王蓓 朱智瑞 胡智勇

現(xiàn)代麻醉學(xué)的出現(xiàn)與發(fā)展，使得數(shù)以萬計(jì)的患者能夠安全地耐受一些診斷性治療，平穩(wěn)渡過手術(shù)過程。早期研究認(rèn)為全麻藥物誘導(dǎo)出的大腦鎮(zhèn)靜狀態(tài)具有可逆性，但是部分患者麻醉蘇醒后表現(xiàn)出譫妄、記憶力減退及較長時間的認(rèn)知功能下降等癥狀，推測全麻藥物可能存在神經(jīng)毒性。對嚙齒類及靈長類動物的研究結(jié)果證實(shí)：大腦尤其是未發(fā)育成熟的大腦暴露于全麻藥物，可能觸發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system,CNS）形態(tài)及功能的長遠(yuǎn)改變，并引起隨后的認(rèn)知障礙、行為異常及情緒改變[1-3]。最近的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，接受單次全麻手術(shù)的兒童出現(xiàn)內(nèi)化行為（包括抑郁、焦慮、身體不適和青少年自殺等狀態(tài)）的風(fēng)險增加了47%，執(zhí)行功能障礙的風(fēng)險增加了68%[4]，提示人類幼年麻醉暴露與認(rèn)知、行為發(fā)育密切相關(guān)。腦發(fā)育涉及諸多復(fù)雜的細(xì)胞進(jìn)程，包括神經(jīng)發(fā)生、分化成特定的類型、遷移到特定的位置、形成突觸之間的精細(xì)化連接從而構(gòu)成神經(jīng)環(huán)路以及形成軸索、髓鞘等，這些進(jìn)程具有時間特異性和持續(xù)性。人類神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵時期為妊娠晚期至嬰幼兒期，嚙齒類動物則為出生前2天至出生后2周內(nèi)，因此全麻藥物的藥理學(xué)干擾在這些階段尤為顯著和持續(xù)。本文整理了全麻藥物對未成熟大腦神經(jīng)毒性作用的最新研究進(jìn)展，闡述未成熟大腦麻醉暴露的神經(jīng)毒性機(jī)制，并對潛在的保護(hù)性策略作一綜述。

1 全麻藥物與認(rèn)知功能障礙

1.1 動物研究Ikonomidou等[5]首次發(fā)現(xiàn)N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDA）受體拮抗劑氯胺酮可導(dǎo)致神經(jīng)元非正常凋亡，提示全麻藥物可能存在神經(jīng)毒性。Jevtovic-Todorovic等[1]復(fù)合使用臨床兒科麻醉常見的幾種全麻藥物（包括咪達(dá)唑侖、氧化亞氮、異氟醚）以足夠耐受手術(shù)刺激的劑量對出生后第7天（postnatal day 7,P7）的小鼠處理6 h，小鼠成年后的水迷宮實(shí)驗(yàn)和八臂迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，麻醉暴露組小鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力要顯著弱于對照組，且在發(fā)育過程中伴隨大量神經(jīng)元退化性凋亡與海馬突觸功能障礙。Talpos等[2]將與人類基因同源性高達(dá)94%的P5/P6恒河猴暴露于異氟醚與氧化亞氮的混合物中，待其7月齡時進(jìn)行學(xué)習(xí)、記憶、顏色辨別和動機(jī)測試等認(rèn)知訓(xùn)練與測試評估，結(jié)果顯示麻醉組恒河猴在測試中反應(yīng)能力和學(xué)習(xí)能力均顯著下降。該結(jié)果支持了早期長期麻醉可能會增加日后發(fā)生認(rèn)知障礙風(fēng)險的假設(shè)。嚙齒類[1，3，6]、魚類[7]及靈長類[2]等多種動物模型實(shí)驗(yàn)均表明幾乎所有的臨床全麻藥物都可引起未成熟大腦的神經(jīng)發(fā)育受損。

1.2 臨床研究臨床研究中通常以幼年時接受過手術(shù)麻醉暴露的兒童為暴露組，以當(dāng)?shù)赝g的健康兒童為對照組，通過比較兩組兒童學(xué)習(xí)成績或智力、行為發(fā)育量表測評等來評估兩組兒童的認(rèn)知、行為等發(fā)育水平。對3歲前接受手術(shù)麻醉兒童的神經(jīng)認(rèn)知功能（包括語言的學(xué)習(xí)和表達(dá)能力、認(rèn)知、行為以及運(yùn)動功能等）的檢測顯示，接受過單次麻醉暴露的兒童發(fā)生認(rèn)知障礙的概率是對照組的2.4倍，多次麻醉暴露組的兒童發(fā)生認(rèn)知障礙的概率是對照組的3.5倍[8]。Wilder等[9]對4歲以前接受全身麻醉的兒童進(jìn)行了回顧性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與未接受過麻醉的兒童相比，接受過單次麻醉暴露的兒童并未表現(xiàn)出語言及數(shù)學(xué)的讀寫學(xué)習(xí)障礙，但接受過2次及以上麻醉暴露的兒童患學(xué)習(xí)障礙的風(fēng)險明顯增加；與此同時，暴露時長＞120 min的兒童患學(xué)習(xí)障礙的風(fēng)險更高。上述研究表明幼年麻醉暴露頻率及麻醉暴露時長與誘發(fā)學(xué)習(xí)障礙的風(fēng)險存在正相關(guān)。Oba等[10]研究顯示經(jīng)受反復(fù)麻醉的兒童視覺誘發(fā)電位（visual evoked potential,VEP）參數(shù)明顯改變，與Wilder等[9]的觀點(diǎn)相符。

2 全麻藥物與情緒、行為發(fā)育

2.2 臨床研究情緒與行為的發(fā)育異常是神經(jīng)毒性較為嚴(yán)重的后果之一，目前這方面的臨床研究仍較缺乏。DiMaggio等[13]發(fā)現(xiàn)，3歲前接受腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)的兒童，其行為發(fā)育異常的風(fēng)險是對照組的2倍，發(fā)育和行為障礙的風(fēng)險比對照組高60%[14]。對2歲前接受過重復(fù)麻醉的兒童行為發(fā)育量表的分析顯示，麻醉暴露2次以上的兒童被診斷為注意力缺陷/多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder,ADHD）的風(fēng)險明顯高于對照組[15]。Kalkman等[16]對6歲以前經(jīng)歷泌尿外科手術(shù)的兒童進(jìn)行神經(jīng)發(fā)育測評，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2歲前接受手術(shù)麻醉的兒童神經(jīng)發(fā)育異常的風(fēng)險較高。兒科麻醉神經(jīng)發(fā)育評估計(jì)劃（the pediatric anesthesia neurodevelopment assessment,PANDA）與梅奧兒童安全（Mayo safety in kids,MASK）研究證實(shí)，3歲前多次麻醉暴露的兒童，神經(jīng)心理學(xué)評估結(jié)果表現(xiàn)出明顯的解決問題遲緩和精細(xì)運(yùn)動協(xié)調(diào)能力下降，而這可能與行為發(fā)育間存在相關(guān)性[17]。全身麻醉與凋亡（general anesthesia and apoptosis,GAS）研究結(jié)果則表明，與清醒-區(qū)域神經(jīng)阻滯麻醉相比，暴露時間短于1 h的全身麻醉并不會改變男性嬰兒神經(jīng)發(fā)育的結(jié)果[18]。這些研究提示，不必過于擔(dān)心幼年時短期麻醉暴露對神經(jīng)行為發(fā)育的影響，原因是測評量表的結(jié)果可能會受到當(dāng)?shù)氐纳瞽h(huán)境、經(jīng)濟(jì)發(fā)展、父母對兒童術(shù)后護(hù)理以及智力開發(fā)教育等諸多因素的影響，但幼年時期反復(fù)、多次、長時間的麻醉暴露可能是誘發(fā)神經(jīng)發(fā)育障礙的高危因素之一。

3 全麻藥物的神經(jīng)毒性機(jī)制

利用動物模型可從神經(jīng)元形態(tài)、神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、神經(jīng)信號傳導(dǎo)等多方面幫助探索全麻藥物對未成熟大腦神經(jīng)元分化、增殖和形成神經(jīng)環(huán)路的干擾機(jī)制，這可為全麻藥物對發(fā)育大腦的神經(jīng)毒性反應(yīng)的臨床研究提供參考。

3.1 形態(tài)學(xué)改變神經(jīng)元凋亡是全麻藥物神經(jīng)毒性的首要表現(xiàn)。大量研究表明，全麻藥物誘導(dǎo)未成熟大腦神經(jīng)元凋亡與認(rèn)知發(fā)育障礙有關(guān)。但就數(shù)量而言，全麻藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡比例不到神經(jīng)元總數(shù)的2%[19-20]，與細(xì)胞正常發(fā)育過程中50%的凋亡率相差甚遠(yuǎn)，提示細(xì)胞凋亡可能不是全麻藥物神經(jīng)毒性反應(yīng)的唯一機(jī)制。一些治療劑量的全麻藥物如右旋美托咪啶等，可通過促進(jìn)線粒體自噬抑制七氟烷誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元凋亡[21]。全麻藥物長期暴露與短期暴露均可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，但僅長期暴露下才會導(dǎo)致認(rèn)知功能障[22]。幼年雄鼠和雌鼠暴露于異氟醚中，大腦各區(qū)域都出現(xiàn)了神經(jīng)元凋亡，但僅雄性小鼠在物體識別實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出記憶障礙[23]。因此，細(xì)胞凋亡與神經(jīng)毒性之間是否存在必然聯(lián)系仍有待商榷。超微結(jié)構(gòu)下觀察胞內(nèi)細(xì)胞器變化發(fā)現(xiàn)，麻醉暴露后的神經(jīng)元胞質(zhì)中存在大量腫脹和/或退化的線粒體，提示線粒體融合和分裂異常。線粒體依賴途徑由具有促凋亡（如Bax、Bid）和抗凋亡（如Bcl-2、Bcl-xL）作用的Bcl-2蛋白家族控制，兩者的動態(tài)平衡維持線粒體膜的完整性。全麻藥物引起促凋亡蛋白與抗凋亡蛋白的比例增加（如Bax/Bcl-2），導(dǎo)致線粒體膜不穩(wěn)定，出現(xiàn)滲漏、破裂，進(jìn)而造成細(xì)胞色素c的滲出和細(xì)胞凋亡蛋白酶Caspase-3的激活。七氟醚可促進(jìn)大鼠原代神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣離子（Ca2+）釋放，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，線粒體攝取大量Ca2+后引起線粒體腫脹促使膜通道孔開放，并由此介導(dǎo)線粒體呼吸鏈功能障礙和ATP生成不足[24]。丙泊酚可劑量依賴性地抑制電子傳遞鏈復(fù)合物Ⅳ活動，降低線粒體膜電位和ATP含量，導(dǎo)致線粒體功能障礙和能量生產(chǎn)不足[25]。此外，全麻藥物還可激活線粒體復(fù)合體Ⅳ、下調(diào)超氧化物歧化酶的清除率，使得活性氧（reactive oxygen species，ROS）自由基積聚，誘導(dǎo)線粒體裂變蛋白寡聚化后從細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入線粒體，下調(diào)線粒體融合蛋白的活性，從而破壞線粒體裂變-融合的動態(tài)平衡，引起線粒體損傷[26]。

3.2 干擾突觸功能研究證實(shí)，NMDA受體和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）受體信號通路可調(diào)節(jié)神經(jīng)元增殖、分化和神經(jīng)環(huán)路的形成。全麻藥物被認(rèn)為主要是通過抑制NMDA受體或激活GABA受體發(fā)揮臨床作用[27]，且這一作用具有年齡依賴性[28]。因此推測全麻藥物可能通過干擾突觸發(fā)生、神經(jīng)環(huán)路形成介導(dǎo)認(rèn)知發(fā)育障礙。突觸的形成和穩(wěn)定是保證電化學(xué)神經(jīng)遞質(zhì)正常傳遞的關(guān)鍵因素。P7大鼠接受混合全麻藥物（異氟醚、氧化亞氮和咪達(dá)唑侖）暴露后，數(shù)小時內(nèi)發(fā)生腦下腳區(qū)興奮性和抑制性突觸丟失[29-30]，與此同時突觸前膜內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)囊泡入塢的比例顯著降低[31]。但也有研究表明，使用全麻藥物后海馬齒狀回神經(jīng)元的樹突棘密度顯著增加[32]；在出生后2周內(nèi)接受丙泊酚暴露內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)錐體神經(jīng)元樹突棘密度降低，出生后2～4周內(nèi)接受丙泊酚暴露則樹突棘密度顯著增加，且這些變化可持續(xù)到成年以后[33]。推測原因可能是全麻藥物對突觸發(fā)生的影響具有時間依賴性。突觸可塑性指突觸對活動模式的強(qiáng)化或弱化，涉及到不同信號蛋白的復(fù)雜調(diào)節(jié)，通常表現(xiàn)為突觸效率的長時程降低（long-term depression,LTD）和長時程增加（long-term potentiation,LTP）。這些表現(xiàn)一般與Ca2+進(jìn)入胞內(nèi)產(chǎn)生去極化相關(guān)。LTP和LTD參與調(diào)節(jié)記憶鞏固的過程，但在神經(jīng)發(fā)育關(guān)鍵時期這一過程可被全麻藥物阻斷。研究人員連續(xù)3 d給P7大鼠腹腔注射20、40、60 mg/kg丙泊酚，24 h和72 h均觀察到海馬神經(jīng)元的樹突分支數(shù)、樹突總長度和樹突棘密度明顯降低，60 d后大鼠海馬LTP顯著降低[3]。研究顯示，低劑量異丙酚通過NMDA受體依賴機(jī)制促進(jìn)LTD形成并損害LTP的維持[34]，而高劑量異丙酚則是通過GABAA受體抑制LTP，提示同種全麻藥物不同劑量處理對海馬突觸可塑性的影響是不同的。依托咪酯也可通過調(diào)節(jié)海馬錐體神經(jīng)元上β2-GABAA受體的反饋抑制來降低LTP[35]。這種全麻藥物誘導(dǎo)出的突觸可塑性功能缺陷通常與后續(xù)行為中表現(xiàn)出的認(rèn)知功能障礙一致[3]。

3.3 調(diào)節(jié)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路具有極其規(guī)律的特性，其進(jìn)化相當(dāng)保守，對神經(jīng)元的早期發(fā)育和生存至關(guān)重要。全麻藥物參與調(diào)控多種神經(jīng)元胞內(nèi)相關(guān)分子的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮通過抑制成熟腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）的表達(dá)使得未成熟的BDNF前體與低親和力的神經(jīng)營養(yǎng)因子受體p75NTR結(jié)合，誘導(dǎo)下游肌動蛋白解聚，導(dǎo)致突觸丟失和細(xì)胞死亡[30，36]。BDNF還可引起磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase,PI3K）/絲氨酸蘇氨酸特異性蛋白激酶（protein kinase,PKB，又稱Akt）和蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase,MAPK）/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular signal-regulated protein kinase,ERK）等主要激酶通路的磷酸化和激活。磷酸化的Akt誘導(dǎo)下游蛋白糖原合成酶激酶（glycogen synthase kinase,GSK）-3β磷酸化，導(dǎo)致GSK-3β失活，誘發(fā)下游未知機(jī)制引起細(xì)胞凋亡。磷酸化的ERK則遷移到細(xì)胞核，誘導(dǎo)與生存相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄（cyclin D1,c-Fos），并抑制細(xì)胞周期抑制劑的表達(dá)[37]。

Toll樣受體家族（Toll-like receptors,TLRs）存在于多種微生物表面或細(xì)胞內(nèi)，通過刺激機(jī)體的固有免疫發(fā)展獲得性免疫。TLR4是哺乳動物中TLRs同源性最高的蛋白，通過髓系分化因子88（myeloid diferentiation factor 88,MyD88）/NF-κB通路調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞的自體更新，具有抑制神經(jīng)元細(xì)胞增殖和分化的作用。TLRs通過NF-κB信號通路在神經(jīng)元干細(xì)胞中發(fā)揮特異性作用。七氟烷則是通過激活TLR4，促進(jìn)TLR4/MyD88/NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，觸發(fā)下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而導(dǎo)致一系列炎癥因子如IL、TNF等的表達(dá)，并因此干擾神經(jīng)元分化與增殖[38]。

3.4 誘發(fā)炎癥反應(yīng)全麻藥物作用下，促炎性細(xì)胞因子、IL、TNF等表達(dá)上調(diào)[39-40]。研究發(fā)現(xiàn)，幼年時遭受麻醉暴露的大鼠，成年后腦組織中IL-6、TNF-a、CC趨化因子配體（CC chemokine ligand,CCL）5和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白（macrophage inflammatory protein,MIP/CCL3）表達(dá)增加，說明幼年麻醉暴露誘發(fā)的神經(jīng)炎癥可長期存在[41]。促炎性細(xì)胞因子通過神經(jīng)元凋亡、線粒體和氧化損傷以及神經(jīng)元分支受損等多種機(jī)制影響神經(jīng)元功能，炎癥與焦慮、抑郁等多種神經(jīng)精神障礙密切相關(guān)[42]。幼鼠接受全麻藥物前預(yù)防應(yīng)用抗炎性甾體類藥物可明顯改善全麻藥物誘導(dǎo)出的認(rèn)知及行為改變[41]，進(jìn)一步說明炎癥可能是全麻藥物對未成熟大腦神經(jīng)毒性的作用靶點(diǎn)之一。

3.5 調(diào)控神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞大腦中還存在著10倍數(shù)量于神經(jīng)元的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，主要包括星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞（兩者合稱為大膠質(zhì)細(xì)胞）和小膠質(zhì)細(xì)胞等。星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量最多，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元遷移、成熟和突觸塑造（如突觸數(shù)量、功能和穩(wěn)定性）等多方位調(diào)控大腦發(fā)育。缺乏星形膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)的神經(jīng)元不僅突觸密度會降低，現(xiàn)有突觸的自發(fā)活動也明顯減少。離體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，異氟醚可延遲未成熟星形膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)分化并損害其生長[43]。在體實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明，七氟醚可使新生大鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量明顯下降[44]。少突膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中包繞軸突形成髓鞘的結(jié)構(gòu)，促使軸突髓鞘化，使生物電信號跳躍式傳遞，從而協(xié)助神經(jīng)信息高效傳導(dǎo)。丙泊酚可導(dǎo)致新生小鼠少突膠質(zhì)細(xì)胞增殖受限，明顯增加凋亡細(xì)胞數(shù)量[45]。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐免疫細(xì)胞，是神經(jīng)炎癥的驅(qū)動因子，是神經(jīng)退行性疾病中認(rèn)知障礙的基礎(chǔ)神經(jīng)機(jī)制。它通過清除死亡神經(jīng)元，修剪無功能的突觸，并產(chǎn)生支持神經(jīng)元存活的配體來幫助調(diào)節(jié)大腦功能。研究表明，3%七氟醚連續(xù)3 d暴露2 h/d，可激活未發(fā)育成熟小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞并通過NF-κB通路誘發(fā)下游神經(jīng)炎癥反應(yīng)。此外，七氟醚還參與調(diào)節(jié)發(fā)育小鼠海馬中的小膠質(zhì)細(xì)胞表型，上調(diào)M1和M2b表型的表達(dá)，下調(diào)M2a表型的表達(dá)，其中前兩者分別與促炎性狀態(tài)、免疫調(diào)節(jié)相關(guān)，而后者與組織修復(fù)及吞噬作用相關(guān)[46]，進(jìn)一步支持全麻藥物誘發(fā)了炎癥反應(yīng)。膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育異常或功能障礙會嚴(yán)重干擾神經(jīng)元生長及神經(jīng)環(huán)路的形成，目前關(guān)于全麻藥物對神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的毒性研究較少，且相關(guān)研究多局限于某一具體時間點(diǎn)的觀察。后續(xù)研究可圍繞全麻藥物對神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞毒性的易感性、時間窗及持續(xù)時長等展開探討。

3.6 表觀遺傳學(xué)修飾表觀遺傳學(xué)認(rèn)為，在細(xì)胞核DNA序列沒有改變的情況下，基因功能可發(fā)生可逆的、可遺傳的改變，如DNA甲基化修飾、組蛋白修飾和非編碼RNA等，這些改變是機(jī)體對環(huán)境刺激因素變化的反映，這些改變相互作用可調(diào)節(jié)基因表達(dá)、控制細(xì)胞表型、維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，有助于正常生理功能的發(fā)揮。已有研究表明，氧化亞氮、咪達(dá)唑侖和異氟醚混合物可造成環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein,CBP）斷裂[47]。CBP含有組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶活性，在遭受麻醉暴露后可間接導(dǎo)致組蛋白3乙?；档停養(yǎng)DNF和c-Fos轉(zhuǎn)錄下調(diào)，干擾記憶的形成與鞏固。胞嘧啶C5的甲基化會使得基因難以被轉(zhuǎn)錄因子接近，因此甲基化狀態(tài)具有穩(wěn)定性和可遺傳性。大腦中DNA甲基化的降低與隨著年齡增長而出現(xiàn)的學(xué)習(xí)和記憶功能下降一致。P7大鼠暴露于七氟醚中6 h可引起腦下腳區(qū)神經(jīng)元胞嘧啶C5甲基降低，表明全麻藥物降低DNA甲基化，并且這種低甲基化模式會遺傳給從未被麻醉的后代[48]，初步解釋了母體接受麻醉后其后代表現(xiàn)出形態(tài)和認(rèn)知缺陷的現(xiàn)象。表觀遺傳學(xué)修飾涉及的蛋白家族成員較多，因此各類修飾的具體信號通路仍需要細(xì)化研究。

4 潛在的保護(hù)性機(jī)制

麻醉暴露時采取相應(yīng)的保護(hù)性措施可減輕全麻藥物引起的認(rèn)知障礙。例如，線粒體損傷及其介導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡可被L型Ca2+通道拮抗劑尼莫地平緩解[24]。鋰可通過減弱全麻藥物誘發(fā)的ERK磷酸化來發(fā)揮抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡作用[49]。作為具有抗氧化功能的內(nèi)源性激素，褪黑素可通過激活蛋白激酶C（protein kinase C,PKC）α/轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2（nuclear erythroid 2-related factor 2,Nrf2）信號通路拮抗全麻藥物引起的氧化應(yīng)激，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[50]。溶質(zhì)載體家族蛋白中鈉鉀氯共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（Na+-K+-2Cl-cotransporter,NKCC1）和鉀氯共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（K+-2Cl-cotransporter,KCC2）的相對表達(dá)水平與氯離子流入或流出細(xì)胞有關(guān)，前者使細(xì)胞膜超極化，后者使細(xì)胞膜去極化。雄激素受體拮抗劑可通過阻斷NKCC1的功能促使細(xì)胞由抑制性向興奮性轉(zhuǎn)變，進(jìn)而降低未成熟大腦對全麻藥物神經(jīng)毒性的易感性[51]。RhoA是一種小的鳥苷三磷酸酶，能夠解聚肌動蛋白。異氟醚可引起RhoA活化、細(xì)胞骨架解聚和誘發(fā)細(xì)胞凋亡。p75神經(jīng)營養(yǎng)因子抑制劑能夠通過抑制RhoA活化阻止下游肌動蛋白解聚，從而顯著減輕未成熟大腦中全麻藥物介導(dǎo)的神經(jīng)毒性[52]。白藜蘆醇是一種天然的多酚類物質(zhì)，具有抗炎活性。白藜蘆醇預(yù)處理可逆轉(zhuǎn)七氟醚誘導(dǎo)的M1/M2小膠質(zhì)細(xì)胞比例失衡，改善七氟醚誘導(dǎo)的發(fā)育中小鼠認(rèn)知功能障礙[46]。麻醉前預(yù)防性應(yīng)用甾體物質(zhì)黃體酮能夠明顯改善炎癥反應(yīng)和全麻藥物誘導(dǎo)出的認(rèn)知及行為改變[41,53]。組蛋白去乙?；敢种苿┤缍魈嬷Z他則可有效逆轉(zhuǎn)全麻藥物誘導(dǎo)出的H3組蛋白低乙?；痆54]。除了藥物干預(yù)，鍛煉也被證明能夠增加H3和H4的乙?；?、提高海馬體中的c-Fos和CBP的表達(dá)，改善全麻后大鼠的記憶[55]。亞低溫（35.0～36.5℃）可顯著減少七氟醚在未成熟大腦灰質(zhì)和白質(zhì)中誘發(fā)的神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡，對凋亡性腦損傷具有顯著的保護(hù)作用[56]。后續(xù)研究可就類似的非藥物方法展開深入討論。

5 小結(jié)

動物研究和臨床研究都警示早期、反復(fù)、多次、長時間全麻藥物暴露，對未成熟大腦可能有一定的神經(jīng)毒性反應(yīng)，全麻藥物造成的神經(jīng)形態(tài)改變對神經(jīng)發(fā)育的影響深遠(yuǎn)。目前還很難將實(shí)驗(yàn)室的研究與臨床實(shí)際操作相結(jié)合，當(dāng)實(shí)驗(yàn)室研究向臨床轉(zhuǎn)化時，還存在很多本質(zhì)問題及不確定性，如無法確定人類精確的易受損時間窗、引起神經(jīng)受損的藥物劑量的上限、臨床上無法排除的如手術(shù)疾病等混雜因素。使用動物模型從神經(jīng)環(huán)路、分子機(jī)制等多種角度闡明全麻藥物神經(jīng)毒性的作用靶點(diǎn)并找出干預(yù)措施為探索轉(zhuǎn)化臨床應(yīng)用提供了可能。

相比動物，人類發(fā)育時期更長、得到的麻醉護(hù)理更好，恢復(fù)能力也更優(yōu)。全麻藥物在減輕疼痛等刺激對神經(jīng)發(fā)育的影響中起到一定的神經(jīng)保護(hù)作用。因此麻醉醫(yī)生應(yīng)合理正視、權(quán)衡全麻藥物對未成熟大腦的保護(hù)作用與毒性反應(yīng)，選擇更為合理的臨床用藥及麻醉方案，如盡量延遲對生長發(fā)育無影響的擇期手術(shù)的時期、復(fù)合選用合適的區(qū)域阻滯技術(shù)減少全身麻醉用藥的劑量、精準(zhǔn)麻醉減少血流動力學(xué)波動、合理鎮(zhèn)痛發(fā)揮麻醉藥的保護(hù)性作用等。