龔君淘，劉起勇，王以燕，洪曉月，奚志勇，5*

(1.廣州威佰昆生物研究院，廣東 廣州 510535；2. 中國疾病預(yù)防控制中心傳染病預(yù)防控制所媒介生物控制室，傳染病預(yù)防控制國家重點實驗室，感染性疾病診治協(xié)同創(chuàng)新中心，世界衛(wèi)生組織媒介生物監(jiān)測與管理合作中心，北京 102206；3. 農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥檢定所，北京 100125；4. 南京農(nóng)業(yè)大學(xué)植物保護(hù)學(xué)院，江蘇 南京 210095；5. 密歇根州立大學(xué)，美國 東蘭辛MI 48824)

沃爾巴克氏體作為在節(jié)肢動物門尤其是昆蟲綱中普遍天然存在的一類母系遺傳胞內(nèi)共生菌，因其誘導(dǎo)宿主表達(dá)多種特殊生物學(xué)表型，近年來逐漸成為一種高效、安全、經(jīng)濟(jì)且對環(huán)境友好的新型微生物農(nóng)藥。被人類從尖音庫蚊生殖組織中首次發(fā)現(xiàn)[1]的近百年光陰里，科學(xué)家對這類細(xì)菌的研究從未停止。近20年，少數(shù)“明星”菌株在果蠅、蚊子等昆蟲中的研究引起廣泛關(guān)注，尤其是其誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生胞質(zhì)不親和(cytoplasmic incompatibility，CI)和對人類病原體抗性(pathogen blocking，PB)機(jī)制[2]，至今仍未被完全闡明。而對沃爾巴克氏體與其宿主間共生關(guān)系的研究，已成為闡述和強(qiáng)化內(nèi)共生生命活動綜合性規(guī)律的范例[3]，同時也為重大衛(wèi)生和農(nóng)業(yè)害蟲防治提供了新思路。

埃及伊蚊與白紋伊蚊常年在熱帶和亞熱帶地區(qū)傳播登革熱、寨卡、基孔肯雅熱和黃熱病等多種蚊媒疾病。其中，由登革病毒大流行導(dǎo)致登革熱疫情呈快速上升趨勢，威脅著全球40%以上人口的生命健康[4]。傳統(tǒng)化學(xué)農(nóng)藥依然是防治這類蚊媒傳染病的主要手段，但往往在付出高昂成本的同時產(chǎn)生環(huán)境污染、抗藥性增長以及對非靶標(biāo)生物誤傷等問題。此外，蚊媒的化學(xué)防治受人員聚居場所復(fù)雜、化學(xué)農(nóng)藥品種和產(chǎn)品劑型有限、施藥方式簡單等因素影響，還存在施藥精準(zhǔn)度差、持效期短等問題。進(jìn)入21世紀(jì)，在媒介生物綜合治理(integrated vector management，IVM)基礎(chǔ)上，媒介生物可持續(xù)控制(sustainable vector management，SVM)的創(chuàng)新理念和模式為我國重大蚊媒害蟲防治提出了新要求[4，5]。

1 背景簡介

蚊媒一般天然不攜帶或攜帶不具有防治意義的沃爾巴克氏體菌株，需通過人工轉(zhuǎn)染方式建立新目標(biāo)昆蟲品系。2005年，奚志勇等人應(yīng)用昆蟲胚胎顯微注射技術(shù)，首次通過胞漿轉(zhuǎn)移成功建立了埃及伊蚊人工轉(zhuǎn)染品系，并完善了以此為基礎(chǔ)的蚊媒生物控制基本原理[6]。這一突破降低了人工建立伊蚊沃爾巴克氏體轉(zhuǎn)染品系的技術(shù)門檻，加速推進(jìn)了這類基礎(chǔ)科研成果向應(yīng)用技術(shù)的轉(zhuǎn)化。

種群壓制和種群替換作為兩個主要應(yīng)用模式是目前沃爾巴克氏體轉(zhuǎn)化科學(xué)中的主要內(nèi)容(圖1)。種群壓制利用沃爾巴克氏體誘導(dǎo)的CI表型，在控制區(qū)持續(xù)釋放人工轉(zhuǎn)染雄蚊誘導(dǎo)不育以達(dá)到壓制目標(biāo)伊蚊種群的模式。種群替換則將人工轉(zhuǎn)染種群釋放到控制區(qū)域后，通過CI賦予的生殖優(yōu)勢，逐漸替換野生種群，再由沃爾巴克氏體誘導(dǎo)宿主表達(dá)對病原體的抗性，最終實現(xiàn)在釋放區(qū)域內(nèi)阻斷蚊媒病的傳播。兩種模式對釋放量要求也各不相同，種群壓制更偏向于傳統(tǒng)淹沒式釋放(inundative release)，釋放雄蚊數(shù)量需要在起始時期維持在野生雄蚊的數(shù)倍以上才能確保防效。種群替換則類似于接種式釋放(inoculated release)，釋放種群中含有相較于野生蚊一定比例的雌蚊量即可達(dá)到觸發(fā)種群替換的起始閾值，在被釋放到控制區(qū)一段時間后可自發(fā)“清洗”和替換掉野生種群從而阻斷病毒傳播。簡而言之，種群壓制效果類似于施用靶標(biāo)專一的殺卵劑，學(xué)術(shù)上稱之為沃爾巴克氏體誘導(dǎo)的昆蟲不相容技術(shù)(incompatible insect technique，IIT)[7]；種群替換則更像為病媒昆蟲接種疫苗，學(xué)術(shù)上稱之為沃爾巴克氏體誘導(dǎo)的病原阻斷技術(shù)(pathogen blocking technique，PBT)(圖1)。在實際應(yīng)用中，兩種模式一般根據(jù)當(dāng)?shù)乩嫦嚓P(guān)者、病媒控制基礎(chǔ)設(shè)施、人類生活方式、流行病學(xué)及昆蟲學(xué)背景等特定條件做出選擇和部署。另外，它們還可以相互配合或與其他控制手段相結(jié)合使用。

圖1 兩種模式應(yīng)用原理示意圖

2 種群壓制模式在蚊媒控制中的應(yīng)用

得益于世界不同地區(qū)庫蚊攜帶不同型的沃爾巴克氏體菌株，上世紀(jì)60年代，通過在緬甸仰光附近一個小村莊連續(xù)近3個月每天釋放0.5萬只沃爾巴克氏體感染的不育雄蚊，成功地根除了當(dāng)?shù)匾环N絲蟲病的主要媒介——致倦庫蚊(Culexquinquefasciatus)[8]。隨著技術(shù)的發(fā)展，沃爾巴克氏體在伊蚊防控中的應(yīng)用逐漸進(jìn)入大眾視野，成功案例也被頻繁報道[9，10]。

2009年在法屬玻利尼西亞率先拉開種群壓制現(xiàn)場試驗的帷幕。感染來自河流伊蚊(Aedesriversi)沃爾巴克氏體的波利尼西亞伊蚊(Aedespolynesiensis)被用于控制當(dāng)?shù)貍鞑チ馨徒z蟲病的野生種群，并達(dá)到一定效果[11]。2014年，美國環(huán)境保護(hù)署(EPA)批準(zhǔn)在肯塔基州列克星頓市進(jìn)行小規(guī)模現(xiàn)場試驗并頒發(fā)許可證(89668-EUP-1)。連續(xù)17周、每周釋放1萬只wPip菌株(來自庫蚊)感染的白紋伊蚊雄蚊后，釋放區(qū)雌蚊密度與卵孵化率均發(fā)生顯著下降[12]。此次現(xiàn)場實驗在總結(jié)時也鼓勵在不同環(huán)境背景及更大規(guī)?，F(xiàn)場中進(jìn)行更多的研究以驗證這類技術(shù)的可行性。在2015～2017年，我國在農(nóng)村農(nóng)業(yè)部藥效許可下，選擇在登革熱高發(fā)的廣州市啟動了沃爾巴克氏體感染不育雄蚊的現(xiàn)場釋放試驗，wPip-PAB白紋伊蚊雄蚊在每年4～11月被釋放在試驗區(qū)沙仔島和大刀沙。該試驗最終將釋放區(qū)雌蚊密度和幼蟲孵化數(shù)的壓制率均提高到94 %以上，壓制效果也穩(wěn)定控制在90 %的水平，甚至在釋放區(qū)有超過6周沒有監(jiān)測到雌蚊。釋放區(qū)伊蚊叮咬率也出現(xiàn)90 %的下降，大大降低了蚊媒疾病的傳播風(fēng)險[13]。該項目的成功獲得世界衛(wèi)生組織(WHO)對沃爾巴克氏體控蚊技術(shù)的充分認(rèn)可，也讓其看到中國在該領(lǐng)域基礎(chǔ)研發(fā)已取得階段性成果。

近5年，沃爾巴克氏體作為一種以種群壓制為目的的新型微生物農(nóng)藥已在美國、澳大利亞、中國、新加坡和泰國等8國成功應(yīng)用于當(dāng)?shù)匚妹椒揽刂小?016年，為應(yīng)對突發(fā)于南美洲的寨卡病毒在美國本土傳播流行的威脅，由奚志勇等人于2005年建立的埃及伊蚊wAlbB菌株轉(zhuǎn)染品系擴(kuò)繁飼養(yǎng)得到的不育雄蚊被釋放到南邁阿密近170英畝區(qū)域，釋放區(qū)域的埃及伊蚊種群密度相較于對照區(qū)發(fā)生顯著下降[14]。之后，wAlbB感染的埃及伊蚊品系在新加坡、美國、墨西哥和澳大利亞等國被用于當(dāng)?shù)匕＜耙廖梅N群壓制現(xiàn)場試驗。各地釋放現(xiàn)場試驗結(jié)果均顯示有良好(50 %～80 %)的壓制效果，其中在美國加州夫勒斯諾市釋放現(xiàn)場的平均壓制效果高達(dá)95 %[10]。

2018年1～5月，在澳大利亞北部300萬感染wAlbB菌株的埃及伊蚊雄蚊在20周內(nèi)被釋放到三個獨立區(qū)域中，與對照組相比，所有釋放區(qū)野生種群下降率均遠(yuǎn)超80 %[15]。跟蹤觀察發(fā)現(xiàn)，有一個釋放區(qū)在停止釋放后的一個觀測季度甚至更長時間里幾乎沒有發(fā)現(xiàn)成蚊蹤影。另外兩個釋放區(qū)的蚊媒密度，一個恢復(fù)到之前水平，另一個則維持在原來水平的一半[15]，該效果與廣州現(xiàn)場觀察到的一致。這些結(jié)果表明種群壓制模式在實際應(yīng)用中的持效性遠(yuǎn)勝于預(yù)期。同期在新加坡進(jìn)行的一項為期3年的埃及伊蚊種群壓制現(xiàn)場試驗還證實了這種應(yīng)用模式不僅能在當(dāng)?shù)貕褐凭懦梢陨系囊吧N群，同時也可降低71%～88 %的登革熱發(fā)病率[16]。

3 種群替換模式在蚊媒病控制中的應(yīng)用

沃爾巴克氏體的種群替換模式近10年已在澳大利亞、印度尼西亞、馬來西亞、巴西和越南等15個國家被引入現(xiàn)場應(yīng)用。2011年，wMel株系感染的埃及伊蚊首次被用于澳大利亞凱恩斯市2個郊區(qū)的登革熱的控制。持續(xù)9～10周分別釋放14.16萬和15.73萬只成蚊后，2個釋放區(qū)的野生種群wMel感染率均達(dá)到90 %以上，在1年后復(fù)檢中依然穩(wěn)定存在，且對登革病毒仍有良好拮抗能力[17]。跟蹤調(diào)查顯示，在當(dāng)?shù)胤N群中建立的wMel感染在10年后依然穩(wěn)定維持在高水平，且菌株基因組相較于10年前幾乎無顯著差異[18]。

2017年初，感染wAlbB的埃及伊蚊用于在馬來西亞吉隆坡的種群替換現(xiàn)場試驗并成功在當(dāng)?shù)亟⒘朔€(wěn)定高感染種群。隨后發(fā)現(xiàn)，與對照區(qū)相比，釋放區(qū)人員登革熱發(fā)病率平均降低了約40 %，表明感染wAlbB的埃及伊蚊為種群替換的登革熱防控模式提供了新選擇[19]。同年在印度尼西亞日惹市的一項種群替換現(xiàn)場試驗也悄然展開，在積累大量數(shù)據(jù)和經(jīng)驗后，通過隨機(jī)分區(qū)方式將此市登革熱疫區(qū)作為試驗區(qū)均分為24個互相鑲嵌的小型地理集群(Clusters)，其中12個集群作為種群替換控制區(qū)(釋放wMel感染的埃及伊蚊)，而另12個作為對照區(qū)。在種群替換完成后，對24個地理集群的登革熱病例統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，沃爾巴克氏體對當(dāng)?shù)氐歉锊《緜鞑プ钄嘈Ч@著：病患感染率降低77.1 %，而重癥住院率降低86.2 %[20]。由澳大利亞莫納什大學(xué)的“世界蚊蟲計劃”(World Mosquito Program，WMP)團(tuán)隊及其在當(dāng)?shù)氐难芯炕锇樗瓿傻拇隧椦芯?，參考了前人最初用于評估疫苗對病原體有效性的群集隨機(jī)對照試驗，也是WHO一直以來認(rèn)定并推薦測試此類方案抗病效果的“金標(biāo)準(zhǔn)”。至此，種群替換與種群壓制的現(xiàn)場試驗的關(guān)注重點，同時從對野生種群的干預(yù)轉(zhuǎn)變?yōu)閷︶尫艆^(qū)域人員的流行病學(xué)臨床保護(hù)上。

綜上所述，兩種模式殊途同歸，最終均能達(dá)到理想的穩(wěn)定持續(xù)阻斷蚊媒傳染病傳播效果。近年除我國白紋伊蚊種群壓制防治項目外，以wMel或wAlbB菌株感染的埃及伊蚊為代表的蚊種在蚊媒控制現(xiàn)場應(yīng)用中表現(xiàn)出高效穩(wěn)定干預(yù)效果(表1)，將該領(lǐng)域轉(zhuǎn)化科學(xué)推到新高度[21]。限于我國登革熱疫情多以季節(jié)性輸入為主，故在研項目尚未開展流行病學(xué)研究以測試疾病阻斷效果。

表1 沃爾巴克氏體的媒介伊蚊控制代表性案例匯總*[20，21]

4 在應(yīng)用中的生物安全風(fēng)險及效益評估

4.1 生物安全風(fēng)險評估 沃爾巴克氏體在兩種應(yīng)用模式的生物安全風(fēng)險評估中具有以下特點：

4.1.1 天然存在卻無法感染人或其他脊椎動物 沃爾巴克氏體在節(jié)肢動物中普遍存在，半數(shù)以上的昆蟲體內(nèi)天然攜帶這類細(xì)菌并與之共生長達(dá)數(shù)百萬年之久。而沃爾巴克氏體無法感染脊椎動物，人類從未因被天然攜帶沃爾巴克氏體的蚊子或蜘蛛叮咬而感染，也未因攜帶沃爾巴克氏體的農(nóng)業(yè)害蟲通過糧食作物或污染食物被感染，在以往10多年現(xiàn)場應(yīng)用報道中均未見對脊椎動物的不良影響。早期實驗數(shù)據(jù)顯示，將感染沃爾巴克氏體的蚊卵巢勻漿懸液經(jīng)腹腔和腦腔注射接種到小白鼠體內(nèi)，2個月后小鼠生長正常，其器官微生物檢測陰性，未發(fā)現(xiàn)引起任何癥狀和死亡；將感染沃爾巴克氏體的蚊卵巢或其勻漿懸液接種到雞胚胎中，10～15d后胚胎微生物檢測陰性[22]。此外，研究發(fā)現(xiàn)沃爾巴克氏體不能穿過蚊子唾液管，故其唾液中不含沃爾巴克氏體；免疫學(xué)研究也證實感染沃爾巴克氏體的埃及伊蚊無法通過其叮咬所注射的唾液將其傳播到人體，接受數(shù)以千次叮咬的志愿者體內(nèi)也未產(chǎn)生針對沃爾巴克氏體的IgG抗體[23]。

4.1.2 只能在宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制并經(jīng)卵傳遞，難以水平傳播，不能從蚊傳播到天敵和環(huán)境中 沃爾巴克氏體是專性胞內(nèi)共生菌，無法離體培養(yǎng)，只能通過宿主母系細(xì)胞質(zhì)進(jìn)行母子間經(jīng)卵傳遞(垂直傳播)，一般無法在種內(nèi)或種間傳播。目前幾乎所有水平傳播案例都是通過對沃爾巴克氏體的種群遺傳進(jìn)化研究推測得到，自然界和實驗室中均無法直接觀察到水平傳播并達(dá)成穩(wěn)定感染現(xiàn)象。研究顯示，向6種(以蚊子為食的常見跳蛛種、2種橈足類動物、2種以孑孓為食的小型魚類及1種掠食性巨蚊)不同自然捕食者分別飼以感染沃爾巴克氏體埃及伊蚊不同日齡的成蟲和幼蟲，均未發(fā)現(xiàn)沃爾巴克氏體對其捕食趨性的影響，也未發(fā)現(xiàn)向其水平轉(zhuǎn)移的痕跡，研究同時也證明沃爾巴克氏體不能從蚊傳播到其周圍環(huán)境中，包括土壤、植物、蚯蚓和千足蟲[24]。

4.1.3 種群壓制模式下的靶標(biāo)專一性且交配后會自然死亡 用于種群壓制的不育雄蚊只針對釋放區(qū)域內(nèi)相同的傳病蚊種，對生境中其他動物的誤傷概率極低。雄蚊在野外壽命小于14d，在與野生雌蚊交配后會自然死亡并在環(huán)境中降解。由于傳病蚊種只是生態(tài)鏈中眾多昆蟲(包括蚊)種類的一種，其清除也不會對釋放區(qū)域生態(tài)產(chǎn)生負(fù)面影響[25]。事實上通過釋放沃爾巴克氏體感染雄蚊正在夏威夷應(yīng)用于清除入侵蚊媒，保護(hù)當(dāng)?shù)貫l臨滅絕的珍稀鳥類，以恢復(fù)被破壞的生態(tài)鏈(Endangered Hawaiian Birds Conservation |Birds Not Mosquitoes)。

4.1.4 對蚊媒疾病傳播風(fēng)險的有效限制 種群壓制模式直接降低釋放區(qū)域內(nèi)蚊媒數(shù)量，進(jìn)而降低野生傳病雌蚊的叮咬率，實現(xiàn)降低或阻斷登革等蚊媒病毒的傳播；種群替換模式能在完成對野生種群替換后很長一段時間阻斷病原在人蚊間傳播。種群壓制模式只釋放感染沃爾巴克氏體的不育雄蚊(雄蚊不吸人血)，而種群替換中釋放的雌蚊不具傳病能力或其能力較野生蚊顯著降低，因此，無論釋放雄蚊還是雌蚊，這兩種模式對人類健康均不存在安全風(fēng)險。

2016年有人曾對于沃爾巴克氏體在現(xiàn)場釋放時可能在非靶標(biāo)昆蟲間水平轉(zhuǎn)移問題及可能帶來與農(nóng)藥類似的施用風(fēng)險提出過質(zhì)疑，并表達(dá)對沃爾巴克氏體感染蚊子在應(yīng)用中缺乏相關(guān)法律法規(guī)管控的擔(dān)憂。很快這些疑慮得到該領(lǐng)域?qū)＜襉’Neill和Dobson等人的回應(yīng)[26，27]。O’Neill提到在當(dāng)時已有澳大利亞為首的5個國家(至今已有12個國家)批準(zhǔn)他們基于種群替換的消除登革熱計劃，每一項風(fēng)險分析評估結(jié)論都顯示釋放沃爾巴克氏體感染伊蚊所帶來的風(fēng)險可忽略不計[28]。事實上，自2010年澳大利亞啟動釋放至今的12年，沒有關(guān)于沃爾巴克氏體在現(xiàn)場應(yīng)用中的負(fù)面報道。

澳大利亞釋放雌蚊以消除登革熱的種群替換項目不僅獲得澳大利亞農(nóng)藥和獸藥管理局(APVMA)批準(zhǔn)，還取得當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)的認(rèn)可和釋放許可。2017年，美國EPA根據(jù)聯(lián)邦殺蟲劑、殺菌劑和殺鼠劑法(FIFRA)，批準(zhǔn)攜帶沃爾巴克氏體wPip株系的ZAP雄蚊(白紋伊蚊)作為微生物農(nóng)藥取得注冊登記(89668-4)，并允許在有白紋伊蚊分布的22個州推廣使用。在澳美之后，以新加坡、巴西為代表的對登革熱防控需求強(qiáng)烈的國家也快速批準(zhǔn)并啟動了一系列轉(zhuǎn)染埃及伊蚊的釋放項目(表1)，并在政府層面給予強(qiáng)有力的支持和幫助，其中新加坡項目由政府(環(huán)保署)直接主導(dǎo)，其獨立風(fēng)險評估結(jié)論也是釋放沃爾巴克氏體感染雄蚊帶來的生態(tài)和公共衛(wèi)生風(fēng)險可忽略不計，與其他各國一致[29]。

4.2 風(fēng)險管控措施 對于沃爾巴克氏體技術(shù)在應(yīng)用中的生物安全風(fēng)險的有效管控措施主要包括以下幾個方面：

4.2.1 完善的研發(fā)和生產(chǎn)體系建立 主要包括針對目標(biāo)蚊種充足的生物學(xué)背景研究、對生產(chǎn)和釋放工藝流程嚴(yán)格把關(guān)和持續(xù)優(yōu)化、高效適用的種質(zhì)資源庫的建立與更新、強(qiáng)有力的技術(shù)和工程合作等。近10年我國在這方面已有積累，具備生產(chǎn)和使用的規(guī)程及經(jīng)驗，先后以交流合作的方式與一些國際機(jī)構(gòu)、大學(xué)及研究單位建立聯(lián)系，為其他飽受蚊媒疾病困擾的國家和地區(qū)提供培訓(xùn)、分享我國經(jīng)驗、技術(shù)和方法。

4.2.2 精準(zhǔn)可控的應(yīng)用方法 沃爾巴克氏體感染伊蚊在釋放過程中使用標(biāo)記(或通過快速診斷直接追蹤)-釋放-回收監(jiān)測手段(mark-release-recapture，MRR)[30]能夠準(zhǔn)確獲取并預(yù)測釋放現(xiàn)場沃爾巴克氏體蚊和野生伊蚊種群動態(tài)信息，用于科學(xué)指導(dǎo)釋放節(jié)奏。在尋求防效與成本間平衡點的同時，相較于傳統(tǒng)農(nóng)藥施用更加精準(zhǔn)可控。

4.2.3 規(guī)范監(jiān)管 官方規(guī)范管理為這類新技術(shù)安全應(yīng)用保駕護(hù)航，以美國為例，對用于種群壓制不育雄蚊的監(jiān)管主要明確允許使用期限及行政區(qū)域、保證分銷渠道的合法及可追溯、要求定期提交質(zhì)檢報告和監(jiān)測結(jié)果、要求定期公開審查所需的數(shù)據(jù)、要求提供監(jiān)測中相應(yīng)補救措施等方面的內(nèi)容。美國EPA自2011年就開始將感染沃爾巴克氏體雄蚊作為一種生物農(nóng)藥加以規(guī)范使用，并頒布包括波利尼西亞伊蚊、白紋伊蚊和埃及伊蚊等在內(nèi)一系列現(xiàn)場釋放官方許可[26]。

上述美、澳等國成功應(yīng)用和推廣表明，兩種應(yīng)用模式在措施嚴(yán)控下引起生物安全風(fēng)險可能性極低，已具備穩(wěn)定性和可靠性，均逐漸成長為成熟的前沿蚊媒控制技術(shù)。

4.3 經(jīng)濟(jì)效益 隨著沃爾巴克氏體作為新型微生物農(nóng)藥被多個國家認(rèn)可并逐漸形成了以人工飼養(yǎng)的產(chǎn)品蚊和現(xiàn)場施用服務(wù)相結(jié)合的新興市場，其在實際商業(yè)化應(yīng)用中的價值或收益也一直被廣泛關(guān)注。已有的研究分別針對在印度尼西亞日惹市進(jìn)行的種群替換和在新加坡進(jìn)行的種群壓制進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)兩種模式在高密度人口的登革熱高發(fā)地區(qū)均能夠獲取很高收益。其中，日惹市實時釋放數(shù)據(jù)預(yù)測wMel感染的埃及伊蚊對登革熱流行區(qū)域干預(yù)后的綜合效益-成本比(benefit-cost ratio)能達(dá)到可觀的1.35～3.40。而在登革熱流行的高收入國家新加坡進(jìn)行現(xiàn)場釋放試驗中，結(jié)合以往經(jīng)濟(jì)學(xué)和流行病學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，如在2010～2020年采用沃爾巴克氏體技術(shù)，即便干預(yù)效果只有40 %，也可為當(dāng)?shù)卣?jié)約3.29億美元(以2010年幣值計算)的開支[31]，而使用這項技術(shù)每年的支出僅為每年2 270萬美元(同樣以2010年幣值計算)[32]。以澳大利亞和新加坡等國為代表，這類技術(shù)在政府、社會資本和民眾需求的大力支持下快速迭代發(fā)展，其在應(yīng)用中的經(jīng)濟(jì)和社會效益也已顯現(xiàn)。相比之下，作為研發(fā)、生產(chǎn)和應(yīng)用技術(shù)已領(lǐng)先的我國，在廣東地區(qū)進(jìn)行不育蚊釋放的項目仍然處于小規(guī)模藥效試驗階段，其在更大規(guī)模場景的應(yīng)用仍需支持和探索。

在實際使用中，基于成本考慮對兩種模式的使用也需有所權(quán)衡。種群替換優(yōu)勢在于所需的釋放量小，且不需要在生產(chǎn)中對產(chǎn)品蚊進(jìn)行雌雄分離，成本較低。此模式最終目的主要是阻斷蚊媒病傳播，而非降低釋放區(qū)域的蚊蟲叮咬率。種群壓制則是通過釋放數(shù)倍于野生種群的雄蚊，直接將野生蚊媒密度壓低甚至根除，使釋放區(qū)蚊蟲叮咬率顯著下降至傳病閾值以下，進(jìn)而達(dá)到阻斷蚊媒病傳播效果。由于種群壓制模式對產(chǎn)品雄蚊產(chǎn)量和生產(chǎn)工藝的雙重要求，其成本相較于種群替換大幅增加數(shù)倍甚至數(shù)十倍之多(受不同防治區(qū)域蚊媒密度、當(dāng)?shù)亟?jīng)濟(jì)發(fā)展水平及藥效指標(biāo)等影響)。因此，推薦經(jīng)濟(jì)實力相對薄弱且對蚊媒病控制需求強(qiáng)烈地區(qū)優(yōu)先考慮成本較低的種群替換模式，而推薦條件允許且對蚊媒病和蚊蟲叮咬控制需求同等強(qiáng)烈地區(qū)優(yōu)先考慮種群壓制模式。當(dāng)前，種群替換因在蚊媒疾病防控的剛需國家和地區(qū)現(xiàn)場試驗的良好表現(xiàn)及相較于種群壓制成本優(yōu)勢，逐漸取得更多有力的資金和政策支持。在廣州采用種群壓制模式防治登革媒介白紋伊蚊的使用成本受多種因素影響，由于項目啟動較早，規(guī)?；a(chǎn)、運輸和釋放等一系列實施已較為成熟，加上華南地區(qū)的供應(yīng)鏈優(yōu)勢，目前在廣東地區(qū)(產(chǎn)地)已具有一定經(jīng)濟(jì)性(2017年之前以13～175美元生產(chǎn)約1.16～15.81萬不育雄蚊/公頃/周)[13]，具有向其他需求地區(qū)推廣的價值。

綜上所述，沃爾巴克氏體作為一種高效微生物農(nóng)藥，不僅能夠有效解決熱帶蚊媒疾病的防控問題，還蘊含著商業(yè)潛力，對不同經(jīng)濟(jì)背景的需求對象所制定干預(yù)方案也具有一定靈活操作空間。此外，沃爾巴克氏體的兩種應(yīng)用模式相較于化學(xué)農(nóng)藥在固定區(qū)域的長期施用還具有明顯優(yōu)勢，一旦種群壓制和種群替換達(dá)到預(yù)期效果，在未來的很長一段時間里維持同水平防效的成本相較于化學(xué)農(nóng)藥年復(fù)一年的單調(diào)重復(fù)施用具有顯著的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢。

5 前景

沃爾巴克氏體控制媒介伊蚊的應(yīng)用作為當(dāng)前其轉(zhuǎn)化科學(xué)領(lǐng)域發(fā)展最快，成熟度最高的分支之一，已初步成熟并完成從基礎(chǔ)科學(xué)研究向應(yīng)用的成功轉(zhuǎn)化。在國際上，除以學(xué)術(shù)為主的科創(chuàng)團(tuán)隊外，諸如新加坡國家環(huán)境局(NEA)、國際原子能機(jī)構(gòu)(IAEA)、世界衛(wèi)生組織(WHO)、谷歌(Google)以及比爾及梅琳達(dá)·蓋茨基金會(Bill & Melinda Gates Foundation)等一些政府機(jī)構(gòu)、商業(yè)公司、國際組織以及公益組織等也逐步提高在該領(lǐng)域的關(guān)注和投入。僅以蓋茨基金會為例，與其他信托基金會自2010年起對上述WMP團(tuán)隊的資助規(guī)模就已經(jīng)達(dá)到1.85億澳元[33]。谷歌通過Alphabet公司旗下的子公司Verily甚至直接啟動了沃爾巴克氏體感染的埃及伊蚊在美國加州的生產(chǎn)以及現(xiàn)場釋放項目，并首次將人工智能技術(shù)引入其中[34]。在本文即將發(fā)稿之際，世界衛(wèi)生組織向全球公示沃爾巴克氏體的目標(biāo)產(chǎn)品特性(Target Product Profile)，為其作為登革熱防控的公共衛(wèi)生產(chǎn)品向全球推廣提供標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)計獲世界衛(wèi)生組織認(rèn)證的沃爾巴克氏體不久將像新冠疫苗一樣為人類健康發(fā)揮更重要的貢獻(xiàn)[35]。

盡管有上述種群壓制應(yīng)用試驗取得成功的案例，并在國際上引起廣泛關(guān)注，但當(dāng)前我國對這類新型微生物農(nóng)藥的關(guān)注和投入與一些發(fā)達(dá)國家仍存在較大差距。這類技術(shù)的發(fā)展和國際間多邊合作，不僅能夠增強(qiáng)我國在公共衛(wèi)生領(lǐng)域的科技儲備能力，保障人民安全和健康，還能夠建立或增進(jìn)我國與需求國家和地區(qū)之間的聯(lián)系，符合“一帶一路”和倡導(dǎo)人類命運共同體意識的基本和平發(fā)展觀念。因此，沃爾巴克氏體技術(shù)作為一種新型、有效的蟲媒防控手段，在我國本土的研究和推廣具相當(dāng)?shù)膬?yōu)先性和急迫性，對我國有效應(yīng)對和降低近年來日益頻發(fā)的全球性公共衛(wèi)生事件具有戰(zhàn)略意義。