劉珊山，鄭立婷，康殷楠，解有成，賈剛剛，張久聰，于曉輝

（1. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2. 中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院消化內(nèi)科，甘肅 蘭州 730050；3.蘭州大學(xué)，甘肅 蘭州 730000）

新型冠狀病毒導(dǎo)致的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是一種流行廣泛、癥狀嚴(yán)重、預(yù)后不良的乙類(lèi)傳染病，除導(dǎo)致肺部損傷外，還會(huì)引起肝、脾、腦、腎、胃腸道等多器官功能損傷，給臨床治療和管理帶來(lái)一定的困擾，是病情加重和患者預(yù)后不良的關(guān)鍵問(wèn)題。有文獻(xiàn)報(bào)道［1］，與無(wú)消化道癥狀的患者相比，有消化道癥狀患者住院的時(shí)間更長(zhǎng)，預(yù)后更差。雖然多種潛在有效的抗病毒藥物、疫苗、細(xì)胞療法、中藥等方法正在臨床試驗(yàn)中，但是，目前仍沒(méi)有針對(duì)COVID-19 的特效藥物。故了解COVID-19 合并消化系統(tǒng)的損傷及其可能機(jī)制至關(guān)重要，現(xiàn)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行歸納總結(jié)，以提高對(duì)新型冠狀病毒肺炎并發(fā)消化系統(tǒng)損傷的認(rèn)識(shí)，進(jìn)而提高臨床診治水平，降低患者病死率。

1 SARS-CoV-2 概述

SARS-CoV-2 屬于冠狀病毒科，是一種單鏈RNA 病毒，SARS-CoV-2 病毒由4 種主要的結(jié)構(gòu)蛋白組成：刺突蛋白（S）、膜蛋白（M）、核衣殼蛋白（N）和包膜蛋白（E）［2，3］，其中S 蛋白是介導(dǎo)病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞的關(guān)鍵成分［4］。SARS-CoV-2 進(jìn)入細(xì)胞取決于S 蛋白與特定細(xì)胞受體的結(jié)合以及宿主細(xì)胞蛋白酶對(duì)S 蛋白的啟動(dòng)。在感染細(xì)胞的過(guò)程中，大多數(shù)冠狀病毒的S 蛋白被宿主細(xì)胞弗林（Furin）樣蛋白酶切割成S1 受體結(jié)合亞單位和S2 融合亞單位［5］。S1 含有一個(gè)受體結(jié)合域（RBD），在識(shí)別和結(jié)合ACE2 的過(guò)程中起重要作用。而S2 亞基與病毒和宿主細(xì)胞膜的融合有關(guān)。S1 結(jié)構(gòu)域內(nèi)的受體結(jié)合域與細(xì)胞受體ACE2 結(jié)合后，觸發(fā)跨膜絲氨酸蛋白酶2 型（TMPRSS2）在S1 和S2 位點(diǎn)處切割蛋白質(zhì)S，從而導(dǎo)致細(xì)胞膜融合，以使病毒進(jìn)入細(xì)胞并在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。由于細(xì)胞表面的受體和介質(zhì)對(duì)于確定病毒的宿主及侵入的器官很重要，因此SARS-CoV-2 感染途徑和被感染器官可能取決于ACE2 和TMPRSS2 的 表 達(dá) 和 分 布［6］。Hoffmann等［4］證 實(shí)SARS-CoV-2 進(jìn) 入 宿 主 細(xì) 胞 依 賴(lài) 于SARS-CoV 受體ACE2，而且這種進(jìn)入可以被臨床證明的TMPRSS2 的抑制劑所阻斷。

SARS-CoV-2 可以激活宿主的先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，引起急性炎癥反應(yīng)，這可能導(dǎo)致局部和全身組織損傷。事實(shí)上，SARS-CoV-2 感染后出現(xiàn)的相關(guān)癥狀不僅發(fā)生在呼吸系統(tǒng)，也發(fā)生在消化系統(tǒng)。消化系統(tǒng)受累定義為至少存在以下一種癥狀［7］，包括食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉（每天稀便≥3次）、腹痛、腹脹或胃腸道出血（嘔血、黑便）等。盡管有些COVID-19 患者的胃腸道、肝臟和胰腺表現(xiàn)沒(méi)有那么嚴(yán)重，但是能在患者糞便中檢測(cè)到SARS-CoV-2 病毒RNA，這表明存在病毒在胃腸道感染、復(fù)制和從胃腸道脫落的情況，這對(duì)疾病管理、傳播和感染控制具有重要意義。此外SARS-CoV-2引起的肝損傷、急性肝功能失代償、急性或慢性肝功能衰竭以及胰腺損傷的發(fā)生都可能會(huì)改變疾病的結(jié)局。

2 COVID-19 合并胃腸道癥狀

2.1 COVID-19 合并胃腸道癥狀的流行病學(xué)

COVID-19 患者出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀的頻率存在著區(qū)域差異［8］，北美較高，其次是歐洲和亞洲。與中國(guó)患者相比［9］，非中國(guó)患者出現(xiàn)腹瀉、惡心/嘔吐和腹痛的頻率更高，文化差異、飲食習(xí)慣、先天免疫和各種其他因素可能會(huì)影響臨床表現(xiàn)。Pan［1］等研究發(fā)現(xiàn)，重癥COVID-19 患者食欲不振、腹瀉、嘔吐和腹痛的發(fā)生率分別為100%、21.4%、7.14%和0，而危重患者腹痛發(fā)生率更高（8.70%）。這表明，重癥及危重癥COVID-19 患者更容易合并消化系統(tǒng)癥狀。但是目前尚無(wú)證據(jù)表明當(dāng)患者出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀時(shí)，就代表患者病情在進(jìn)一步進(jìn)展。

2.2 SARS-CoV-2 感染后出現(xiàn)胃腸道癥狀的機(jī)制

2.2.1 胃腸道細(xì)胞的直接損傷 SARS-CoV-2 病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞是跨物種傳播的主要環(huán)節(jié)。所有冠狀病毒都與受體結(jié)合并通過(guò)糖蛋白和刺突蛋白介導(dǎo)它們的進(jìn)入［10］。大量研究表明［6］，SARS-CoV-2的S 蛋白對(duì)宿主細(xì)胞膜上的ACE2 受體具有高親和力，并通過(guò)ACE2 受體進(jìn)入宿主細(xì)胞。而TMPRSS2 可 以 切 割SARS-CoV-2 的S 蛋 白，從 而 促 進(jìn)SARS-CoV-2 與細(xì)胞膜的融合。據(jù)報(bào)道，ACE2 和TMPRSS2 在胃腸道中共表達(dá)，包括食管上皮和腺體細(xì)胞以及來(lái)自回腸和結(jié)腸的吸收性腸上皮細(xì)胞等［11］，這為SARS-CoV-2 病毒進(jìn)入細(xì)胞提供了根本條件。當(dāng)病毒進(jìn)入細(xì)胞后，RNA 進(jìn)行翻譯，病毒蛋白被合成新的病毒粒子，并在胃腸道中釋放［12］，導(dǎo)致腸細(xì)胞直接破裂，進(jìn)一步改變了腸道通透性，引起吸收不良和腸分泌失衡，進(jìn)而導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生［13］。另有研究表明［14］，SARS-CoV-2 感染還會(huì)破壞內(nèi)皮細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞中的緊密連接和黏附連接，進(jìn)而可能導(dǎo)致腸漏綜合征、正常微生物群成員的局部和全身侵襲以及免疫激活。

CD147，也稱(chēng)為basigin（由BSG 編碼，是一種跨膜受體），是SARS-CoV-2 感染的另一個(gè)可能起作用的易感因子，在肺、腸等組織中表達(dá)。CD147 可能參與了胃腸道SARS-CoV-2 感染，并可能在ACE2 低表達(dá)的情況下起作用。Bortolotti 等［15］在腸組 織 上 發(fā) 現(xiàn) 與 CD147 表 達(dá) 共 定 位 的SARS-CoV-2SP 結(jié) 合 位 點(diǎn) ，支 持 其 作 為SARS-CoV-2 感染腸道的易感因子的作用。

2.2.2 細(xì)胞因子風(fēng)暴 “細(xì)胞因子風(fēng)暴”是對(duì)外部刺激的一種異常的、動(dòng)態(tài)的炎癥反應(yīng)，被認(rèn)為是COVID-19 患者出現(xiàn)多器官功能障礙的重要機(jī)制。在大多數(shù)COVID-19 患者的血清中都能檢測(cè)到促炎細(xì)胞因子的高表達(dá)，包括干擾素-γ（IFN-γ）、干擾素-α（IFN-α）和白細(xì)胞介素-5（IL-5）等［16］。COVID-19感染后出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴的主要原因是通過(guò)抗原遞呈細(xì)胞和抗病毒感染的T 細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生各種促炎癥信號(hào)，以及活化巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞。

He 等［17］在COVID-19 患 者 尸 檢 的 病 理 結(jié) 果 中發(fā)現(xiàn)，促炎細(xì)胞因子（PIC），如腫瘤生長(zhǎng)因子-β1、單核 細(xì) 胞 趨 化 因 子-1（MCP-1）、腫 瘤 壞 死 因 子-α（TNF-α）、IL-1β 和IL-6 在表達(dá)ACE2 的細(xì)胞中高表達(dá)，在不表達(dá)ACE2 的細(xì)胞中不存在PIC。另一項(xiàng)研究表明［18］，COVID-19 重癥患者與輕、中度臨床癥狀患者之間的比較顯示，重癥患者的細(xì)胞因子和化學(xué) 引 誘 物 水 平（IL-5、IL-6、IL-7、IL-13、IL-15、IL-18、TNF-α）顯著升高。對(duì)ICU 和非ICU 患者的進(jìn) 一 步 分 析 發(fā) 現(xiàn)［16］，ICU 患 者 的 血 漿IL-2、IL-7、IL-10、G-CSF、IP10、MCP1、MIP1A 和TNFα 濃度高于非ICU 患者。這些研究表明，細(xì)胞因子水平可能與COVID-19 患者合并多系統(tǒng)疾病的嚴(yán)重程度高度相關(guān)。

在ACE2 高度表達(dá)的腸道中，ACE2 充當(dāng)膳食氨基酸穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)劑，尤其是色氨酸（Trp）。通過(guò)犬尿氨酸（Kyn）途徑的Trp 分解代謝在調(diào)節(jié)效應(yīng)子和免疫反應(yīng)之間的平衡方面起著重要作用。Kyn 通路為合成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）提供了原料，而NAD 對(duì)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和DNA 損傷修復(fù)很重要。Qin 等［19］的研究結(jié)果表明，Kyn 通路的改變會(huì)損害免疫系統(tǒng)的負(fù)性自我調(diào)節(jié)能力，從而促進(jìn)過(guò)度炎癥和細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征的發(fā)生，這使得COVID-19 更具致命性，并且他們發(fā)現(xiàn)COVID-19 患者血清Trp 和Kyn 水平明顯低于健康人和非COVID-19肺炎患者。然而，需要更多的證據(jù)來(lái)統(tǒng)一COVID-19 中細(xì)胞因子風(fēng)暴的定義，因?yàn)镃OVID-19 是否應(yīng)包括在細(xì)胞因子風(fēng)暴疾病譜中存在很多爭(zhēng)論。

2.2.3 腸道微生態(tài)紊亂 人類(lèi)胃腸道微生物群由超過(guò)1014種微生物組成，以細(xì)菌為主，但也包含古生菌、真菌、原生動(dòng)物和病毒的種群［20］。腸道微生態(tài)與包括消化系統(tǒng)在內(nèi)的多系統(tǒng)疾病息息相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)［21］，在胃腸道中，ACE2 不是通過(guò)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）發(fā)揮作用，而是通過(guò)調(diào)節(jié)腸道氨基酸的攝取、抗菌肽的產(chǎn)生和胃腸道微生物群的組成發(fā)揮作用。SARS-CoV-2 病毒感染宿主后，ACE2 蛋白的表達(dá)被下調(diào)。ACE2 的缺乏是由于SARS-CoV-2 的刺突S 蛋白與ACE2 的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合可導(dǎo)致ACE2/BOAT1（一種中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）的內(nèi)化，這限制了ACE2 作為血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和脫精氨酸-緩激肽等多肽激素的羧肽 酶 的 作 用［22］。ACE2 可 控 制 腸 道 中B0AT1 的 表達(dá)，而B(niǎo)0AT1 是腸道中的主要頂端膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，允許Na+偶聯(lián)攝取中性氨基酸，如色氨酸［23］。而B(niǎo)0AT1 底物，如色氨酸和谷氨酰胺，可維持腸道緊密連接的完整性，激活抗菌肽的釋放，并調(diào)節(jié)黏膜細(xì)胞自噬［24］。ACE2 的下調(diào)可以減少腸道對(duì)色氨酸的吸收和抗菌肽的分泌，從而促進(jìn)病原體存活和腸道菌群失調(diào)。

Yeoh 等［25］研 究 發(fā) 現(xiàn) 住 院 期 間COVID-19 患 者的腸道微生物群組成與幾種細(xì)胞因子、趨化因子和炎癥標(biāo)志物的血漿濃度相關(guān)，這表明腸道微生物群可能在調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用，并可能影響疾病的嚴(yán)重程度和結(jié)果。另一項(xiàng)研究表明，COVID-19 患者腸道DNA 病毒組的多樣性顯著降低，這也體現(xiàn)了COVID-19 患者存在腸道微生物群紊亂［26］。腸道菌群對(duì)黏膜免疫的影響并不局限于胃腸道。事實(shí)上，它們還會(huì)影響腸道外遠(yuǎn)端黏膜（包括肺部）的免疫反應(yīng)，從而加重疾病癥狀。上述這些證據(jù)支持了SARS-CoV-2 感染影響宿主微生物組成和免疫力的假設(shè)。

2.2.4 藥物毒副作用 抗生素常用于SARS-CoV-2感染的初始治療，這可能導(dǎo)致患者腸道菌群失調(diào)。Lu 等［27］的研究表明，抗生素對(duì)人體腸道病毒組有顯著影響?？股兀ò^孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)和β-內(nèi)酰胺類(lèi)）引起的腹瀉是抗菌藥物最常見(jiàn)的不良副作用。其他在COVID-19 治療過(guò)程中可能導(dǎo)致腹瀉的抗病毒藥物，包括洛匹那韋、磷酸氯喹、瑞德西韋和中成藥（如連花清瘟膠囊）等［28］。Ramachandran等［29］的研究發(fā)現(xiàn)住院前無(wú)論患者是否存在心血管疾病，質(zhì)子泵抑制劑（PPI）暴露的COVID-19 患者的臨床治療結(jié)果更差。這可能是因?yàn)槲杆崾勾蠖鄶?shù)病毒顆粒失活。如果一個(gè)人長(zhǎng)期使用PPI 抑制胃酸分泌，胃中的pH 值會(huì)降低，SARS-CoV-2 也可能以更快的速度進(jìn)入腸道，從而導(dǎo)致病毒感染。

3 COVID-19 合并肝損傷

3.1 COVID-19 合并肝損傷的流行病學(xué)

COVID-19 相關(guān)肝損傷定義為COVID-19 患者發(fā)生的肝損傷，無(wú)論是否有預(yù)先存在的肝?。?0］。最近的研究表明［16］，COVID-19 患者肝損傷的發(fā)生率在14.8%～53%，主要表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶（ALT/AST）水平異常并伴有膽紅素水平輕微升高，且重癥患者的白蛋白水平在26.3～30.9 g/L 左右。一項(xiàng)包括1 099 例患者和552 家醫(yī)院的多中心研究發(fā)現(xiàn)［31］，比起輕度COVID-19 患者，重癥患者中的肝損傷更普遍。另一項(xiàng)包括1 100 例COVID-19感染患者的病例研究也發(fā)現(xiàn)［32］，重癥病例的AST 和ALT 升高的水平高于輕中度病例，尤其是AST 的升高，不僅反映了肝臟損傷，還反映了多器官損傷，與COVID-19 的死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)?？傊?，這些數(shù)據(jù)都表明COVID-19 感染嚴(yán)重程度的增加會(huì)加重肝損傷，并且與主要的不良臨床結(jié)果的預(yù)后相關(guān)。因此肝損傷程度可作為預(yù)測(cè)COVID-19 進(jìn)展的一項(xiàng)指標(biāo)。但是COVID-19 合并肝損傷的病因是多因素的，其具體原因尚不明確。

3.2 COVID-19 合并肝損傷的機(jī)制

3.2.1 直接細(xì)胞毒作用 已確定SARS-CoV-2 是通過(guò)S 蛋白與宿主細(xì)胞表面的ACE2 受體結(jié)合而進(jìn)入宿主細(xì)胞［33］。SARS-CoV-2 可通過(guò)對(duì)肝細(xì)胞的直接免疫損傷的細(xì)胞病變效應(yīng)，導(dǎo)致病毒性細(xì)胞病變，并伴有微泡性脂肪變性和肝小葉或門(mén)靜脈的侵襲［34］。感染SARS-CoV-2 的肝細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)變化包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張、線(xiàn)粒體腫脹和糖原顆粒減少。此外，還可在感染患者的肝組織中觀察到肝細(xì)胞廣泛凋亡和異常雙核細(xì)胞，并可通過(guò)免疫組織化學(xué)鑒定出感染SARS-CoV-2 的患者的肝組織中的CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞缺乏［35］。

然而，基于單細(xì)胞測(cè)序和動(dòng)物模型分析［36］，ACE2 在肝組織中的表達(dá)量約為0.31%，而其在膽管細(xì)胞中的表達(dá)量是肝細(xì)胞中的20 倍。這表明SARS-CoV-2 的靶細(xì)胞可能是膽管細(xì)胞而非肝細(xì)胞。但是研究發(fā)現(xiàn)［37］，在輕度肝損傷向重度肝損傷的轉(zhuǎn)化過(guò)程中，ALP（膽管損傷的一種衡量指標(biāo)）的升高并不像AST 和ALT 那樣嚴(yán)重。因此，我們還不能斷定COVID-19 肝損傷是由膽管細(xì)胞的直接趨向性驅(qū)動(dòng)的。

3.2.2 炎癥反應(yīng)綜合征和細(xì)胞因子風(fēng)暴

SARS-CoV-2 感染會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞過(guò)度地產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-8 等），導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征和急性呼吸窘迫綜合征，進(jìn)而誘導(dǎo)缺血缺氧，最終導(dǎo)致細(xì)胞破壞和壞死，這個(gè)過(guò)程稱(chēng)為細(xì)胞因子風(fēng)暴［38］。細(xì)胞因子風(fēng)暴是COVID-19 患者的主要特征之一，并且可能是影響疾病嚴(yán)重程度和死亡的危險(xiǎn)因 素。COVID-19 患 者 的 促 炎 因 子［39］如IL-1β、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、TNF-α 和其他炎癥因子的水平明顯高于健康成人。并且研究發(fā)現(xiàn)血清炎性細(xì)胞因子水平與患者肝功能障礙指標(biāo)呈正相關(guān)，提示肝損傷與炎癥反應(yīng)之間存在潛在機(jī)制［40］。正如一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)［41］，與非重癥COVID-19 患者相比，重癥COVID-19 患 者 的IL-6 值 升 高，并 且COVID-19 合并肝功異常患者的IL-6 值升高更明顯。且在達(dá)到嚴(yán)重肝損傷的閾值之前，雖然降鈣素原、鐵蛋白均升高，但是降鈣素原、鐵蛋白和乳酸脫氫酶（LDH）不僅與全身炎癥有關(guān)，還與細(xì)菌感染有關(guān)，因此觀察到這些指標(biāo)的升高可能是COVID-19 中合并細(xì)菌感染或繼發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征的結(jié)果［42］。

3.2.3 內(nèi)皮細(xì)胞損傷 新冠肺炎被認(rèn)為是一種血栓炎癥性疾病，不僅會(huì)影響肺部，還會(huì)影響內(nèi)皮細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞是人體最多的細(xì)胞之一，血管內(nèi)皮在調(diào)節(jié)血管張力和維持血管穩(wěn)態(tài)方面是必不可少的，完整的內(nèi)皮細(xì)胞可提供有效的抗凝特性。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞被病毒感染或被免疫介導(dǎo)的炎癥直接破壞時(shí)，血管收縮和促凝行為會(huì)迅速發(fā)生，潛在地導(dǎo)致微血栓產(chǎn)生。而微血栓的產(chǎn)生可能會(huì)影響肝臟血流量，進(jìn)而誘導(dǎo)肝功能障礙［43］。并且在危重的COVID-19 患者中［44］，由于心力衰竭/機(jī)械通氣引起的血流動(dòng)力學(xué)改變，也可能會(huì)發(fā)生肝功能障礙，從而導(dǎo)致血管病變、內(nèi)皮炎和凝血病。 此外，SARS-CoV-2 感染后可能會(huì)誘發(fā)急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征，進(jìn)而導(dǎo)致低氧血癥和高纖維蛋白原血癥的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙［45］，進(jìn)而誘導(dǎo)肝損傷。Spiezia 等［46］發(fā)現(xiàn)COVID-19 重癥患者的血漿纖維蛋白原和D-二聚體水平顯著高于健康對(duì)照組，這同樣也表明了COVID-19 合并肝損傷患者的凝血與抗凝平衡發(fā)生了紊亂。

3.2.4 既往肝病惡化 肥胖和慢性疾病，包括肝臟疾病，與促炎癥狀態(tài)的誘導(dǎo)和免疫反應(yīng)紊亂的減弱有關(guān)，這些疾病可能增加SARS-CoV-2 感染的易感性以及發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。COVID-19 中主要關(guān)注的既往肝臟疾病包括慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、酒精性肝?。ˋLD）、自身免疫性肝炎、代償性和失代償性肝硬化。既往存在的慢性肝病似乎是COVID-19 預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［47］，有研究表明［48］，既往有慢性肝?。ɡ?，伴有纖維化或肝硬化的非酒精性脂肪性肝?。┑氖茉囌呋紘?yán)重COVID-19 的風(fēng)險(xiǎn)很高，因?yàn)檫@些患者的ACE2 的表達(dá)水平升高，從而導(dǎo)致SARS-CoV-2 病毒更容易通過(guò)肝細(xì)胞。Alqahtani 等［49］進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析表明，既往有肝病史的患者有57.33%的機(jī)會(huì)治愈COVID-19 感染，但既往肝病史合并COVID-19 感染患者的死亡率比單純COVID-19 感染患者高17.65%。一項(xiàng)包含867 名慢性肝病患者和新冠肺炎的多中心研究報(bào)告稱(chēng)［50］，14.0%的患者死亡，60.4%的患者住院，23%的患者進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房，7.7%的患者出現(xiàn)肝功能失代償。在另一項(xiàng)針對(duì)1 099 名COVID-19 患 者 的 研 究 中［31］，23 名（2.1%）患者發(fā)生了乙型肝炎（HBV）感染，而合并HBV 的COVID-19 患者的病情更容易進(jìn)展，并且發(fā)現(xiàn)感染HBV 或丙型肝炎病毒（HCV）的COVID-19患者更容易發(fā)展為嚴(yán)重肝炎，這可能是因?yàn)樵赟ARS-CoV-2 感染期間病毒復(fù)制增加導(dǎo)致的。而這些數(shù)據(jù)都表明既往存在慢性肝病患者在感染SARS-CoV-2 后發(fā)生急性肝功能失代償和急性/慢性肝衰竭的發(fā)生率較普通COVID-19 患者高。而SARS-CoV-2 感染患者的肝硬化更是被描述為死亡率的預(yù)測(cè)指標(biāo)［51］。一項(xiàng)研究表明［51］，有肝硬化病史的新冠肺炎患者的死亡率為32%，而無(wú)肝硬化病史的患者死亡率為8%（P＜0.001）。肝硬化患者合并SARS-CoV-2 感染似乎是一種特別致命的組合。因?yàn)楦斡不赡軙?huì)損害肝臟在全身免疫反應(yīng)中的穩(wěn)態(tài)作用，這可能會(huì)影響SARS-CoV-2 的清除，進(jìn)而會(huì)導(dǎo)致COVID-19 的治療效果減弱。

3.2.5 藥物性肝損傷 治療期間藥物性肝損傷（DILI）［52］被定義為藥物和/或其代謝產(chǎn)物引起的肝損傷，或在用藥過(guò)程中因特殊體質(zhì)對(duì)藥物的超敏反應(yīng)或耐受性降低。冠狀病毒感染的代謝綜合征和肝脂肪變性的患者更容易發(fā)生藥物性肝損傷［53］。某些COVID-19 療法也可能存在肝毒性，包括抗病毒、抗菌、類(lèi)固醇、抗凝劑和免疫調(diào)節(jié)藥物等。

Montastruc 等［54］提出，與其他藥物相比，瑞德西韋增加了肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。在另一項(xiàng)回顧性研究中［55］，洛匹那韋/利托那韋的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)比未用此藥的患者高出7 倍。還有研究報(bào)道，ACE 抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑等靶向藥物會(huì)導(dǎo)致COVID-19 患者的肝酶水平升高，這同樣表明用這類(lèi)藥物的過(guò)程中發(fā)生了肝損傷［56］。研究發(fā)現(xiàn)［57］，阿奇霉素、托珠單抗（一種IL-6 抑制劑）也可誘導(dǎo)肝損傷，并且由這兩種藥物誘導(dǎo)的肝損傷可以自行恢復(fù)。上述這些藥物都可以在治療COVID-19 期間引發(fā)肝損傷，雖沒(méi)有強(qiáng)有力的證據(jù)證明這些患者的肝損傷僅僅是由于藥物引起的，但優(yōu)化藥物的使用在管理COVID-19 中的價(jià)值不容忽視。

4 COVID-19 合并胰腺損傷

4.1 COVID-19 合并胰腺損傷的流行病學(xué)

最近的一項(xiàng)研究報(bào)告稱(chēng)［58］，大約17%的COVID-19 肺炎患者經(jīng)歷了由淀粉酶或脂肪酶異常定義的胰腺損傷。在52 例COVID-19 肺炎住院患者的病例系列中，17%有胰腺損傷的生化證據(jù)（淀粉酶和脂肪酶升高）［58］，但沒(méi)有確定胰腺的結(jié)構(gòu)損傷，如水腫、胰腺壞死、胰周脂肪滯留或積液，因?yàn)樵谶@項(xiàng)觀察性研究中沒(méi)有影像學(xué)研究。因此，推測(cè)COVID-19 肺炎患者的胰腺損傷可能是由于胰腺的直接病毒受累或由于嚴(yán)重的全身性疾病導(dǎo)致的繼發(fā)性酶異常。

4.2 COVID-19 合并胰腺損傷的機(jī)制

4.2.1 直接細(xì)胞損傷 Liu 等［59］發(fā)現(xiàn)胰腺可能是COVID-19 感染的靶器官。因?yàn)锳CE2 和TMPRSS2 的共表達(dá)對(duì)于成功感染SARS-CoV-2 至關(guān)重要，而外分泌胰管細(xì)胞中的ACE2 和TMPRSS2含量較高，所以這些細(xì)胞的感染可能是COVID-19合并胰腺損傷的原因之一［60］。但是，現(xiàn)在仍不清楚的是SARS-CoV-2 感染是否會(huì)引起急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP），或引起炎癥反應(yīng)加重，器官衰竭和胰腺并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，從而導(dǎo)致患者發(fā)病率和死亡率增加。胰腺β 細(xì)胞不共表達(dá)ACE2 和TMPRSS2，因此目前尚不清楚SARS-CoV-2 是否直接/間接影響β 細(xì)胞功能。然而，與COVID-19 相關(guān)的葡萄糖代謝變化和糖尿病似乎是多因素的，可能是由全身炎癥和其他器官（包括肝臟、肌肉和脂肪組織）的代謝變化引起，而不僅僅是胰腺損傷的結(jié) 果。目 前 已 經(jīng) 有 研 究 表 明［61，62］，SARS-CoV-2 感染會(huì)增加特發(fā)性急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)，但不會(huì)增加長(zhǎng)期糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

4.2.2 全身炎癥反應(yīng)綜合征 研究表明，SARS-CoV-2 可迅速激活T 細(xì)胞并誘導(dǎo)釋放多種炎性細(xì)胞因子，如粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、IL-1、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1，和IFN-γ。而GM-CSF 可激活CD14+細(xì)胞、CD16+細(xì)胞和單核細(xì)胞，從而增加炎癥細(xì)胞因子的水平，加速炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。這種強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致組織損傷［63］。同時(shí)，高IL-6 水平與患嚴(yán)重胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［64］。此外，由SARS-CoV-2 感染后出現(xiàn)的細(xì)胞因子風(fēng)暴可引起對(duì)靶器官的慢性持續(xù)刺激，這被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致鐵蛋白升高，并導(dǎo)致許多破壞性的重塑變化，例如可能影響胰島和β 細(xì)胞功能的慢性纖維化。

4.2.3 缺血性胰腺損傷 在與嚴(yán)重COVID-19 病例相關(guān)的細(xì)胞因子風(fēng)暴之后，炎癥細(xì)胞遷移到炎癥/感染部位，促進(jìn)了促炎反饋循環(huán)。血小板、白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上的組織因子上調(diào)，外在和內(nèi)在凝血途徑被激活，促進(jìn)凝血酶的產(chǎn)生及微血栓的形成，進(jìn)而導(dǎo)致低灌注和缺血。但是機(jī)體為了保護(hù)流向重要器官（如大腦和心臟）的血流，就會(huì)減少流向腹腔、腸系膜上動(dòng)脈和下動(dòng)脈的血流，之后是腎動(dòng)脈和髂動(dòng)脈。這是保護(hù)重要器官的神經(jīng)激素機(jī)制。胰腺由源自脾、胃十二指腸和腸系膜上動(dòng)脈的胰腺動(dòng)脈供應(yīng)。當(dāng)流向胰腺的血流量減少?gòu)亩鴮?dǎo)致胰腺的缺血性損傷時(shí)，淀粉酶、脂肪酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和乳酸脫氫酶（LDH）就會(huì)釋放到血液中，從而導(dǎo)致血液中這些酶的水平升高［65］，隨后誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和急性胰腺炎［66］。這種損害主要是由血流動(dòng)力學(xué)惡化引起的，而不是由病毒本身引起的。有報(bào)道稱(chēng)胰腺缺血可能是不同程度急性胰腺炎的病因，局部凝血導(dǎo)致輕度AP，而在更嚴(yán)重的AP 病例中，凝血與抗凝的不平衡可能導(dǎo)致發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）［67］。

4.2.4 腎功能衰竭引起的胰酶增加 腎小球?yàn)V過(guò)可負(fù)責(zé)清除血清淀粉酶和脂肪酶，由于腎臟在清除循環(huán)系統(tǒng)中的淀粉酶和脂肪酶方面起著至關(guān)重要的作用，所以腎臟功能的故障，即使是暫時(shí)性的，也可能導(dǎo)致胰酶的一過(guò)性增加。Chen 等［68］發(fā)現(xiàn)在慢性腎功能衰竭中淀粉酶和脂肪酶升高超過(guò)正常上限的發(fā)生率分別為35.7%和26.2%，這個(gè)數(shù)據(jù)肯定了前面的猜想，但是仍需要更多的證據(jù)來(lái)驗(yàn)證腎功能障礙在胰腺損傷中的作用。

4.2.5 高脂血癥 有研究報(bào)道［69］，COVID-19 患者出現(xiàn)高脂血癥的概率為0.30%至81.82%。并且高脂血癥常見(jiàn)于重癥COVID-19 患者，其潛在原因可能是以下原因?qū)е碌模菏裳?xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥、藥物治療和急性肝損傷。先前的研究表明［70］，高甘油三酯血癥對(duì)AP 的惡化作用的潛在機(jī)制可能在于游離脂肪酸的積累，進(jìn)而激活胰腺中的炎癥反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，游離脂肪酸會(huì)導(dǎo)致炎癥介質(zhì)水平升高，如TNF-α、IL-6、IL-10 等，這可能會(huì)增強(qiáng)全身炎癥反應(yīng)和局部胰腺損傷［71］。并且有研究報(bào)道了2 例在COVID-19 治療期間托珠單抗引起的高甘油三酯血癥的病例［71］，而其中1 例在后期病程發(fā)展為AP。這表明，高脂血癥與COVID-19 誘發(fā)的AP相關(guān)。但是，與沒(méi)有高脂血癥的COVID-19 患者相比，有高脂血癥的COVID-19 患者的AP 發(fā)病率是否更高，這個(gè)問(wèn)題仍有待研究。

4.2.6 既往胰腺損傷病史 胰腺腺泡細(xì)胞在急性胰腺炎期間會(huì)釋放多種細(xì)胞因子，包括TNF-α、IL-6和IL-10 等，而T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞則大量參與慢性胰腺炎的炎癥過(guò)程。而胰腺微環(huán)境中免疫細(xì)胞的預(yù)先激活可能會(huì)增加COVID-19 感染期間發(fā)生更嚴(yán)重 炎 癥 反 應(yīng) 的 風(fēng) 險(xiǎn)［72］。最 近 的 一 項(xiàng) 研 究 表 明［73］，SARS-CoV-2 陽(yáng)性的AP 患者發(fā)生中度至重度或重度AP、局部并發(fā)癥、急性呼吸窘迫綜合征、持續(xù)性器官衰竭、ICU 住院時(shí)間延長(zhǎng)和住院30 d 死亡率高的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。并且值得注意的是，感染SARS-CoV-2 的AP 患者的30 d 死亡率（14.7%）明顯高于未感染SARS-CoV-2 的AP 患者（2.6%）。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步說(shuō)明了既往有急、慢性胰腺炎病史的患者，SARS-CoV-2 感染后可能會(huì)加重胰腺炎癥，并有促進(jìn)病情惡化的風(fēng)險(xiǎn)。

而Akkus 等［74］回顧性調(diào)查了一組127 名在COVID-19 期間脂肪酶水平升高的患者。該研究表明，感染SARS-CoV-2 的患者發(fā)生胰腺酶升高的風(fēng)險(xiǎn)很高，尤其是那些已經(jīng)患有糖尿病的患者。隨著持續(xù)的SARS-CoV-2 大流行，正常胰腺功能降低的患者感染COVID-19 的風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)升高，需要住院治療。特別是，糖尿病患者和非糖尿病患者的血糖水平升高使他們面臨很高的死亡風(fēng)險(xiǎn)［75］。高血糖會(huì)損害免疫反應(yīng)（例如，通過(guò)降低巨噬細(xì)胞和多形核白細(xì)胞的活性），此外還會(huì)影響過(guò)度的細(xì)胞因子反應(yīng)，因此具有很強(qiáng)的促炎作用。并且SARS-CoV-2 感染引起的短暫性β 細(xì)胞功能障礙還可能導(dǎo)致無(wú)法控制的高血糖狀態(tài)，尤其是在胰腺已經(jīng)受到糖尿病影響的患者中。

4.2.7 藥物性胰腺損傷 藥物性胰腺炎是指在沒(méi)有典型胰腺炎原因（如膽石癥、代謝和酒精）的情況下，引入藥物后或增加劑量后不久發(fā)生胰腺炎［76］。一些藥物對(duì)胰腺有毒性，甚至?xí)鹚幬镄砸认傺?，如抗病毒藥（洛匹那韋和利托那韋）、退熱藥、托珠單抗巴瑞替尼等［77］。用于新冠肺炎治療的現(xiàn)有療法可能也會(huì)導(dǎo)致胰腺損傷，包括皮質(zhì)類(lèi)固醇、抗病毒藥物（如雷米韋爾）和抗生素（如利奈唑胺）［78，79］。有研究報(bào)道，托珠單抗（TCZ）和洛匹那韋/利托那韋等藥物以及重癥患者輸注的丙泊酚都可導(dǎo)致COVID-19 患者的高甘油三酯血癥，這反過(guò)來(lái)也可能導(dǎo)致胰腺炎［80］。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者AP 形成的機(jī)制之一可能是在嚴(yán)重呼吸衰竭進(jìn)入ICU 時(shí)給予糖皮質(zhì)激素（GCS）［81］。這些藥物可能是胰腺脂肪酶升高的原因，而不是病毒對(duì)胰腺的直接作用。無(wú)論胰腺損傷的病因如何，更重要的是，COVID-19 患者的脂肪酶升高是否與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，并可以獨(dú)立預(yù)測(cè)臨床結(jié)果，仍有待確定。

5 小結(jié)與展望

COVID-19 是 由SARS-CoV-2 引 起 的 疾 病，已威脅到全世界的公共衛(wèi)生。 呼吸系統(tǒng)是SARS-CoV-2 攻擊的主要目標(biāo)。COVID-19 的主要臨床癥狀與肺炎有關(guān)，具有嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征的特征。同時(shí)消化系統(tǒng)也存在被SARS-CoV-2入侵的高風(fēng)險(xiǎn)，這是因?yàn)榻閷?dǎo)SARS-CoV-2 進(jìn)入細(xì)胞的ACE2 受體在胃腸道高度表達(dá)，然而，ACE2 的高表達(dá)可能帶來(lái)好處，例如，循環(huán)中的ACE2 可以與SARS-CoV-2 結(jié)合，并將其從循環(huán)中移除。此外，ACE2 表達(dá)的增加可能會(huì)促進(jìn)細(xì)胞膜上的自我二聚化，降低病毒的親和力、內(nèi)化和繁殖。最后，增加ACE2 水平可能使腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）轉(zhuǎn)向血管保護(hù)功能。這些發(fā)現(xiàn)共同強(qiáng)調(diào)了以ACE2 為靶點(diǎn)治療新冠肺炎的潛力，這一領(lǐng)域的未來(lái)研究是有必要的。

一些患者的糞便中含有傳染性的SARS-CoV-2，這表明SARS-CoV-2 可以通過(guò)糞口途徑傳播。因此，對(duì)于一些以消化系統(tǒng)癥狀為首發(fā)的患者，醫(yī)務(wù)工作人員仍不能掉以輕心，要時(shí)刻保持警惕，以免漏診造成病毒快速大范圍傳播。同時(shí)，對(duì)于COVID-19 合并消化系統(tǒng)癥狀的患者，臨床醫(yī)生要密切關(guān)注患者病情變化，因?yàn)橄到y(tǒng)癥狀與COVID-19 患者病程的預(yù)后情況尚未確定。同時(shí)，我們知道SARS-CoV-2 病毒最具破壞力的力量是產(chǎn)生劇烈細(xì)胞因子風(fēng)暴，從而引起全身炎癥反應(yīng)綜合征，這可能是COVID-19 患者預(yù)后不良的原因。所以，對(duì)抗侵襲性細(xì)胞因子的方法也可能是治療COVID-19 合并消化系統(tǒng)疾病的可行療法。

作者貢獻(xiàn)度說(shuō)明：

劉珊山：論文撰寫(xiě)與修改；鄭立婷、康殷楠：論文審閱與修改；解有成、賈剛剛：數(shù)據(jù)整理；張久聰、于曉輝：論文設(shè)計(jì)與選題、負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理與分析。

所有作者聲明不存在任何利益沖突。