魏志梁 孫雨可 尹月嬌 孫守剛

(1.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科，甘肅 蘭州 730030；2.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000)

心房顫動(dòng)(房顫)是最常見的持續(xù)性心律失常，成人患病率為2%～4%[1]。房顫與高卒中率和高死亡率相關(guān)，對患者和社會(huì)醫(yī)療體系造成了重大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)定義為持續(xù)3個(gè)月以上的腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常，全球患病率為11%～13%[2]。房顫與CKD密切相關(guān)，房顫使CKD的發(fā)病率和死亡率增高[3]，并與CKD患者腎功能下降和進(jìn)展為終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[4]；同時(shí)，CKD是房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，房顫在CKD患者中的發(fā)病率比普通人高2～3倍[5]，且隨著CKD的進(jìn)展而升高，從1～2期的21.3%升高到4～5期的28.3%[6]。目前對于房顫合并CKD患者的口服抗凝藥物(oral anticoagulant，OAC)治療仍存在不確定性，國際指南之間缺乏共識[7-8]。左心耳封堵術(shù)(left atrial appendage closure，LAAC)是預(yù)防非瓣膜性房顫患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的有效方法，并能明顯降低出血風(fēng)險(xiǎn)，但在房顫合并CKD患者中的作用尚不清楚?，F(xiàn)對房顫合并CKD患者的LAAC治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 房顫合并CKD的血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)

CKD是卒中和出血事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腎小球?yàn)V過率每下降10 mL/(min·1.73 m2)，卒中風(fēng)險(xiǎn)增加7%[9]，出血風(fēng)險(xiǎn)增加9%[10]。房顫合并CKD患者的血栓栓塞或出血風(fēng)險(xiǎn)明顯高于兩種疾病單獨(dú)存在時(shí)[11]。在一項(xiàng)對房顫合并CKD患者的大型回顧性隊(duì)列研究中，McAlister等[12]發(fā)現(xiàn)，腎功能異常與血栓栓塞和大出血事件之間存在級聯(lián)反應(yīng)，隨著腎功能的惡化，血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)逐步增加。Carrero等[13]通過對116 184例CKD患者隨訪發(fā)現(xiàn)，新發(fā)房顫與缺血性卒中和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

房顫合并CKD患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加可能與存在傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素(如高血壓、高脂血癥、糖尿病和既往卒中史等)、透析期間血小板活化增強(qiáng)、全身炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷以及凝血功能紊亂有關(guān)[14]；而出血風(fēng)險(xiǎn)增加被認(rèn)為是血小板凝集障礙、凝血系統(tǒng)紊亂和纖維蛋白溶解系統(tǒng)激活所致[15]。尿毒癥毒素會(huì)抑制血栓烷A2和5-羥色胺的生成，而內(nèi)皮功能障礙繼發(fā)的高濃度一氧化氮和前列環(huán)素阻礙了血小板的黏附和聚集，從而導(dǎo)致出血傾向[15]。

2 房顫合并CKD的抗凝治療現(xiàn)狀

對于無OAC禁忌的房顫伴輕中度CKD患者，應(yīng)首選直接口服抗凝藥物(direct oral anticoagulant，DOAC)治療[16]。一項(xiàng)來自隨機(jī)對照研究的薈萃分析數(shù)據(jù)表明，肌酐清除率 (creatinine clearance rate，CCR)為30～90 mL/min的患者，在卒中或栓塞的預(yù)后方面，四種DOAC(達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)的療效均不劣于維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist，VKA)，且出血性卒中發(fā)生率均低于使用VKA的患者[17]。在CCR為15～29 mL/min的患者中，缺乏關(guān)于VKA或DOAC作用的隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)，因?yàn)檫@些患者基本上被排除在關(guān)鍵的隨機(jī)對照試驗(yàn)之外。雖然阿哌沙班和利伐沙班被批準(zhǔn)用于4期CKD患者(CCR>15 mL/min)，但支持DOAC優(yōu)先于VKA的證據(jù)有限[18]。對于CCR≤15 mL/min或透析的ESRD患者，目前尚無OAC相關(guān)的隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果，來自觀察性研究的結(jié)果相互矛盾。Coleman等[19]研究發(fā)現(xiàn)，與VKA相比，DOAC可能降低了ESRD患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，但Ha等[17]表示，無確鑿證據(jù)證明DOAC或VKA可使栓塞事件減少。循證醫(yī)學(xué)專家也反對伴有房顫的透析患者接受OAC治療，因?yàn)闊o研究明確表明OAC對卒中有保護(hù)作用，反而一些研究表明OAC可顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)[20]。

此外，抗凝治療普遍存在患者依從性差、治療范圍內(nèi)時(shí)間百分比低等問題。中國的一項(xiàng)注冊研究[21]報(bào)告顯示，OAC治療不足與全因死亡和血栓栓塞事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高顯著相關(guān)。來自AMADEUS研究[22]的事后分析發(fā)現(xiàn)，抗凝治療范圍內(nèi)時(shí)間百分比低與房顫合并CKD患者的卒中、大出血和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。而過度抗凝治療又可能會(huì)造成大量腎小球出血，引發(fā)抗凝相關(guān)腎病，導(dǎo)致急性腎損傷[23]。這些問題使OAC在房顫合并CKD患者中的應(yīng)用更加充滿了不確定性。

3 LAAC在房顫合并CKD患者中的應(yīng)用

LAAC是預(yù)防非瓣膜性房顫患者血栓栓塞的一種非藥物治療方法，其安全性和有效性均已得到證實(shí)[24-25]，且與長期OAC相比，具有更好的成本效益[26]。《2019 AHA/ACC/HRS房顫患者管理指南重點(diǎn)更新》和《2020 ESC與歐洲心胸外科協(xié)會(huì)聯(lián)合制定的房顫診斷和管理指南》推薦LAAC用于有高卒中風(fēng)險(xiǎn)與長期OAC治療禁忌的非瓣膜性房顫患者(Ⅱb級)[7-8]。然而，LAAC在房顫合并CKD(尤其是ESRD)患者中的安全性和有效性尚不清楚。

一項(xiàng)Amplatzer多中心注冊研究[27]比較了CKD和非CKD患者行LAAC的安全性和有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者圍手術(shù)期主要不良事件發(fā)生率無差異；在CKD的各個(gè)階段，手術(shù)和封堵成功率均很高；平均隨訪498 d，CKD和非CKD患者的血栓栓塞和出血事件發(fā)生率相似；與預(yù)期的年卒中風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)相比，各階段CKD患者的卒中和出血事件發(fā)生率均顯著降低。Xue等[28]的研究也發(fā)現(xiàn)，CKD和非CKD患者的手術(shù)成功率和圍手術(shù)期安全性相似，且隨訪期間主要不良事件(死亡、缺血性卒中和大出血)發(fā)生率無明顯差異。來自德國的LAARGE研究[29]是一項(xiàng)前瞻性、多中心非隨機(jī)注冊研究，旨在評估CKD對LAAC的影響，隨訪1年發(fā)現(xiàn)，盡管CKD患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)增加，但在腎功能不全的各個(gè)階段手術(shù)成功率都很高，并發(fā)癥及卒中發(fā)生率均較低。以上結(jié)果表明，LAAC在房顫合并CKD患者中安全有效。

然而，上述研究均未討論LAAC對晚期CKD，尤其是ESRD患者的影響。ESRD患者代表著一個(gè)特殊人群，出血和死亡風(fēng)險(xiǎn)均極高[4]。最近，美國的一項(xiàng)回顧性研究[30]探討了CKD與LAAC后臨床結(jié)局的關(guān)系，共納入21 274例行LAAC的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CKD(18.6%)、ESRD(2.7%)和無CKD(78.7%)患者的圍手術(shù)期并發(fā)癥(如心包和血管并發(fā)癥)發(fā)生率無差異；但與無CKD患者相比，CKD患者的住院卒中和短暫性腦缺血發(fā)作發(fā)生率較高，且ESRD患者的住院死亡率明顯高于CKD患者和非CKD患者。Faroux等[31]評估了腎小球?yàn)V過率對LAAC后臨床結(jié)局的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然LAAC后器械相關(guān)血栓(device-related thrombus，DRT)形成或缺血性卒中的發(fā)生率不受腎功能障礙的影響，但中重度CKD患者嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)仍較高。Genovesi等[32]比較了伴有房顫的ESRD患者行LAAC治療、OAC治療和無OAC治療的臨床結(jié)果，隨訪2年發(fā)現(xiàn)，與OAC(華法林)治療的患者相比，LAAC治療患者的出血事件減少；與無OAC治療的患者相比，LAAC治療患者的血栓栓塞事件減少；與OAC和無OAC治療組相比，LAAC組的患者2年生存率顯著提高，非致命性心血管事件發(fā)生率顯著降低；但LAAC組的患者早期出血事件明顯增加。這說明，在房顫合并ESRD的患者中，LAAC的作用尚存在爭議，需進(jìn)一步研究證實(shí)。目前，一項(xiàng)針對透析患者使用Watchman封堵器行LAAC的前瞻性研究正在進(jìn)行中(NCT03446794)。

4 房顫合并CKD患者LAAC后的抗栓治療

DRT是LAAC治療的致命弱點(diǎn)，與卒中和系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[33]，因此，術(shù)后規(guī)律抗栓治療極為重要。非瓣膜性房顫患者LAAC后抗栓治療方案主要包括先抗凝再繼以抗血小板的聯(lián)合治療、雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)、單抗血小板治療、DOAC治療或完全不治療[34]，以前兩種最為常用，即術(shù)后45 d口服華法林，繼以阿司匹林+氯吡格雷雙抗至6個(gè)月，6個(gè)月后單服阿司匹林；或術(shù)后3～6個(gè)月DAPT，繼以單服阿司匹林。但對于房顫合并CKD患者LAAC后的最佳抗栓治療方案目前尚不清楚，必須同時(shí)考慮DRT和出血風(fēng)險(xiǎn)。

金燦等[35]對68例行LAAC治療的房顫合并CKD患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，LAAC后口服華法林或DAPT抗栓治療，在DRT、血栓栓塞及大出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面無明顯差異。Genovesi等[32]發(fā)現(xiàn)，房顫合并ESRD透析患者LAAC后使用DAPT或抗凝+抗血小板治療的早期出血事件增加。Faroux等[31]對300例中重度CKD患者研究發(fā)現(xiàn)，LAAC后接受不同抗栓方案治療的DRT發(fā)生率均較低，但接受DAPT或OAC治療的患者更易發(fā)生嚴(yán)重出血，且有61.2%的嚴(yán)重出血事件發(fā)生在LAAC后3個(gè)月內(nèi)。因此，在高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者中，術(shù)后是否有必要使用DAPT值得考慮。Merella等[36]報(bào)道，在高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者中，LAAC后單抗血小板治療似乎是DAPT的安全替代方案。來自EWOLUTION研究[37]的數(shù)據(jù)也表明，在高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者中，術(shù)后單抗血小板治療不會(huì)增加缺血和出血性事件的發(fā)生率。因此，在接受LAAC的一般CKD患者中，常規(guī)抗栓方案安全有效，但對于接受LAAC的ESRD患者，需更積極的降階抗血栓治療方案來降低出血風(fēng)險(xiǎn)。

5 總結(jié)

房顫和CKD相互惡化，二者并存增加了血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)。對于無OAC禁忌的房顫伴輕中度CKD患者，DOAC優(yōu)于VKA，而對于房顫伴ESRD患者，OAC的使用尚存爭議。LAAC是存在OAC禁忌的房顫合并輕中度CKD患者的有效替代療法，但在ESRD患者中的安全性尚需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。ESRD患者LAAC后需更積極的降階抗栓治療方案來降低出血風(fēng)險(xiǎn)。