盧向平，湯小晗，盧美松

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)，指子宮腔外存在子宮內(nèi)膜樣組織，它是一種與不孕癥相關(guān)的常見疾病，患病后許多女性會出現(xiàn)慢性疼痛[1]。其潛在的病理生理機制包括增殖、凋亡、自噬、遷移、侵襲、纖維化、血管生成、氧化應(yīng)激、炎癥和免疫逃逸等[2]，該病的確切發(fā)病機制尚不清楚，但是，EMs是一種雌激素依賴的疾病，已知其特征是異位子宮內(nèi)膜的雌激素依賴性生長以及局部雌激素分泌增加[3]。

1 異位病灶局部高雌激素水平的機制

在EMs組織中，芳香化酶、17β-羥基-甾體脫氫酶1(HSD17β1)、類固醇硫酸鹽酶(STS)是合成雌激素的相關(guān)酶，這些酶高表達或活性增高是導致異位癥病灶局部雌激素水平升高的重要原因[3]。雌激素促進生理活動需要與雌激素受體(estrogen receptor，ER)亞型(ERα和ERβ)結(jié)合，所以推測EMs局部病灶的ER表達上調(diào)，也會影響雌激素效應(yīng)。Bulun S[4]提出了將炎癥和雌激素產(chǎn)生聯(lián)系起來的正反饋模型，即促炎細胞因子激活環(huán)氧合酶2 (cyclooxygenase-2,COX-2)后進而刺激一些參與雌激素產(chǎn)生的關(guān)鍵基因，導致雌激素的產(chǎn)生增加。雌激素的增加誘導ERβ，進一步誘導COX-2。這說明病灶局部炎癥反應(yīng)環(huán)境與異位病灶局部高雌激素水平有關(guān)。另外，越來越多的證據(jù)表明，EMs病變本質(zhì)上是重復(fù)組織損傷和修復(fù)。雌激素已被充分證明可以參與傷口愈合過程[5-6]。血小板是損傷的第一反應(yīng)者，最近一項研究發(fā)現(xiàn)血小板通過異位內(nèi)膜基質(zhì)細胞中的NF-κB和TGF-β1信號通路誘導雌激素產(chǎn)生增加[7]。

2 雌激素參與EMs病理生理過程的機制

異位病灶局部高雌激素及ER的變化，使異位內(nèi)膜細胞在增殖、凋亡、炎性反應(yīng)、遷移侵襲、血管生成和免疫功能等諸多方面異常，有利于EMs的發(fā)生發(fā)展。

2.1 雌激素在異位內(nèi)膜細胞增殖和凋亡中的具體作用

與正常子宮內(nèi)膜組織相比，異位內(nèi)膜間質(zhì)和上皮細胞的凋亡明顯減少，這可能與局部雌激素生物合成的病理水平有關(guān)[8]。有報道表明，雌激素通過增加ERβ的活性，削弱腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α,TNF-α)介導的細胞凋亡來促進細胞存活[9]。此外，ERβ通過增加ras樣雌激素調(diào)節(jié)的生長抑制因子(ras-like estrogen-regulated growth inhibitor,RERG)的mRNA和蛋白水平來誘導EMs細胞的增殖和存活，同時顯著刺激具有抗凋亡作用的糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶的表達[9]。雌激素通過調(diào)節(jié)c-myc基因的表達影響子宮內(nèi)膜細胞增殖[10]。

2.2 雌激素在異位內(nèi)膜細胞炎癥反應(yīng)中的作用機制

炎癥是EMs的中心過程，它會導致疼痛、鄰近組織的重塑、纖維化、粘連形成和不孕[8]，已證實EMs的激素改變與本病的炎癥失衡有關(guān)，特別是類固醇激素(主要是雌激素)促進促炎因子的表達和釋放。雌激素可以通過雌激素受體2(estrogen receptor 2,ESR2)作用，誘導COX-2/PG雌激素反饋環(huán)路，雌激素還誘導ESR2與RERG啟動子結(jié)合，誘導其表達[11]。

2.3 雌激素在異位組織血管生成中的作用機制

異位病灶種植成功后，其進一步生長需要依賴血管新生，這一過程需雌激素的參與。大量的研究證實雌激素可通過上調(diào)促血管因子加速EMs的進程。近年來研究發(fā)現(xiàn)雌激素通過激活Smad1蛋白促進血管新生進而促進EMs發(fā)展[12]。另外，雌激素可以上調(diào)β-catenin的表達，β-catenin穩(wěn)定可激活Wnt/ β-catenin信號通路，對血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)基因表達有直接的轉(zhuǎn)錄作用[13]。內(nèi)源性硫化氫(hydrogen sulfide,H2S)由胱硫氨酸-β合成酶(cystathionine β synthase,CBS)和胱硫氨酸-γ裂解酶(cystathionineγ-lyase,CSE)產(chǎn)生，是一種有效的促血管生成因子，最近研究發(fā)現(xiàn)雌激素刺激特定受體依賴的間質(zhì)CBS-H2S的產(chǎn)生，促進女性子宮內(nèi)膜異位組織血管生成[14]。

2.4 雌激素在異位內(nèi)膜細胞免疫逃逸中的作用機制

有證據(jù)表明異位內(nèi)膜組織中免疫細胞對雌激素有反應(yīng)。最近一項研究發(fā)現(xiàn)雌激素刺激的人子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞(human endometrial stromal cells,HESCs)中CD200表達上調(diào)。隨著CD200水平的升高，體外巨噬細胞吞噬能力逐漸下降。故雌激素誘導CD200可損害巨噬細胞吞噬作用，可能參與EMs異位病變的免疫逃逸[15]。程序性死亡-1 (programmed death 1,PD-1)/PD-L1通路在免疫應(yīng)答和外周耐受中發(fā)揮重要作用。Wu L等[16]發(fā)現(xiàn)在異位內(nèi)膜組織中雌激素促進PD-1及其配體的表達上調(diào)，從而導致免疫功能障礙。故在EMs的發(fā)生發(fā)展過程中雌激素參與了免疫系統(tǒng)失調(diào)。

2.5 雌激素與細胞侵襲、遷移

EMs被認為是一種良性疾病，但它具有惡性特征，如遷移和侵襲。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是上皮細胞來源的惡行腫瘤細胞獲得遷移和侵襲能力的重要生物學過程，EMT已被公認為EMs的核心機制。雌激素通過Wnt/β-catenin信號通路的激活來抑制E-cadherin表達,促進EMT生成[17]。MALAT1被廣泛認為是EMT啟動子，而miR200家族成員(miR200s)被認為是EMT抑制劑，最近研究發(fā)現(xiàn)雌激素通過調(diào)節(jié)MALAT1/miR200c促進EMT[18]。

MMPs是降解細胞外基質(zhì)蛋白的酶，MMPs蛋白家族在促進腫瘤細胞侵襲和遷移的過程中發(fā)揮重要作用。Kim JS等[19]證實雌激素在HESCs中下調(diào)BTG1導致MMP2和MMP9表達水平升高，顯著增加HESCs遷移潛力。最近一項研究結(jié)果表明在異位內(nèi)膜細胞中雌激素通過與其受體結(jié)合而誘導hsa_circ_0001649表達的減少，從而導致雌激素- MMP9表達的增加[20]。此外，一項體外實驗研究表明雌激素/H19/miR-216a-5p/ACTA2通路的改變調(diào)節(jié)了異位內(nèi)膜基質(zhì)細胞(euESC)的侵襲和遷移，雌激素通過H19促進euESC的侵襲和遷移[21]。

雌激素通過調(diào)節(jié)細胞骨架參與細胞的侵襲和增殖。細胞骨架調(diào)節(jié)因子[LIM激酶1(LIMK1)和cofilin1]的異常高表達與EMs患者的子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞的侵襲性和增殖程度高于正常子宮內(nèi)膜細胞密切相關(guān)。Liu J等[22]研究發(fā)現(xiàn)雌激素通過LIMK1/cofilin1途徑參與調(diào)控EMs患者細胞的侵襲和增殖，表明雌激素影響EMs遷移和侵襲。以上研究說明雌激素在子宮內(nèi)膜遷移、黏附、侵襲種植過程中發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用。

3 異位病灶局部雌激素相關(guān)靶向治療藥物

3.1 病灶局部雌激素抑制劑

雌激素在EMs發(fā)生和發(fā)展過程中至關(guān)重要，目前的抗雌激素療法由于對月經(jīng)、懷孕、骨骼健康和不能防止復(fù)發(fā)等不良反應(yīng)，只能在短時間內(nèi)使用，停藥后疾病會繼續(xù)發(fā)展。因此開發(fā)新型病灶局部雌激素抑制劑很重要。

一方面抑制EMs進展中雌激素生成途徑。抑制芳香化酶能有效地消除雌激素的產(chǎn)生[23]。Pluchino N等[24]利用一個新的雞胚胎尿囊膜模型，結(jié)合異種移植的人EMs囊腫，發(fā)現(xiàn)阿納曲唑(芳香化酶抑制劑)的局部治療減少了病變的大小。另一方面通過調(diào)節(jié)ER表達水平來調(diào)節(jié)異位病灶雌激素活性。研究表明，白樺酸(betulinic acid,BA)通過修飾ERβ啟動子抑制ERβ表達，而對ERα表達無影響。BA通過特異性抑制ERβ信號通路抑制EMs[25]。有研究表明在人EMs和小鼠模型中，hsc70相互作用蛋白(CHIP)通過泛素-蛋白酶體途徑降解ERβ，體外培養(yǎng)EMs HESCs中，BAG2可破壞CHIP介導的ERβ降解，MDM2也通過泛素-蛋白酶體途徑降解ERα，因此，BAG2和MDM2的干擾可能對EMs有治療作用[26]。最近，Zhao S等[27]研究發(fā)現(xiàn)脂蛋白A4(lipoprotein A4,LXA4)下調(diào)了ERβ的表達、芳香化酶的表達以及17β-HSD1酶的活性，抑制局部雌激素合成來抑制小鼠模型中EMs的發(fā)展。

此外，抑制炎癥反應(yīng)也能抑制異位內(nèi)膜細胞雌激素的產(chǎn)生。最近一項研究表明AKT和ERK1/2通路雙重抑制了促炎細胞因子的產(chǎn)生，降低了異位內(nèi)膜組織中雌激素的生物合成和信號轉(zhuǎn)導，抑制體內(nèi)EMs病變的生長[28]。因此，雙重抑制AKT和ERK1/2通路可以作為EMs的長期非甾體治療。Li J等[29]研究發(fā)現(xiàn)熊果酸(ursolic acid,UA)作為COX-2的天然抑制劑，通過抑制增殖、血管生成和促進凋亡，影響人異位內(nèi)膜基質(zhì)細胞的生存。

3.2 雌激素依賴信號通路阻斷劑

雌激素依賴信號通路參與許多病理生理過程，故阻斷相應(yīng)病理生理過程也是一種治療途徑。最近一項研究發(fā)現(xiàn)生長異常抑制特異性5 (dysregulated growth arrest-specific 5,GAS5)在EMs患者的原代內(nèi)皮細胞中水平較低，GAS5通過調(diào)節(jié)miR-181c-TIMP3軸發(fā)揮血管生成抑制劑的作用[30]。也有研究表明白藜蘆醇可能通過降低VEGF的表達來改善EMs的進展[31]。雌激素依賴信號通路阻斷劑有待進一步研究，可能成為EMs潛在治療靶點。

3.3 其他

如上文所述，血小板在異位內(nèi)膜間質(zhì)細胞中誘導雌激素分泌增加，因此抗血小板治療可能是一個有前景的途徑。這表明非激素治療EMs在理論上是可行的[7]。最近，Poirier D等[32]開發(fā)了首個靶向共價(不可逆)非雌激素性17β-HSD1抑制劑，一個名為PBRM的分子，并表明其可能是治療乳腺癌的新方法。EMs和乳腺癌一樣是雌激素依賴性疾病，故大膽推測該藥物有望成為EMs 新型靶向治療藥物。

4 結(jié)語與展望

綜上所述，EMs是一種復(fù)雜的婦科疾病，其特征是雌激素依賴，雌激素在EMs發(fā)病機制中扮演著很重要的角色，降低異位病灶局部雌激素水平是一種長期有效的治療方法。雌激素也參與EMs發(fā)生發(fā)展許多病理生理過程。因此，雌激素依賴信號通路阻斷劑有待進一步研究。