彭電，黃娟，丑安，周應(yīng)軍，邵怡，魏丹丹，周碧蘭，彭驊

（1.長沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院藥學(xué)院，湖南 長沙 410600；2.湖南省兒童醫(yī)院，湖南 長沙 410007；3.中南大學(xué)湘雅藥學(xué)院，湖南 長沙 410013；4.貴港市婦幼保健院，廣西 貴港 537100；5.湖南易能生物醫(yī)藥有限公司質(zhì)量管理中心，湖南 長沙 410006）

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）是由于原發(fā)或繼發(fā)性腎小球疾病、腎小管病變和腎臟血管損傷等原因?qū)е履I臟結(jié)構(gòu)損傷及功能損壞，同時伴有酸堿失衡、代謝產(chǎn)物潴留的一種慢性（病程不少于3個月）疾病[1]。慢性腎炎、高血壓、糖尿病等是導(dǎo)致CKD的常見病因，患者常出現(xiàn)蛋白尿、血尿、高血壓、血肌酐升高等表現(xiàn)[2]。在我國，CKD的患病率和病死率均較高，成人CKD患病率為10.8%[3]。中國2017年發(fā)布的《中國腎臟疾病年度科學(xué)報告》指出，CKD住院死亡率最高可達(dá)4.3%[4]。因此，CKD已成為國內(nèi)甚至全世界的公眾健康問題[5]，特別是CKD進(jìn)展為終末期腎病給患者帶來了嚴(yán)重的健康問題和較重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，因此積極尋找、開發(fā)新的治療藥物將會為廣大CKD患者提供更多的選擇。

目前，針對CKD患者的西藥主要是改善患者的高血糖、高血壓、水腫、血脂異常、蛋白尿和貧血等癥狀[6]，存在較大的毒副作用。近年來很多天然產(chǎn)物及中藥在CKD的臨床治療中取得了較大的進(jìn)展，且具有不良反應(yīng)小、易獲得等優(yōu)點。因此筆者重點對這些天然產(chǎn)物及中藥的作用和相關(guān)機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，旨在為CKD治療提供新思路。

1 作用機(jī)制

1.1 抗氧化

1.1.1 天然產(chǎn)物 1981年1月至2014年12月全世界批準(zhǔn)上市的1 562種新藥中，有47%來源于天然產(chǎn)物或與天然產(chǎn)物有關(guān)[7]。很多天然產(chǎn)物可通過抗氧化預(yù)防和治療CKD，如多酚類化合物白藜蘆醇、表沒食子茶素沒食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）和姜黃素，三萜類化合物人參皂苷、齊墩果酸，以及黃酮類化合物槲皮素等具有抗氧化作用。

白藜蘆醇是一種具有多種生物活性的多酚物質(zhì)，有反式和順式兩種異構(gòu)體，且兩種異構(gòu)體都具有生物活性[8]。LIANG J等[9]研究表明白藜蘆醇可通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)治療CKD。

EGCG是茶多酚中最有效的活性成分，屬于兒茶素[10]。ZHOU P等[11]研究表明，EGCG可誘導(dǎo)谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽過氧化物酶、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶和血紅素氧合酶-1的表達(dá)，從而抑制氧化應(yīng)激和治療CKD。

姜黃素是從姜黃根莖中提取的脂溶性多酚類化合物，具有抗氧化作用[12]。TAPIA E等[13]研究表明姜黃素（120 mg/kg，30 d）能夠減輕氧化應(yīng)激和恢復(fù)腎損傷；ALI B H等[14]研究表明姜黃素也可以通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Nrf2而抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而抑制腺嘌呤誘導(dǎo)的大鼠CKD的發(fā)展。

人參皂苷（ginsenoside，GS）為三萜皂苷類化合物，其中達(dá)瑪烷型是研究較多的一種，主要分為人參二醇型、原人參三醇型、奧克梯隆型和其他。人參二醇型包括人參皂苷Rb1、人參皂苷Rb2、人參皂苷Rc、人參皂苷Rd、人參皂苷Rg3、人參皂苷Ra1及糖苷基PD[15]。人參皂苷Rb1（GS-Rb1）為抗氧化劑，可在一定程度上改善脂肪性肝病小鼠肝細(xì)胞的脂質(zhì)沉積和氧化應(yīng)激反應(yīng)[16]。ZHANG H A等[17]研究表明，人參皂苷治療腎病大鼠48 h后能顯著降低大鼠血清尿素氮、肌酐和脂質(zhì)過氧化水平，同時能恢復(fù)谷胱甘肽水平和腎臟形態(tài)。XU X F等[18]研究表明GS-Rb1能顯著減少早期CKD（2期或3期）患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)，延緩CKD的發(fā)展。

齊墩果酸為五環(huán)三萜類化合物，具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎、降血糖和抗菌作用[19]。齊墩果酸可通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)減輕腎缺血再灌注損傷大鼠的腎臟功能損傷[20]。

槲皮素是一類生物性黃酮，具有抗氧化、抗病毒等活性[21]。LAYAL K等[22]研究表明槲皮素能夠降低CKD大鼠體內(nèi)丙二醛水平，提高谷胱甘肽過氧化物酶活性。GOEL A等[23]研究表明二氫槲皮素能通過逆轉(zhuǎn)暴露于轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）的大鼠正常腎成纖維細(xì)胞內(nèi)的核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）水平，降低氧化應(yīng)激和Smad同源物3（Smad 3）磷酸化。梁蘇東[24]在小鼠腎缺血再灌注損傷模型中發(fā)現(xiàn)，異槲皮素能通過抗氧化、抗凋亡起到保護(hù)腎臟作用。

1.1.2 中藥 隨著人們對中藥認(rèn)識的逐漸深入，中藥及其制劑現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床。中藥治療CKD的有效性在長期的臨床實踐中得到了證實，且中藥在減輕癥狀、防治并發(fā)癥、延緩腎衰方面均取得了良好效果，如冬蟲夏草、靈芝、甘草、黃芪、丹參和黑種草等中藥可通過抗氧化作用防治CKD。

冬蟲夏草為麥角菌科真菌冬蟲夏草菌[Cordyceps sinensis(Berk.) Sacc.]寄生在蝙蝠蛾科昆蟲幼蟲上的子座及幼蟲尸體的復(fù)合體[25]。冬蟲夏草具有調(diào)節(jié)免疫功能、保護(hù)肝臟、保護(hù)腎臟、調(diào)節(jié)呼吸系統(tǒng)功能、抗腫瘤、調(diào)節(jié)生殖系統(tǒng)、調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)、抗疲勞及改善學(xué)習(xí)記憶等作用[26]。冬蟲夏草保護(hù)腎臟、延緩腎臟病變的作用機(jī)制是抗氧化。管益君等[27]在1項開放性研究中，采用冬蟲夏草（3～5 g）治療CKD患者10～12個月，結(jié)果表明，冬蟲夏草能改善CKD患者腎功能。SHAHED A R等[28]通過急性腎臟損害大鼠模型驗證了冬蟲夏草在體內(nèi)的抗氧化活性。

靈芝為多孔菌科真菌赤芝（Ganoderma lucidum Leyss.ex Fr.Karst.）或紫芝（Ganoderma sinense Zhao,Xu et Zhang）的干燥子實體[25]。YAN Y M等[29]研究發(fā)現(xiàn)靈芝內(nèi)酯可以通過增加抗氧化劑的活性來防止腎損傷。

甘草為豆科植物甘草（Glycyrrhiza uralensis Fisch.）、脹果甘草（Glycyrrhiza inflata Bat.）、光果甘草（Glycyrrhiza glabra L.）的干燥根及根莖[25]，具有補(bǔ)中益氣、緩急止痛、清熱解毒、化痰止咳、調(diào)和藥性的功效[30]。ARJUMAND W等[31]研究表明，甘草對腎臟的保護(hù)作用機(jī)制可能為通過抗氧化應(yīng)激，提高腎組織中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶及過氧化氫酶活性，抑制尿素氮、肌酐、腫瘤壞死因子（TNF）、白介素和丙二醛的產(chǎn)生，以及抑制核因子κB（NF-κB）的表達(dá)。AKSOY N等[32]在慶大霉素導(dǎo)致的腎損傷大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，大鼠血尿素氮、血肌酐、血尿酸明顯升高，腎組織和血漿中總抗氧化物活性和還原型谷胱甘肽水平下降。甘草干預(yù)后，上述指標(biāo)則發(fā)生明顯改變，并且脂質(zhì)過氧化作用顯著下降，表明甘草保護(hù)腎臟的部分機(jī)制與抗氧化相關(guān)。

黃芪為豆科植物蒙古黃芪[Astragalus membranaceus（Fisch）Bge.Var.mongholicus（Bge.）Hsiao]或膜莢黃芪[Astragalus membranaceus（Fisch）Bge.]的干燥根[25]，具有補(bǔ)氣升陽、固表止汗、利水消腫、生津養(yǎng)血、行滯通痹、托毒排膿、斂瘡生肌的功效[33]。黃芪的生物學(xué)作用已經(jīng)在多種腎病動物模型中進(jìn)行了研究，包括5/6腎切除術(shù)[34]、多柔比星誘導(dǎo)的腎病[35]、單側(cè)輸尿管梗阻[36]、腎小球腎炎[37]和鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病腎病[38]。這些效應(yīng)與自由基失活，抑制一氧化氮合成，以及TNF-α產(chǎn)生減少密切相關(guān)。

丹參為唇形科植物丹參（Salvia miltiorrhiza Bge.）的干燥根和根莖[25]，具有抗菌、抗氧化、抗腫瘤、舒張血管和抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶等作用[39]。浦超等[40]通過1項針對接受慢性血液透析的中國成人CKD患者的研究表明，丹參提取物能降低CKD患者體內(nèi)的過氧化水平。

黑種草為毛茛科黑種草屬（Nigella）一年生植物，原產(chǎn)于南亞和西南亞[41]。藥理作用包括抗腫瘤、降血糖、降血脂、降血壓、抗菌、抗炎等作用[42]。LEONG X F等[43]研究表明黑種草保護(hù)腎臟的作用機(jī)制為抗氧化，與提高谷胱甘肽、維生素、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶等抗氧化劑的活性，以及降低丙二醛水平相關(guān)。研究表明，黑種草對多種腎損傷模型具有保護(hù)作用，如乙酰氨基酚誘導(dǎo)的腎損傷[44]，乙二醇引起的腎結(jié)石損傷[45]，NG-硝基-L-精氨酸甲酯引起的腎臟損傷[46]，順鉑誘導(dǎo)的腎臟損傷[47]，溴苯引起的急性腎毒性[48]，以及缺血再灌注引起的腎損傷[49]。YAMAN I等[50]采用黑種草提取物干預(yù)慶大霉素誘導(dǎo)的腎臟損傷大鼠，結(jié)果表明大鼠血清肌酐、血尿素、丙二醛和一氧化氮顯著降低，同時超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性均顯著升高。但到目前為止，僅有1項黑種草用于慢性腎臟病的臨床研究。該項臨床研究結(jié)果表明，黑種草口服（2.5 mL/d，1次/d）治療3期和4期CKD患者具有較好效果[51]。目前還沒有臨床研究報告黑種草的不良反應(yīng)。

1.2 抗炎 許多天然產(chǎn)物或中藥能通過抗炎治療CKD，如多酚類成分白藜蘆醇和姜黃素，三萜類成分齊墩果酸和柴胡皂苷，黃酮類化合物異槲皮素，以及中草藥雷公藤、靈芝、丹參和黃蜀葵花等具有抗炎作用。

YAN C F等[52]研究表明白藜蘆醇能改善db/db小鼠的腎小球基質(zhì)擴(kuò)張和炎癥反應(yīng)。MA F Y等[53]在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥細(xì)胞模型中發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過降低LPS刺激的RAW264.7細(xì)胞和上清液中白細(xì)胞介素-6（IL-6）、TNF-α和microRNA-155表達(dá)而產(chǎn)生抗炎作用。ALI B H等[14]研究表明姜黃素可以通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Nrf2抑制炎癥反應(yīng)，從而抑制腺嘌呤誘導(dǎo)的大鼠CKD的發(fā)展。GHOSH S S等[54]研究表明，姜黃素[75mg/（kg·d），持續(xù)8周]能通過抑制TNF-α和NF-κB活化而保護(hù)5/6腎切除腎損傷模型大鼠腎臟。XU X F等[18]研究表明GSRb1能顯著減輕早期CKD（2期或3期）患者炎癥程度，延緩CKD的發(fā)展。龍成美[20]研究表明齊墩果酸可通過抗炎作用減輕腎缺血再灌注損傷大鼠的腎臟功能損傷。柴胡皂苷（Saikosaponins，SS）為齊墩果烷型五環(huán)三萜類化合物，已被用于治療各種炎癥相關(guān)疾病[55]。WALY M I等[56]在含抗基底膜抗體的腎毒性血清造成的C57BL/6小鼠免疫復(fù)合性腎炎模型中發(fā)現(xiàn)，SS能抑制小鼠腎炎的發(fā)展。ANTUNES L M等[57]研究發(fā)現(xiàn)，SS能降低單腎切除的Wistar大鼠模型中TGF-β1的表達(dá)，減少巨噬細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞的浸潤，抑制腎小球系膜增生性腎炎發(fā)展。梁蘇東[24]研究表明異槲皮素能通過抗炎作用減輕小鼠腎缺血再灌注損傷。

雷公藤為衛(wèi)矛科植物雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook.f.）的干燥根[58]，具有祛風(fēng)除濕、通絡(luò)止痛、活血消腫的功效?，F(xiàn)代藥理研究證實雷公藤具有抗炎、免疫抑制、抗腫瘤等作用[59]。LIU H等[60]研究表明雷公藤內(nèi)酯可抑制核因子-κB激活后介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，同時也可以抑制炎癥細(xì)胞因子的分泌和T細(xì)胞的激活。YAN Y M等[29]發(fā)現(xiàn)靈芝可以通過抑制炎癥而防止腎損傷。ZOU C等[61]研究表明丹參提取物可以預(yù)防過敏性紫癜患者發(fā)生腎小球腎炎。黃蜀葵花為錦葵科植物黃蜀葵（Abelmoschus manihot（L.）Medic.）的花[25]，其所含的黃酮類成分具有抗炎、保護(hù)心腦缺血性損傷、促血管新生、改善腎功能、解熱鎮(zhèn)痛、降血糖、抗氧化和抗感染等作用[62]。黃葵膠囊被國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為Ⅲ類新藥（國藥準(zhǔn)字Z19990040），用于慢性腎小球腎炎的治療[63]。TU Y等[64]研究表明黃蜀葵花能通過降低腎小球內(nèi)巨噬細(xì)胞的浸潤和活化，降低腎臟中TNF-α蛋白的表達(dá)，以及下調(diào)p-p38MAPK和TGF-β1蛋白的表達(dá)，抑制p38MAPK信號通路活性，從而改善阿霉素誘導(dǎo)的腎病大鼠的腎臟炎癥和腎小球損傷。

1.3 抑制腎纖維化 一些天然產(chǎn)物或中藥可通過調(diào)控MAPK、PI3K/Akt、Wnt/beta-catenin、JAK2/STAT3通路，或通過mTOR途徑調(diào)節(jié)iR-142-5p/PTEN、調(diào)節(jié)TGF-β/Smad途徑、抑制hedgehog信號通路、逆轉(zhuǎn)Nrf2水平、減少轉(zhuǎn)化生長因子和纖連蛋白的表達(dá)等多種方式抑制腎纖維化，如天然產(chǎn)物白藜蘆醇、齊墩果酸、柴胡皂苷、槲皮素，以及中藥大黃、冬蟲夏草、雷公藤和黃蜀葵花具有抑制腎纖維化的作用。

ZHANG X等[65]研究表明白藜蘆醇能通過抑制MAPK、PI3K/Akt、Wnt/β-catenin和JAK2/STAT3通路等增殖相關(guān)信號通路的活性，下調(diào)TGF-β1誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞及肌纖維母細(xì)胞表型的表達(dá)，從而抑制腎纖維化。LIANG J等[9]研究表明白藜蘆醇能抑腎間質(zhì)纖維化。XIAO Z等[66]在人腎小管上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換（epithelial-mesenchymal transition，EMT）模型中發(fā)現(xiàn)，低濃度白藜蘆醇能降低TGF-β誘導(dǎo)的EMT，高濃度白藜蘆醇能促進(jìn)人腎皮質(zhì)近曲小管上皮細(xì)胞（HK-2）的EMT。目前，尚無臨床研究評估白藜蘆醇治療CKD的效果，但是有必要對白藜蘆醇進(jìn)行臨床試驗以探索其在CKD中的作用。

HE W M等[67]研究表明齊墩果酸可抑制TGF-β1介導(dǎo)的腎近端腎小管上皮細(xì)胞系NRK-52E發(fā)生EMT，減輕腎纖維化。ZHAO D P等[68]在大鼠單側(cè)輸尿管梗阻模型中發(fā)現(xiàn)，齊墩果酸具有保護(hù)腎臟、抗纖維化等作用，其作用機(jī)制與調(diào)節(jié)TGF-β/Smad途徑相關(guān)。

ANTUNES L M等[57]在小鼠單側(cè)輸尿管梗阻模型中發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷能抑制hedgehog信號通路，減輕腎纖維化。

LAYAL K等[22]研究表明槲皮素能降低CKD大鼠體內(nèi)丙二醛水平，且能減少腎纖維化。GOEL A等[23]研究表明二氫槲皮素能通過逆轉(zhuǎn)正常腎成纖維細(xì)胞內(nèi)的Nrf2水平，改善暴露于TGF-β1的大鼠腎纖維化。

大黃為廖科植物掌葉大黃（Rheum palmatum L.）、唐古特大黃（Rheum tanguticum Maxim.ex Balf.）、藥用大黃（Rheum officinale Baill.）的干燥根及根莖[25]。大黃被普遍應(yīng)用于臨床治療多種疾病，其功效主要為瀉下攻積、清熱瀉火、解毒止血、活血化瘀、清利濕熱等[69]。GAO Q等[70]研究表明，采用大黃的活性化合物大黃酸治療db/db糖尿病小鼠，能降低小鼠腎臟細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)水平，抑制轉(zhuǎn)化生長因子和纖連蛋白的表達(dá)。YANG L Y等[71]通過體外實驗證明冬蟲夏草具有抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖的作用。YUAN X P等[72]研究表明,雷公藤內(nèi)酯具有腎臟保護(hù)作用，能減弱單側(cè)輸尿管梗阻大鼠的腎間質(zhì)纖維化。黃葵膠囊（主要有效成分為黃蜀葵花）能改善阿霉素誘導(dǎo)腎病大鼠出現(xiàn)的腎小球系膜細(xì)胞增殖，ECM和膠原沉積，以及α-平滑肌肌動蛋白和Ⅰ型膠原的表達(dá)[64,73]。黃葵膠囊干預(yù)8周可顯著降低糖尿病腎病大鼠的腎纖維化程度[74]。

1.4 改善腎功能，保護(hù)腎臟 天然產(chǎn)物或中藥可通過降低血肌酐、減少尿蛋白生成、提高腎小球濾過率等方式改善腎功能，減輕腎臟損傷而保護(hù)腎臟，如天然產(chǎn)物沒食子兒茶素沒食子酸酯、姜黃素、甲基巴多索隆、柴胡皂苷、齊墩果酸衍生物、槲皮素、白藜蘆醇，以及中藥黃芪、丹參、黃蜀葵花、大黃、雷公藤、甘草、靈芝等具有改善腎功能、保護(hù)腎臟的作用。

YOON S P等[75]在腺嘌呤誘導(dǎo)的腎衰竭大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，EGCG能降低大鼠的血清肌酐水平，改善糖尿病腎病大鼠模型的腎損傷。PENG A等[76]研究表明采用EGCG預(yù)處理能顯著改善腎小球腎炎小鼠的組織學(xué)表現(xiàn)，并顯著降低小鼠蛋白尿和血清肌酐水平。

KHAJEHDEHI P等[77]采用姜黃膠囊（姜黃素含量：22.1mg/粒）治療糖尿病腎病患者后（口服，3次/d，持續(xù)2個月），患者蛋白尿明顯減少，表明姜黃素具有抗腎損傷和保護(hù)腎臟的作用。SOETIKNO V等[78]采用大鼠糖尿病腎病模型評估口服姜黃素[100 mg/（kg·d），持續(xù)8周]干預(yù)糖尿病腎病的效果，結(jié)果顯示姜黃素可預(yù)防腎臟疾病。在5/6腎切除大鼠模型中，袁紅霞等[79]研究表明姜黃素能通過抑制腎組織鞘氨醇激酶1（SPHK1）和TGF-β1蛋白表達(dá)而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。

在臨床研究中，齊墩果酸的衍生物甲基巴多索隆的相關(guān)研究較多。PERGOLA P E等[80]研究表明甲基巴多索隆能顯著改善CKD患者腎小球濾過率，并在用藥結(jié)束后，患者腎小球濾過率還持續(xù)增加4周，但其副作用使得甲基巴多索隆并未在臨床上得到應(yīng)用。近年來，針對齊墩果酸的化學(xué)修飾從而獲得活性更高、毒性更小的化合物的相關(guān)研究取得了較大進(jìn)展。

LI P等[81]在抗Thy1單克隆抗體誘導(dǎo)的系膜增生性腎小球腎炎的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷能有效減少大鼠的蛋白尿。GHOSH S S等[54]研究表明槲皮素能降低冠狀動脈插管患者由造影劑誘發(fā)腎病的發(fā)生率，作用機(jī)制可能與保護(hù)腎小球和降低腎小球濾過率有關(guān)。XU S Q[82]研究表明白藜蘆醇能降低膿毒癥導(dǎo)致的急性腎損傷大鼠腎臟中乙?；趸锲缁?（ac-SOD2）水平，增加SIRT1/3表達(dá)，從而保護(hù)腎臟。

黃芪能減少多種CKD動物模型蛋白尿的生成，并能減輕腎臟損傷[34-38]。動物實驗表明丹參能提高腎小球濾過率和腎血流量[83-84]。丹參提取物可以預(yù)防或減輕各種腎臟疾病，如糖尿病腎病、多柔比星誘導(dǎo)的腎病、N（G）-硝基精氨酸誘導(dǎo)的氧化性腎病、5/6切除術(shù)誘導(dǎo)的慢性腎臟病和腎移植后再灌注損傷[85-90]。

ZHOU L等[91]研究發(fā)現(xiàn)，黃蜀葵花總黃酮苷口服給藥[200 mg/（kg·d），24周]可改善早期糖尿病腎病大鼠尿白蛋白排泄、腎小球增生和足細(xì)胞凋亡。黃葵膠囊能改善阿霉素誘導(dǎo)腎病大鼠的蛋白尿、腎小球硬化，降低α-平滑肌肌動蛋白和Ⅰ型膠原的表達(dá)[64,73]。黃葵膠囊干預(yù)8周可顯著降低糖尿病腎病大鼠的尿白蛋白水平[74]。YANG G Y等[92]對2005—2012年發(fā)表的27項隨機(jī)對照試驗進(jìn)行了系統(tǒng)分析，共包括2 239例糖尿病腎病患者。結(jié)果表明黃蜀葵花能顯著降低糖尿病腎病患者蛋白尿水平（P＜0.000 01）。ZHANG L等[63]比較了氯沙坦和黃蜀葵花對原發(fā)性腎小球疾病患者蛋白尿的作用，結(jié)果表明黃蜀葵花降低患者蛋白尿水平的效果優(yōu)于氯沙坦，同時也證明了黃蜀葵花的安全性。

楊霓芝等[93]通過1項針對60例血液透析腎病患者的研究發(fā)現(xiàn)，服用大黃提取物和通脈配方（包括葛根和丹參，具體成分不明確）1個月后，患者的蛋白質(zhì)分解代謝率和平均尿素氮濃度指標(biāo)均優(yōu)于單純透析者。大黃能延緩CKD病情進(jìn)展，提高療效，同時能減少血液透析的副作用。

LIU Y等[94]研究表明雷公藤內(nèi)酯能抑制樹突狀細(xì)胞的遷移、分化和成熟，具有腎臟保護(hù)作用。雖然雷公藤已經(jīng)在中國被廣泛應(yīng)用，但目前針對雷公藤的臨床試驗還未提供可信服的臨床數(shù)據(jù)。

SOHN E J等[95]研究表明甘草皂苷能通過調(diào)節(jié)水鈉通道蛋白2改善慶大霉素誘導(dǎo)的大鼠急性腎衰竭，從而保護(hù)腎臟。SHIEH Y H等[96]研究表明靈芝具有保護(hù)腎臟和肝臟的作用。YAN Y M等[97]研究證實靈芝酚具有腎臟保護(hù)作用。ZHONG D D等[98]在腎缺血再灌注損傷小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，靈芝對腎臟有保護(hù)作用，其活性肽能抵抗誘發(fā)腎臟缺血的氧化應(yīng)激反應(yīng)。

1.5 免疫調(diào)節(jié) 一些中藥可通過免疫調(diào)節(jié)作用改善CKD，如黃芪、靈芝具有免疫調(diào)節(jié)作用。

黃芪具有免疫調(diào)節(jié)作用，黃芪注射液聯(lián)合卡托普利治療糖尿病腎病療效確切，安全性高[99]。YUAN W等[100]分析表明黃芪能增加腎病綜合征患者血漿白蛋白，降低血清膽固醇，減少不良反應(yīng)，如降低醫(yī)源性庫欣綜合征的發(fā)生率，以及降低腎病綜合征患者的呼吸道感染發(fā)生率。LI M X等[101]通過臨床試驗證明黃芪能預(yù)防糖尿病腎病患者病情的發(fā)展，同時也能提高糖尿病腎病患者的血清白蛋白水平。靈芝多糖具有免疫調(diào)節(jié)作用，能改善與腎功能衰竭相關(guān)的免疫缺陷[102]，并能抑制糖尿病腎病小鼠腎小管上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[103]。

2 討論和展望

目前，中藥已廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療CKD，部分中藥已通過系統(tǒng)的實驗研究和評估，但中藥應(yīng)用主要是基于臨床經(jīng)驗，或基于部分動物實驗研究，尚缺少臨床試驗依據(jù)。雖然中藥產(chǎn)生毒副作用的風(fēng)險較低，但也有腎臟毒副作用的報告[85]。CKD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，抗CKD天然產(chǎn)物和中藥主要通過抑制氧化應(yīng)激狀態(tài)、抑制腎間質(zhì)纖維化、抗炎、保護(hù)腎臟、抑制增殖相關(guān)信號通路的活性等方式發(fā)揮作用。其成分主要為酚酸類、黃酮類化合物，而這些物質(zhì)大多具有抗氧化和抗炎作用。這從物質(zhì)基礎(chǔ)上說明了其功效的來源。在傳承中醫(yī)藥理論的基礎(chǔ)上，開發(fā)出安全有效、機(jī)制明確的中藥制劑有望為CKD領(lǐng)域帶來新的突破。

CKD研究的動物模型主要有糖尿病腎病、多柔比星誘導(dǎo)的腎病、N（G）-硝基精氨酸誘導(dǎo)的氧化性腎病、乙酰氨基酚誘導(dǎo)的腎損傷、順鉑誘導(dǎo)的腎臟損傷、溴苯引起的急性腎毒性、5/6切除術(shù)誘導(dǎo)的慢性腎臟病、腎移植后再灌注損傷及腺嘌呤誘導(dǎo)的慢性腎臟病等CKD動物模型。不同的動物模型能模擬CKD不同的發(fā)病機(jī)制類型，可用于篩選不同的藥物，因此應(yīng)根據(jù)藥物干預(yù)CKD的作用機(jī)制來選擇動物模型。CKD動物模型是較為合理和科學(xué)地認(rèn)識CKD病理和藥物作用效果的一種常用手段和方法，而單一疾病的CKD動物模型并不完全符合臨床CKD的發(fā)生發(fā)展特點，臨床多見多種病因共存引起CKD。因此結(jié)合臨床發(fā)病機(jī)制及病變特點建立更加符合人類CKD疾病特點的動物模型具有重大意義及重要價值。