多支冠狀動脈血管病變進行分層時發(fā)現(xiàn)，高風險組的相對風險分別降低了20%、18%和21%，低風險組降低了5%、8%和7%；再按是否有外周動脈疾病相關癥狀進行分層，有癥狀的患者主要終點的絕對風險降低了3.5%，較無癥狀的下降明顯。以FOURIER研究中有動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者為基礎，分為低、中、高遺傳風險，顯示有多個臨床風險因素但無高遺傳風險的患者相對風險降低了13%，絕對風險降低了1.4%，而有高遺傳風險的患者相對風險降低了31%，絕對風險降低了4.0%；接受evolocumab治療的高遺傳風險患者的不良事件發(fā)生率與遺傳和臨床風險較低的患者相似，提示高遺傳風險的患者，無論臨床風險如何，都能從evolocumab中獲得最大的相對和絕對利益，從而減輕這種風險。

TAUSSIG研究中，純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）患者的LDL-C水平平均變化為－21.2%（－1.5 mmol/L），重 度HeFH患 者 為－54.9%（－2.7 mmol/L），且LDL-C的水平隨時間的推移持續(xù)下降；在每2周皮下注射420 mg evolocumab的HoFH患者中，第12周的LDL-C水平下降了19.6%，12周以后下降了29.7%，提示evolocumab在降低HoFH和重度HeFH患者的LDL-C水平中的療效確切［5］。FOURIER研究顯示evolocumab耐受性良好，注射部位反應是唯一比安慰劑更常見的不良反應。DESCARTES研究中總的不良事件的發(fā)生率與安慰劑組無明顯差異，肌酸激酶水平升高，肌痛和嚴重不良反應的發(fā)生率稍微有所升高［6］。TESLA研究與OSLER研究的不良事件發(fā)生率均與對照組無明顯差異［7-8］。BERSON研究中，evolocumab對2型糖尿病和血脂異?；颊叩难菂?shù)無顯著影響［9］。

目前已發(fā)表的3項ORION III期臨床試驗（ORION-9、ORION-10和ORION-11）顯 示，inclisiran可將血漿PCSK9水平降低約80%［10］。此外，inclisiran的療效持久，給藥頻率為每年兩次，大大提高了用藥的依從性。3項ORION III期研究（ORION-9、ORION-10和ORION-11）表 明，inclisiran可降低心血管高危患者的LDL-C水平，尤其是對于ASCVD和HeFH患者。目前，大型心血管結(jié)局試驗已證實了兩種單克隆抗體PCSK9抑制劑（evolocumab和alirocumab）在降低心血管風險方面的作用。雖然inclisiran顯示出了與evolocumab和alirocumab相當?shù)腖DL-C降低 （>50%），但inclisiran是否可以改善CVD患者的心血管結(jié)局尚未明確。

3 對PCSK9抑制劑目前的指南推薦

多個指南均對PCSK9抑制劑進行了肯定和推薦，多個臨床試驗均證明PCSK9抑制劑能更有效地使LDL-C水平。國內(nèi)的指南推薦對部分家族性高膽固醇血癥尤其是HoFH合并冠心病的患者，在采用了改善生活方式聯(lián)合最大劑量的他汀類降脂藥物加依折麥布后，LDL-C仍＞2.6 mmol/L時，加用PCSK9抑制劑［11］。美國ACC/AHA指南推薦穩(wěn)定性或進展性動脈粥樣硬化性心血管疾病、LDL-C≥4.9 mmol/L的家族性高膽固醇血癥、極高危且他汀類藥物不耐受的患者可優(yōu)先使用PCSK9抑制劑［12］。歐洲的指南則強調(diào)更低的降脂目標與早期聯(lián)合用藥，在極高?；颊叩亩夘A防中，推薦LDL-C降低至少50%，LDL-C目標為＜1.4 mmol/L，而高?；颊叩腖DL-C目標為＜1.8 mmol/L；對于極高?；颊叩亩夘A防、極高危的家族性高膽固醇血癥患者或急性冠狀動脈綜合征患者，在他汀類藥物加依折麥布降低LDL-C效果不理想時，建議聯(lián)合PCSK9抑制劑。可以看出，國內(nèi)的指南相對歐美指南仍較保守，實際上在臨床實踐中，反復強調(diào)需要將血脂水平作為臨床控制的首要目標，尤其在伴有心臟事件的患者中，這一點尤為重要。臨床上可綜合患者耐受性、依從性和實際情況，個體化選擇適當?shù)难刂撇呗杂葹橹匾?/p>

4 小結(jié)與展望

PCSK9抑制劑問世以來，因其較強的降低膽固醇尤其是低密度脂蛋白水平效果，較低的應用頻率，得到了臨床醫(yī)師的一致認可。但目前的PCSK9抑制劑均為注射劑型，費用相對昂貴是阻礙其進一步應用的主要因素。但隨著醫(yī)學的發(fā)展，將出現(xiàn)更長效的新型PCSK9抑制劑注射劑型，甚至出現(xiàn)更方便的口服劑型，為心血管病醫(yī)師對抗冠狀動脈粥樣硬化提供一種新的選擇，為中國心血管疾病的拐點提供一種新的，有效的武器。