文琰 楊謀 胡宏德

(四川大學華西醫(yī)院心臟內科，四川 成都 610041)

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一種常見的常染色體顯性遺傳疾病，其患病率在中國為80/10萬[1]。心肌肥厚是HCM的主要特征之一，主要表現為左心室壁的增厚。HCM患者主要的臨床表現為心律失常、猝死、心力衰竭及血栓栓塞四大癥候群。治療方面涉及到心動過速、心動過緩、猝死、心力衰竭和血栓防治等多個方面。

依據左心室流出道壓力階差(left ventricular outflow tract gradient，LVOTG)，HCM可分為非梗阻性、隱匿梗阻性以及梗阻性三種類型。非梗阻性是指患者在靜息及負荷狀態(tài)下LVOTG<30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，隱匿梗阻性是指靜息時LVOTG<30 mm Hg，而在負荷狀態(tài)下≥30 mm Hg，而梗阻性則是在靜息或負荷下均是LVOTG≥30 mm Hg。依據梗阻部位的不同，可將梗阻性肥厚型心肌病(obstructive hypertrophic cardiomyopathy，OHCM)分為左心室流出道梗阻(left ventricular outflow tract obstruction，LVOTO)、室間隔中部梗阻以及右心室梗阻[2]。

OHCM是HCM中臨床癥狀重、猝死發(fā)生率高以及預后較差的亞型。研究表明LVOTO的發(fā)生機制涉及到肥厚的室間隔、二尖瓣瓣葉腱索和肥厚乳頭肌等多個結構。二尖瓣前葉收縮期前向運動(systolic anterior motion，SAM)是OHCM的特征之一。室間隔中部梗阻主要是由于肥大的乳頭肌以及室間隔中部的心肌肥厚，右心室梗阻則往往伴隨著極度肥厚的室間隔。除了肥厚的室間隔，在OHCM患者中還觀察到二尖瓣及周圍組織的異常改變[3]，如瓣葉冗長、瓣膜發(fā)育不良或二尖瓣脫垂，冗長的腱索、肥大的乳頭肌、異常起源的乳頭肌以及乳頭肌之間的相互嵌入，這些改變也是引起梗阻的重要原因。梗阻常導致血壓下降以及暈厥，誘發(fā)心律失常甚至猝死，緩解梗阻的治療對于OHCM十分重要和迫切。梗阻的解除可有效緩解患者的臨床癥狀、提高患者的生存質量以及改善遠期預后，現主要探討OHCM緩解梗阻的治療進展。

1 藥物治療緩解梗阻

1.1 傳統(tǒng)藥物治療

藥物治療是緩解OHCM患者臨床癥狀的主要措施，最大耐受劑量且無血管擴張作用的β受體阻滯劑以及維拉帕米可通過降低心率、延長心臟舒張期、減輕活動時的LVOTO以及增加心肌氧供的方式緩解OHCM患者的癥狀。但由于嚴重梗阻或肺動脈高壓患者不推薦使用維拉帕米，無血管擴張作用的β受體阻滯劑常作為有癥狀的OHCM患者的第一選擇[4]。對于那些不適合無血管擴張作用的β受體阻滯劑以及維拉帕米治療的OHCM患者，丙吡胺因其負性肌力作用以及降低靜息和負荷狀態(tài)下LVOTO也可用于OHCM的治療。傳統(tǒng)的藥物治療通常可有效緩解OHCM患者胸痛、呼吸困難和暈厥等癥狀，但無證據顯示傳統(tǒng)藥物治療在提高患者生存率方面存在優(yōu)勢，也無證據表明其對OHCM患者未來可能發(fā)生的心力衰竭或心律失常有保護作用[5]。因此，尋求更有效的藥物成為OHCM藥物治療的新方向。

1.2 新型藥物治療

靶向藥物mavacamten的誕生，拉開了OHCM靶向治療的序幕。OHCM絕大多數已知的突變影響的是肌節(jié)蛋白，70%可識別的突變涉及β-肌球蛋白重鏈和肌球蛋白結合蛋白C[6]。β-肌球蛋白重鏈的突變可增強肌球蛋白上ATP酶的活性以及提高心肌收縮能力，而肌球蛋白結合蛋白C可能是在肌節(jié)組織中發(fā)揮作用并抑制心肌收縮。mavacamten作為心肌β-肌球蛋白的變構調節(jié)劑，能可逆性地抑制肌球蛋白與肌動蛋白的交叉橋接。mavacamten通過抑制肌球蛋白ATP酶活性，抑制ADP的釋放，降低鈣離子敏感性使心肌收縮能力下降，減輕SAM，緩解LVOTO[7]。一項納入了251例OHCM患者的多中心Ⅲ期隨機對照試驗[8]結果顯示，mavacamten組在峰值攝氧量提高≥1.5 mL/(kg·min)以上并且紐約心功能分級改善≥1級等主要終點事件上優(yōu)于安慰劑組。mavacamten組在運動激發(fā)后LVOTG水平、紐約心功能分級、峰值攝氧量、堪薩斯城心肌病臨床癥狀積分量表、肥厚型心肌病呼吸困難積分量表等次要終點事件方面均明顯優(yōu)于安慰劑組。mavacamten組的N末端腦鈉肽前體水平也明顯低于對照組。在安全性與耐受性方面，mavacamten與安慰劑效果相近，mavacamten組未發(fā)生嚴重的心力衰竭事件，幾例因左室射血分數降低而中止試驗的患者在停藥8周后左室射血分數也恢復至原來的水平。除mavacamten外，其他肌球蛋白抑制劑CK-274和MYK-581也為未來OHCM的靶向治療提供了新的選擇[9]，但需更多的臨床證據證實其安全性和有效性。

2 室間隔心肌干預緩解梗阻

2.1 外科手術治療：室間隔心肌切除術

對于通過規(guī)范藥物治療仍難以控制癥狀及嚴重梗阻的患者，外科室間隔心肌切除術是能有效減輕梗阻、改善患者生存質量以及延長壽命的主要方式之一。自經典的Morrow術問世以來，室間隔心肌切除術已有60多年的歷史。目前，臨床中運用更多的術式是改良擴大Morrow術。改良術式的特征是肥厚心肌切除范圍明顯擴大，并涉及到二尖瓣及附屬結構重建。改良擴大Morrow術相較經典Morrow術[10]，心肌切除范圍擴大至心尖方向，切除長5～7 cm的心肌組織，包括了前乳頭肌和后乳頭肌周圍的異常肌束和腱索，右側接近室間隔膜部，左側至二尖瓣前交界附近，并對部分后室間隔和左前側游離壁肥厚的心肌進行切除，有效地增加了左心室容積。除了能切除部分肥厚的室間隔外，外科手術還可同時處理異常的二尖瓣及周圍結構。有關外科手術遠期效果的研究[11-12]結果顯示，有70%～95%的接受外科手術治療的患者術后LVOTO永久減少甚至消失，二尖瓣反流減少，紐約心功能分級改善，且遠期壽命接近正常人群。在手術經驗豐富的中心，外科手術圍手術期死亡率<1%[13]。但對于某些特定人群，外科手術的切口以及手術風險仍無法滿足他們的需求，并且除經驗豐富的手術中心外，外科手術治療的結果并不令人滿意，一項數據顯示，外科手術圍手術期的總死亡率為5.2%[14]。

2.2 經皮室間隔心肌化學消融術

在20世紀90年代中期，酒精室間隔消融術(alcohol septal ablation，ASA)被作為不適合外科手術患者的替代治療。經皮室間隔心肌化學消融術是指通過導管將少量的無水酒精(1～3 mL)注入前降支中的一支或多支間隔支，讓肥厚的室間隔發(fā)生心肌梗死，導致肥厚的室間隔變薄，從而達到降低LVOTG和減輕梗阻的目的。有研究[15]顯示，注射更多的酒精可更大程度地降低LVOTG，但也會導致圍手術期發(fā)生Ⅲ度房室傳導阻滯的風險增加，對于絕大多數患者，注射1.5～2.5 mL無水酒精在安全性和療效性方面可達到較好的平衡。還有研究[16]顯示，ASA的療效與外科室間隔切除術近似，且更適合室間隔肥厚并不顯著的患者。ASA的圍手術期死亡率約為1%，但有10%～15%的患者發(fā)生Ⅲ度房室傳導阻滯，且瘢痕相關的室性心律失常的發(fā)生風險也會增加[17]。最重要的是，ASA的實施需要有合適的間隔支。一項研究[18]顯示，有15%的患者間隔支的解剖結構不適合施行ASA。

2.3 經皮室間隔心肌栓塞術

由于酒精的流動性較好，ASA時可能出現室間隔消融范圍失控擴大，有造成較大面積的心肌梗死或Ⅲ度房室傳導阻滯的風險。為探索風險更低的室間隔間隔支栓塞術，有研究[19-20]使用了彈簧圈或微球用于室間隔間隔支栓塞消融。與ASA相似，該項治療仍依賴于患者有適合的間隔支，對于無合適間隔支的患者不能使用該項治療。與酒精化學消融相比，彈簧圈或微球間隔支栓塞出現房室傳導阻滯并發(fā)癥的發(fā)生率較低，但緩解梗阻的療效也相對低一些。

2.4 經皮心內膜室間隔射頻消融術

經皮心內膜室間隔射頻消融術是一種新興的、創(chuàng)傷更小的且無需依賴間隔支解剖結構的治療方式，通過經主動脈逆行進入左心室流出道或房間隔穿刺后經二尖瓣進入左心室在心內膜面對肥厚的室間隔進行消融。有19例OHCM患者因無法外科手術、有藥物治療難以緩解的癥狀以及無合適的間隔支而首次接受室間隔射頻消融術[21]，結果顯示，術后靜息時的平均LVOTG較術前下降62%，且所有患者的運動耐量和癥狀都得到了改善。但有21%的患者發(fā)生了Ⅲ度房室傳導阻滯，有1例患者發(fā)生了心臟壓塞。在上述早期的研究中，房室傳導阻滯發(fā)生率較高，技術改進后的新近臨床研究顯示房室傳導阻滯并發(fā)癥的發(fā)生率明顯下降，有些研究甚至無傳導阻滯發(fā)生[22]。該術式的優(yōu)點在于不依賴冠狀動脈解剖形態(tài)也可進行梗阻部位的消融。該術式潛在的優(yōu)勢是，可根據梗阻部位設計好消融區(qū)域，術中仔細辨認并避免高位左心室內心臟傳導系統(tǒng)消融，從而避免出現房室傳導阻滯和左束支傳導阻滯。需注意的是，部分患者消融后出現流出道梗阻加重，提示要注意選擇合適病例，并注意合理設計消融區(qū)域。

2.5 經皮心肌內室間隔射頻消融術(Liwen術式)

2018年，劉麗文(Liwen Liu)等首先報道了15例有癥狀的OHCM患者接受了經皮心肌內室間隔射頻消融術，該技術是指在經胸超聲的引導下經胸骨旁肋間將射頻電極放置在肥厚的室間隔中進行消融[23]。結果顯示，術后室間隔的平均厚度較術前減少了11 mm，激發(fā)狀態(tài)下的平均LVOTG由117 mm Hg降至25 mm Hg，以及伴隨著紐約心功能分級的改善和N末端腦鈉肽前體水平的下降。未發(fā)生Ⅲ度房室傳導阻滯或束支傳導阻滯，可能是因為消融部位在室間隔內部從而遠離心內膜下的希氏束-浦肯野纖維。有1例患者因損傷了冠狀靜脈而發(fā)生了心臟壓塞。之后的一項臨床試驗[24]納入了200例藥物難治性的OHCM患者，患者靜息或誘發(fā)后的LVOTG均≥50 mm Hg，接受了室間隔內射頻消融治療。結果顯示，平均室間隔厚度從24.0 mm降至17.3 mm，靜息狀態(tài)下LVOTG中位數從79 mm Hg降至14 mm Hg，誘發(fā)后從127 mm Hg降至47 mm Hg，且有185例患者術后紐約心功能分級較術前改善1級及以上，SAM等級也得到了有效的改善。術后有2例患者死亡(1例可能因過度消融導致的室間隔嚴重水腫死亡，另1例可能出現了室性或緩慢性心律失常而死亡)，有19例患者出現了需要治療的嚴重心包積液(7例行小型開胸術，12例行心包穿刺)，無患者植入起搏器和出現卒中。該術式尚待更多的臨床證據來證明其遠期治療效果。

2.6 立體定向放射治療

立體定向放射治療是隨著影像學定位及腫瘤放射物理學發(fā)展而興起的一項技術，可通過實時影像精確定位，由高劑量、高聚焦的射線對靶區(qū)進行照射，使靶區(qū)的細胞死亡，從而達到治療效果[25]。近年來，除了在腫瘤治療方面應用廣泛外，立體定向放射治療在治療如心律失常、難治性高血壓等心臟疾病方面也顯示出一定的效果[26-27]。通過影像學的精確定位，立體定向放射治療可只使靶區(qū)細胞發(fā)生凋亡和壞死，而不會明顯損傷周圍組織。這一特性為立體定向放射治療OHCM提供了可能性。國內的一項研究[28]顯示，2例HCM和1例OHCM患者在經歷單次15 Gy劑量的治療后，室間隔厚度較治療前無明顯改變，2例HCM患者術后LVOTG未降低，OHCM患者治療后LVOTG由70 mm Hg降至32 mm Hg，紐約心功能分級較前改善，且3例患者均未出現嚴重并發(fā)癥。該研究說明立體定向放射治療在治療OHCM方面顯示出一定的短期效果及安全性，但仍需更大規(guī)模的臨床試驗去證實其遠期治療效果、確定適合的治療劑量以及相關的并發(fā)癥。

3 二尖瓣干預緩解梗阻

3.1 外科手術：二尖瓣修復緩解梗阻

OHCM患者LVOTO不僅涉及到肥厚的室間隔，相當比例患者的二尖瓣瓣葉、腱索及乳頭肌結構異常也是梗阻的重要原因。在外科手術切除肥厚的室間隔基礎上，對異常的瓣葉、腱索、乳頭肌進行手術修復，對于嚴重左心室心腔狹小、瓣膜松弛、二尖瓣反流嚴重的患者顯得尤其重要[29]。該項技術對手術醫(yī)生技術有較高的要求。

3.2 外科手術：二尖瓣置換術

因二尖瓣及其附屬結構對左心室梗阻的參與度大，不適宜做二尖瓣修補的OHCM患者，行二尖瓣置換術也是一種有效的治療方法[30]。置換了機械瓣膜的患者術后需長期抗凝治療，肥厚室間隔切除減容是這類患者外科手術的基礎術式。

3.3 經導管二尖瓣修復術

對于那些實施室間隔切除術風險極高以及不適合室間隔化學消融的OHCM患者，可通過放置MitraClip去處理異常的二尖瓣反流。在經胸超聲的引導下，正確地放置MitraClip可有效地限制二尖瓣在左心室流出道周圍的活動，從而減少SAM的二尖瓣與肥厚的室間隔之間的接觸以及二尖瓣反流。一項研究[31]納入6例外科手術風險很高的OHCM患者，其中5例患者成功放置了MitraClip，5例患者的二尖瓣反流幾乎完全消失，術后未見SAM，平均LVOTG從91 mm Hg降至12 mm Hg，但有1例患者發(fā)生了心臟壓塞。

4 起搏治療緩解梗阻

OHCM的起搏器治療包括減輕梗阻以及預防高危人群猝死兩方面。房室順序起搏通過降低LVOTO、限制SAM和二尖瓣反流可有效地改善OHCM患者的癥狀以及提高患者的生存質量[32]，其潛在的機制包括以下幾方面：(1)降低心肌的高收縮能力；(2)室間隔延遲激動；(3)限制二尖瓣SAM；(4)增加心室充盈。有研究[33]顯示，房室順序起搏有利于降低LVOTG、改善OHCM患者的生存質量和紐約心功能分級，但無進一步的證據顯示房室順序起搏在運動耐量、發(fā)病率及死亡率方面有優(yōu)勢。未來需更多的證據來證明起搏器治療對OHCM患者的益處，以及確定最適宜接受起搏器治療的人群。

5 總結

對于OHCM患者，解除梗阻治療是有助于緩解癥狀、改善生存質量以及延長遠期壽命的重要方式。傳統(tǒng)治療方式的不斷完善以及新興藥物和技術的不斷涌現，都顯示OHCM的治療在向更好的方向發(fā)展。但無論是傳統(tǒng)的藥物治療、外科手術、化學消融，還是新出現的靶向藥物、室間隔射頻消融、二尖瓣修復，以及尚在試驗階段的立體定向放射治療，每種治療方式都有其獨特性和局限性。臨床決策過程中應充分考慮患者的意愿，并結合患者疾病的臨床及OHCM病理解剖特征，制定個體化的治療方案。盡管外科手術仍是解除梗阻的金標準，但隨著新興技術的不斷出現以及更多臨床證據的發(fā)掘，OHCM的治療也逐漸向微創(chuàng)化和安全化的方向發(fā)展。