姜鑫 高雪峰 佘強(qiáng) 丁巖冰

1揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，揚(yáng)州 225001；2揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，揚(yáng)州 225001

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種感染率高，致病性強(qiáng)的革蘭陰性桿菌，感染Hp不僅與慢性胃炎、消化性潰瘍、腸型胃癌等消化道疾病的發(fā)生密切相關(guān)［1-2］，還與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、腦卒中、阿爾茨海默病、帕金森病、肥胖、結(jié)腸腫瘤、缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜等胃腸道以外其他系統(tǒng)疾病的發(fā)病相關(guān)［3-8］。Hp感染可以在人與人之間傳播，已成為世界性公共衛(wèi)生問題，根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，在我國人群中Hp感染率可達(dá)56.22%［9］。因此，對(duì)于Hp感染的根除治療就顯得尤其重要。雖然近年來，根治Hp的藥物聯(lián)合方案也在不斷改進(jìn)，但Hp的根除率并未明顯提高，有些地區(qū)因耐藥反而降低了Hp的根除率。導(dǎo)致Hp根除率下降的已知因素包括患者依從性差、抗生素耐藥、高胃酸、高細(xì)菌載量和細(xì)胞色素P450基因多態(tài)性等［10］。對(duì)于用藥方面，Malfertheiner等［11］及我國第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告［12］強(qiáng)調(diào)應(yīng)采取個(gè)體化治療。根治Hp的個(gè)體化治療就是根據(jù)患者的既往抗菌藥物應(yīng)用史、藥物過敏史、根除適應(yīng)證以及藥敏試驗(yàn)結(jié)果等綜合評(píng)價(jià)后給予最佳的治療方案。目前用于根治Hp的聯(lián)合用藥中，主要是抑酸劑、抗菌藥物以及鉍劑。現(xiàn)就國內(nèi)外用于Hp感染的藥物個(gè)體化精準(zhǔn)治療研究新進(jìn)展予以綜述。

抑酸劑

在Hp聯(lián)合根除方案中，抑酸劑起著至關(guān)重要的作用，最常見的抑酸劑主要是質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）。近年來，新型抑酸劑鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB）也被證明有很好的抑酸效果。

1、PPIs

PPIs在根治Hp方案中起著重要作用。它主要通過抑制胃酸分泌、提高胃內(nèi)pH值，使導(dǎo)致酸不穩(wěn)定的抗菌藥物更加穩(wěn)定，從而增加抗菌藥物在體內(nèi)的濃度和Hp對(duì)抗菌藥物的敏感性，降低最小抑菌濃度，提高抗菌藥物的利用率；PPIs還可以改變抗菌藥物從血漿到胃液的轉(zhuǎn)運(yùn)，增加管腔濃度，從而提高根除成功率［13］。Hp根治方案中所用的抗菌藥物之一阿莫西林對(duì)Hp的抗菌作用具有pH依賴性，通過增加PPIs的給藥劑量和頻率，當(dāng)胃內(nèi)胃酸被充分抑制、胃內(nèi)的pH值水平能夠持續(xù)達(dá)到6以上的水平時(shí)，阿莫西林可以充分發(fā)揮其殺滅Hp的作用，即胃酸分泌被抑制的越充分，阿莫西林的抗菌療效越高。一項(xiàng)基于系統(tǒng)回顧和薈萃分析的二聯(lián)療法臨床研究中，共納入了12項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示與當(dāng)前主流臨床指南推薦的各種傳統(tǒng)根治療法相比，高劑量的PPIs聯(lián)合阿莫西林的二聯(lián)療法不管是用于初次根治Hp還是用于補(bǔ)救根治Hp，均可獲得較好的療效，根除率達(dá)到90.1%，不良反應(yīng)也明顯低于傳統(tǒng)方案（二聯(lián)療法12.9%，傳統(tǒng)方案28.0%）［14］。對(duì)于成功根治Hp的患者，其24 h平均胃內(nèi)pH值為6.4（5.0～7.6），顯著高于未根治患者胃內(nèi)pH的5.2（2.2～6.2），一般推薦的療程是14 d，才能達(dá)到這一效果［15］。而PPIs的藥物主要通過細(xì)胞色素P450途徑代謝，PPIs的治療效果和藥物代謝主要受代謝酶CYP2C19的影響，還有一部分受代謝酶CYP3A4的影響，而導(dǎo)致PPIs藥物療效差異的主要機(jī)制之一就是個(gè)體遺傳因素所致CYP2C19和CYP3A4酶活性的不同。

1.1、CYP2C19基因多態(tài)性 影響PPIs代謝最重要的酶是CYP2C19，該酶肝臟中有很多表達(dá)具有基因多態(tài)性。對(duì)于CYP2C19而言，基因變異在很大程度上是由兩個(gè)點(diǎn)突變決定的，即外顯子5（*2）上的CYP2C19*2和外顯子4（*3）上的CYP2C19*3。基因型的改變會(huì)引起酶代謝活性的改變，進(jìn)而使藥物代謝的效率產(chǎn)生差異。根據(jù)藥物在人體內(nèi)的代謝速度，通常將CYP2C19分為快代謝型、中代謝型以及慢代謝型［16］。研究發(fā)現(xiàn)快代謝型個(gè)體CYP2C19酶的活性較強(qiáng)，PPIs經(jīng)肝臟代謝快，服用PPIs后血藥濃度較低，胃內(nèi)的pH值升高有限，抑制胃酸分泌的作用較弱，使療效降低；而中代謝型和慢代謝型個(gè)體的CYP2C19酶活性弱，對(duì)PPIs代謝較慢，易達(dá)到較高血藥濃度，抑酸療效相對(duì)較好。在中國、日本等亞洲地區(qū)，中代謝型是最常見的代謝型［17］。使用同樣的方案根治Hp時(shí)，快代謝型患者的療效可能會(huì)低于慢代謝型或中代謝型患者［16］。Tang等［18］對(duì)16個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究三聯(lián)療法中CYP2C19基因多態(tài)性是否會(huì)影響Hp根除率進(jìn)行薈萃分析，以奧美拉唑、蘭索拉唑?yàn)榛A(chǔ)的三聯(lián)療法，結(jié)果顯示快代謝型與慢代謝型患者、快代謝型與中代謝型患者之間Hp根除率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2、CYP3A4基因多態(tài)性 PPIs的藥物代謝和治療效果除了受到藥物代謝酶CYP2C19的影響外，還有一部分受到CYP3A4的影響。CYP3A4主要存在于肝臟和小腸內(nèi)，大約占肝臟CYP酶系的34%，廣泛代謝內(nèi)源性類固醇激素，參與去甲基化、羥化等反應(yīng)［19］。對(duì)于服用PPIs種類來說，埃索美拉唑作為奧美拉唑的左旋異構(gòu)體，在代謝時(shí)對(duì)CYP2C19酶的依賴性下降，而經(jīng)CYP3A4酶代謝的比例增加（27%）；艾普拉唑的主要代謝酶也是CYP3A4，而CYP2C19并不參與其代謝［20］。Sapone等［21］通過細(xì)胞色素P450基因型在Hp治療中的臨床作用研究表明，對(duì)CYP2C19中代謝型患者，如果CYP3A4也是雜合子，如CYP3A4*1B（或*2或*3）單一突變，Hp根除率可明顯升高，CYP3A4和CYP2C19之間可能存在積極協(xié)同作用，CYP3A4*2和CYP3A4*1B可能是有利的多態(tài)性位點(diǎn)。

1.3、合理選擇個(gè)體化PPIs的種類和劑量 由于PPIs藥物代謝受CYP2C19和CYP3A4等基因多態(tài)性的影響，所以在選用PPIs藥物種類時(shí)可以根據(jù)患者的CYP2C19基因型差異，制定個(gè)體化治療方案。目前常見的PPIs種類包括奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑等。其中奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑?qū)儆诘?代PPIs，其代謝受CYP2C19和CYP3A4基因多態(tài)性的影響較大；而雷貝拉唑、埃索美拉唑?qū)儆诘?代PPIs，且雷貝拉唑通過非酶途徑代謝，埃索美拉唑?qū)儆谧笮龏W美拉唑，依賴CYP2C19途徑代謝較少，受CYP2C19和CYP3A4基因多態(tài)性的影響相對(duì)較小。Zhao等［22］的1篇薈萃分析顯示，使用奧美拉唑和蘭索拉唑作為抑酸劑的三聯(lián)療法根治Hp時(shí)，慢代謝型患者較快代謝型患者人群的根除率更高，但在使用雷貝拉唑的三聯(lián)治療中兩者則無差異，均能取得較高的根除率。同樣，姜英杰等［23］使用雷貝拉唑或奧美拉唑?yàn)橐炙釀┗A(chǔ)的根治方案對(duì)比Hp根除率時(shí)發(fā)現(xiàn)，雷貝拉唑組不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響。在對(duì)埃索美拉唑或雷貝拉唑與第1代PPIs根治Hp感染的比較中，埃索美拉唑和雷貝拉唑顯示出更好的Hp根除效果，臨床益處在于埃索美拉唑40 mg（2次/d）方案中更為明顯［24］。

此外，有研究表明，增加奧美拉唑的劑量（20～40 mg）也可以提高根除的效果［25］。雖然指南中推薦使用埃索美拉唑的標(biāo)準(zhǔn)劑量為20 mg（2次/d），但在耐藥的情況下，增加藥物用量達(dá)到40 mg（2次/d）時(shí)，Hp根除率也會(huì)有所提高［26］。

1.4、其他影響根除治療PPIs療效的因素 在PPIs的選擇上除了需要考慮到代謝型的不同外，還應(yīng)考慮到PPIs與其他因素之間的相互作用。合并用藥、飲食、年齡等非遺傳因素也是影響PPIs根除療效的重要原因。例如，CYP3A4抑制劑咪唑類抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等均可改變PPIs的血藥濃度，增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，從而可能影響根治Hp療效［19］。此外奧美拉唑的藥物代謝速率還與患者年齡相關(guān)，Ishizawa等［27］的研究表明快代謝型老年患者之間實(shí)際的藥物代謝活性可能存在不同程度的個(gè)體差異，此外，與年輕患者相比，老年患者快代謝型和慢代謝型個(gè)體的藥物實(shí)際代謝活性差距要小得多，因此在服用藥物時(shí)需要注意調(diào)整藥物劑量，特別是對(duì)于肝功能不全患者，要確保藥物服用的安全性。而對(duì)于患心臟疾病需要服用氯吡格雷的患者在使用PPIs根除Hp時(shí)，當(dāng)氯吡格雷與奧美拉唑聯(lián)用時(shí)會(huì)導(dǎo)致氯吡格雷在患者體內(nèi)的有效血藥濃度降低，從而影響療效。有研究發(fā)現(xiàn)，雖然奧美拉唑會(huì)顯著降低氯吡格雷的抗血小板活性影響療效，但是埃索美拉唑或泮托拉唑則不會(huì)，所以此類患者應(yīng)建議使用埃索美拉唑或泮托拉唑［28］。

因此，為了提高根除率，在制定根治Hp治療方案時(shí)可以完善CYP2C19、CYP3A4等基因型檢測(cè)，應(yīng)盡量選擇受CYP2C19、CYP3A4基因多態(tài)性影響較小或非酶途徑代謝的PPIs，如埃索美拉唑或雷貝拉唑，并考慮增加CYP2C19敏感PPIs的劑量，為個(gè)體化根除Hp提供重要參考，由此制定PPIs個(gè)體化治療方案，提高Hp根除率。

2、P-CAB

P-CAB是一種新型的抑酸劑，它對(duì)H+、K+-ATP酶介導(dǎo)的胃酸分泌具有可逆性和競爭性的抑制作用，被認(rèn)為比PPIs具有更強(qiáng)的抑酸效果，對(duì)根除Hp有潛在的好處。一項(xiàng)基于1 355例Hp陽性患者的根除治療研究發(fā)現(xiàn)，使用P-CAB三聯(lián)療法組的Hp根除率為97%，而使用PPIs的三聯(lián)療法為86%，顯示出P-CAB相比于PPIs具有更好的療效［29］。在另一項(xiàng)包含1 599例Hp陽性患者的5項(xiàng)研究薈萃分析，在克拉霉素敏感的Hp感染患者中，基于P-CAB治療和常規(guī)PPIs治療的根除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%比93%），但是對(duì)于克拉霉素耐藥患者，基于P-CAB的治療比基于PPIs的治療方案更有效（82%比40%）［30］。因此，在未來有望將P-CAB作為Hp一線根除療法的強(qiáng)有力選擇。

抗生素

Hp根治失敗主要有以下幾個(gè)方面的原因：（1）Hp菌株本身的因素；（2）宿主因素；（3）環(huán)境因素；（4）其他治療方法不當(dāng)?shù)纫蛩兀?1］，其中抗生素耐藥是Hp陽性患者根除率下降的最主要原因。據(jù)報(bào)道，目前在我國推薦用于Hp根治的6種抗生素中，克拉霉素（耐藥率20%～40%）、甲硝唑（耐藥率40%～70%）和左氧氟沙星（耐藥率20%～40%）已經(jīng)有相當(dāng)高的耐藥率，而阿莫西林（0%～5%）、四環(huán)素（0%～5%）和呋喃唑酮（0%～3%）的耐藥率尚較低［32］。在抗生素耐藥率較高的地區(qū)，若選擇經(jīng)驗(yàn)性治療，應(yīng)盡量首先了解當(dāng)?shù)厝巳褐锌股氐哪退幥闆r，明確患者自身的既往抗菌藥物應(yīng)用史、藥物過敏史等，避免使用高耐藥率抗生素。傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法已經(jīng)不能達(dá)到滿意的根除效果，在我國已不推薦使用。新的根治方案也在不斷探討更新，如經(jīng)驗(yàn)性治療的非鉍劑四聯(lián)療法、含鉍劑的四聯(lián)療法等，而藥敏試驗(yàn)引導(dǎo)下的個(gè)體化精準(zhǔn)治療也逐漸成為趨勢(shì)，有助于達(dá)到更好的根除率。在常用抗生素中，克拉霉素產(chǎn)生耐藥的機(jī)制主要是與50S亞基的23SrRNA基因V功能域內(nèi)發(fā)生的點(diǎn)突變有關(guān)，發(fā)生點(diǎn)突變后會(huì)降低克拉霉素與肽?；D(zhuǎn)移酶環(huán)的親和力，抑制其與23S核糖體亞基的結(jié)合，從而產(chǎn)生耐藥［33］。導(dǎo)致耐藥的點(diǎn)突變基因主要包括A2142G、A2143G和A2142C等，其中A2143G占大多數(shù)，可占克拉霉素耐藥產(chǎn)生原因的80%～90%［34］。甲硝唑產(chǎn)生耐藥的機(jī)制主要是由于細(xì)菌編碼硝基還原酶的rdxA基因突變引起NAD（P）H硝基還原酶的活性喪失，導(dǎo)致電子傳遞受阻，不能氧化還原成有抗菌活性的物質(zhì)，失去了抗菌作用，從而產(chǎn)生耐藥［35］。同時(shí)由frxA、fdxB等基因編碼的其他硝基還原酶的失活也是引起Hp耐甲硝唑的原因［36］。而左氧氟沙星是通過與DNA促旋酶結(jié)合而發(fā)揮殺菌作用，該DNA促旋酶是由gyrA基因編碼的2個(gè)A亞單位和由gyrB編碼的2個(gè)B亞單位組成的四聚體結(jié)構(gòu)，gyrA耐藥性決定域（QRDR）發(fā)生點(diǎn)突變可造成DNA不可逆的損傷，阻止抗生素與促旋酶的結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白的合成，從而導(dǎo)致耐藥的產(chǎn)生［37］。gyrA 91、88、87 3個(gè)編碼氨基酸位點(diǎn)基因容易發(fā)生突變，其中87和91位點(diǎn)突變最為常見［38］。

1、精準(zhǔn)選擇敏感抗生素

Hp被定義為感染性疾病，無論是基于個(gè)人感染數(shù)據(jù)，還是熟悉本地區(qū)人群中Hp對(duì)抗生素的耐藥情況，從理論上講，選擇敏感的抗生素根治Hp被認(rèn)為具有很高的根除成功率，因?yàn)樗诳股啬退幮缘慕Y(jié)果，避免了誤用抗生素，從而實(shí)現(xiàn)非常高的根治成功率和良好的依從性。研究表明，在抗生素耐藥性較高的地區(qū)，以培養(yǎng)為基礎(chǔ)，藥敏為導(dǎo)向的根除Hp療法和一線或二線根除治療方案一樣有效［39］。汪平凡等［40］根據(jù)藥敏試驗(yàn)進(jìn)行Hp個(gè)體化治療，其根除率高達(dá)95.19%，而對(duì)照組采用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法治療，根除率僅為61.67%，充分說明同樣是三聯(lián)療法，選擇敏感抗生素療法的個(gè)體化方案可以有效提高根除率。一項(xiàng)韓國的研究，旨在評(píng)價(jià)在抗生素耐藥較高的地區(qū)，以藥敏為基礎(chǔ)的個(gè)體化治療作為一線根除治療的療效，其意向治療根除率為93.1%，按方案分析的根除率為100.0%，與序貫序貫相比，基于藥敏的個(gè)體化治療在人群中的根除率明顯更高［39］。因此，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇敏感的抗生素可以提高Hp根除率，減少服用不必要的抗生素而導(dǎo)致的不良反應(yīng)，而且還節(jié)省了因Hp根治失敗需再次根治所花的診治費(fèi)用，同時(shí)減少Hp對(duì)抗生素的繼發(fā)性耐藥。而藥敏試驗(yàn)的局限性在于耗時(shí)長，目前耐藥基因檢測(cè)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）的出現(xiàn)提供了一種快速、便捷的手段來指導(dǎo)臨床實(shí)踐中根除Hp的個(gè)體化定制療法。

2、經(jīng)驗(yàn)性選擇抗生素組合

由于幽門螺桿菌培養(yǎng)要求較高，藥敏試驗(yàn)耗時(shí)長，PCR技術(shù)尚未推廣，在臨床上經(jīng)常經(jīng)驗(yàn)性選擇抗生素組合。如何組合6種推薦使用的抗生素，則需考慮Hp的耐藥性、抗生素的作用機(jī)制、不良反應(yīng)、藥物間相互作用等因素，避免抗生素的濫用，從而達(dá)到更好的根治效果。例如，考慮到在我國Hp對(duì)克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑的高耐藥率，這3種抗生素不適宜組合使用；當(dāng)四環(huán)素和阿莫西林組合時(shí)，四環(huán)素與細(xì)菌的70SrRNA結(jié)合，干擾氨酰基轉(zhuǎn)移核糖核酸與信使RNA結(jié)合，從而抑制蛋白的合成，而阿莫西林是通過細(xì)菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白發(fā)揮作用，因此理論上四環(huán)素會(huì)降低阿莫西林的殺菌作用，且Hp對(duì)二者的耐藥性都很低，因此在四聯(lián)方案中不建議這兩種抗生素聯(lián)合應(yīng)用。另外克拉霉素和左氧氟沙星都對(duì)心臟電信號(hào)有一定的影響，若兩者聯(lián)合應(yīng)用可能誘發(fā)心律失常，且兩者耐藥率又都較高，因此不建議心血管患者聯(lián)合應(yīng)用［41］。除含左氧氟沙星方案外，根除方案不分一線或二線，應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)厝巳褐蠬p抗生素耐藥率和抗生素個(gè)人藥物使用史（根除治療或其他治療），盡可能地將療效高的方案用于初次治療。而在初次治療失敗后，可在其余方案中選擇一種方案進(jìn)行補(bǔ)救治療，避免重復(fù)使用同一種方案。

3、青霉素過敏患者根治方案的選擇

首先因明確是否真的對(duì)青霉素過敏，美國消化病學(xué)會(huì)臨床指南中指出：大多數(shù)有青霉素過敏史的患者并沒有真正的青霉素超敏反應(yīng)，可適時(shí)重新接受青霉素皮試，若皮試為陰性，可以使用耐藥率低的阿莫西林［42］。而對(duì)于青霉素真正過敏的患者，由于臨床上推薦的6種抗生素中唯一常用且敏感的抗生素——阿莫西林無法使用，想要根治成功更是難上加難。歐洲MaastrichtⅣ指南中指出，在克拉霉素高耐藥地區(qū)，經(jīng)典的鉍劑四聯(lián)方案包括PPIs+甲硝唑+四環(huán)素+鉍劑是青霉素過敏Hp陽性患者可以選擇的一線根治方案［43］。在我國第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告［44］中建議青霉素過敏Hp陽性患者的根治方案為鉍劑四聯(lián)方案，即PPIs+兩種抗生素+鉍劑，兩種抗生素的組合包括：四環(huán)素+甲硝唑、呋喃唑酮+克拉霉素或四環(huán)素、克拉霉素+甲硝唑或左氧氟沙星。但由于克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星都是高耐藥率抗生素，再者四環(huán)素、呋喃唑酮不良反應(yīng)較大，這兩種抗生素在我國大多數(shù)地區(qū)無法獲得，含有四環(huán)素或呋喃唑酮的方案難以廣泛應(yīng)用于臨床。

付偉等［45］提出頭孢菌素特別是2代或3代頭孢菌素可以用于青霉素過敏Hp陽性患者的根除治療，其原因主要是基于頭孢菌素與阿莫西林同屬β-內(nèi)酰胺類藥物，抗菌機(jī)制一致，生物利用度也較高，而且Hp對(duì)頭孢菌素耐藥性很低，耐藥率不超過2%。其他包括含米諾環(huán)素、含新型喹諾酮（如加替沙星）、含利福平或利福布汀的根治方案也有可能成為青霉素過敏患者根治Hp的替代方案，但有待更多的研究來明確。

鉍劑

鉍劑是一種胃黏膜保護(hù)劑，能預(yù)防和治療胃黏膜損傷、促進(jìn)組織修復(fù)從而愈合潰瘍面。此外，鉍劑可以與Hp產(chǎn)生的蛋白酶結(jié)合，阻礙Hp獲取營養(yǎng)，從而起到根除Hp的作用。由于三聯(lián)療法根除率越來越低，近年來，含鉍劑四聯(lián)療法受到重視，其原因可能是在使用克拉霉素或甲硝唑耐藥后加用鉍劑，會(huì)使Hp菌株的最小抑菌濃度（MIC）明顯降低，Hp可能從對(duì)抗生素的耐藥變成了敏感［34］。與其他經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合根治方案如序貫療法、伴同療法、混合療法等相比，含鉍劑四聯(lián)療法還有以下優(yōu)勢(shì)：鉍劑短期應(yīng)用安全性高，且鉍劑不耐藥，在首次根治Hp失敗后抗生素的選擇仍較大等。

因此，歐洲MaastrichtⅣ指南提出在克拉霉素耐藥率15%～20%的地區(qū)，經(jīng)驗(yàn)性根治首選含鉍劑四聯(lián)療法［43］。在我國第四次專家共識(shí)中提出，結(jié)合我國Hp高感染率、高耐藥率以及鉍劑可獲得性的國情，也推薦將含鉍劑四聯(lián)療法作為經(jīng)驗(yàn)性根治Hp的主要方案［44］。在第五次專家共識(shí)中，推薦了7種不同抗生素組合的含鉍劑四聯(lián)療法方案，根除率均＞90%［12］。Liou等［46］比較含鉍劑四聯(lián)療法治療10 d（蘭索拉唑+鉍劑+甲硝唑+四環(huán)素）、標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法治療14 d（蘭索拉唑+阿莫西林+克拉霉素）和伴同療法治療10 d（蘭索拉唑+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑）的Hp根治療效，數(shù)據(jù)表明含鉍劑四聯(lián)療法的根除率達(dá)90.4%，高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法和伴同療法。

目前根除Hp的鉍劑四聯(lián)療法失敗的情況也屢有報(bào)道。為了提高根除率，Lee等［47］通過Hp培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)鉍劑四聯(lián)治療失敗的危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合分析，多因素分析顯示，甲硝唑耐藥性高（MIC＞32μg/ml）是根除失敗的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此對(duì)于MIC＞32μg/ml的甲硝唑耐藥病例，除含鉍四聯(lián)療法外，還需進(jìn)行搶救治療。

綜上所述，面對(duì)我國人群中Hp感染率高、耐藥率高、根除率低的現(xiàn)狀，需要重視Hp的個(gè)體化精準(zhǔn)治療。針對(duì)每個(gè)患者的實(shí)際情況，選擇合適的根治方案，并在根治期間向患者詳細(xì)交代注意事項(xiàng)，包括根治藥物的組合、服用方法、療程及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，以提高患者的依從性，盡量達(dá)到首次根治成功的目的。Hp個(gè)體化精準(zhǔn)根治方案是應(yīng)對(duì)多重耐藥的發(fā)展方向，避免了抗生素的濫用，對(duì)臨床選擇用藥起到了很好的指導(dǎo)作用。