孫陽雪 郭宏偉

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院血管外科，北京 100037)

主動(dòng)脈瘤被人們稱作“沉默的殺手”，這是由于該疾病通常無預(yù)警癥狀，在出現(xiàn)主動(dòng)脈破裂或主動(dòng)脈夾層等致死性并發(fā)癥之前難以被及時(shí)發(fā)現(xiàn)。根據(jù)美國疾病控制中心最新數(shù)據(jù)顯示，2019年美國人口普查區(qū)域因主動(dòng)脈瘤、主動(dòng)脈夾層和破裂及其并發(fā)癥的人口致死率為3.0/10萬[1]。主動(dòng)脈瘤及主動(dòng)脈夾層疾病發(fā)展過程復(fù)雜且病理機(jī)制尚不清楚，但其具有某些共同的危險(xiǎn)因素，如年齡、男性、吸煙、高血壓、高膽固醇血癥以及結(jié)締組織病等[2]。

腎囊腫是一種常見的腎臟結(jié)構(gòu)異常，大多數(shù)是單純性腎囊腫，文獻(xiàn)報(bào)道的人群患病率為5%～41%[3-4]，其中遺傳性腎囊腫所占比例相對較小。其病理特點(diǎn)為腎臟存在薄壁積液囊腔，發(fā)病機(jī)制尚不明確。單純性腎囊腫通常不會(huì)引起任何癥狀，常因其他原因(如腹痛)進(jìn)行影像學(xué)檢查時(shí)被偶然發(fā)現(xiàn)。單純性腎囊腫一般不會(huì)損傷腎功能，在極少數(shù)情況下才會(huì)導(dǎo)致腎功能受損，偶爾出現(xiàn)破裂出血、感染或增大壓迫周圍組織以致腹痛和不適等癥狀。有研究[5]表明，單純性腎囊腫與高血壓之間存在關(guān)聯(lián)，但其因果關(guān)系尚未得到證實(shí)。

1 腎囊腫與主動(dòng)脈疾病的相關(guān)性

Chapman和Hilson[6]于1980年在Lancet雜志上首次報(bào)道了31例常染色體顯性遺傳多囊腎病(autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)患者中有3例(10%)患有腹主動(dòng)脈瘤。本中心團(tuán)隊(duì)為研究探討A型主動(dòng)脈夾層的危險(xiǎn)因素，通過對中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院2018年接受A型主動(dòng)脈夾層手術(shù)和單純冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的患者進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配后，通過組間對比發(fā)現(xiàn)，A型主動(dòng)脈夾層組患者的器官囊腫發(fā)病率顯著高于單純冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)組[7]。Ziganshin等[8]的研究同樣表明，升主動(dòng)脈瘤、降主動(dòng)脈瘤、A型主動(dòng)脈夾層和B型主動(dòng)脈夾層的患者，單純性腎囊腫的患病率分別為37.5%、57.0%、44.1%和47.3%，而非主動(dòng)脈疾病的對照組中單純性腎囊腫的患病率為15.3%。2021年Giannopoulos等[9]通過系統(tǒng)綜述與薈萃分析總結(jié)出，與非腹主動(dòng)脈瘤的患者相比，腹主動(dòng)脈瘤患者的單純性腎囊腫發(fā)病率增加了3倍(OR=3.02，95%CI2.01～4.56，P<0.001)。這些研究均提示腎囊腫是累及主動(dòng)脈疾病的危險(xiǎn)因素，并且與主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層可能存在共同的病理機(jī)制。

雖然多篇文獻(xiàn)基于臨床及影像學(xué)研究報(bào)道了腎囊腫與主動(dòng)脈瘤或主動(dòng)脈夾層的相關(guān)性，但相關(guān)病理機(jī)制的研究仍較少，對這兩種疾病相關(guān)的機(jī)制尚不清楚。來自日本東京醫(yī)科大學(xué)分子病理科的Kurata等[10]對108例成人尸檢病例的研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度和腎囊腫的數(shù)量與胸主動(dòng)脈周長相關(guān)，腎囊腫的數(shù)量還與腹主動(dòng)脈周長相關(guān)(P<0.05)。本研究表明，可能存在一種同時(shí)影響主動(dòng)脈和腎小管的綜合征。同時(shí)本研究通過年齡和性別匹配發(fā)現(xiàn)，腎囊腫患者中擴(kuò)張的腎小管數(shù)量明顯增多。且通過過碘酸希夫染色和Ⅳ型膠原蛋白(上皮細(xì)胞基底膜中的關(guān)鍵成分[11-12])的免疫組化發(fā)現(xiàn)，具有腎囊腫的腎臟中擴(kuò)張的腎小管往往缺乏基底膜[10]，這提示腎小管的擴(kuò)張似乎與基底膜染色減少有關(guān)。單純性腎囊腫一般被認(rèn)為是起源于遠(yuǎn)端腎小管，并且隨年齡增長而擴(kuò)張。也可能與尿路梗阻、腎小管內(nèi)壓增高導(dǎo)致腎小管基底膜失去彈性相關(guān)[5]。盡管ADPKD與單純性腎囊腫有共同的發(fā)病機(jī)制，即囊腫來源于擴(kuò)張的腎小管，但ADPKD中腎小管擴(kuò)張的病因似乎涉及腎上皮和腎上皮間質(zhì)之間由于基因異常所致的更為復(fù)雜的相互作用[11，13]。有文獻(xiàn)[14-15]報(bào)道，由于高血壓、結(jié)締組織異常和血液透析，ADPKD患者容易發(fā)生主動(dòng)脈瘤或夾層。然而也有學(xué)者指出腎囊腫患者發(fā)生主動(dòng)脈夾層的風(fēng)險(xiǎn)可能不是由高血壓介導(dǎo)的，因?yàn)椴糠盅獕赫５闹鲃?dòng)脈夾層患者和健康對照組患者相比，腎囊腫的患病率也存在顯著差異[16]。此外在馬方綜合征(一種由于結(jié)締組織先天性薄弱導(dǎo)致主動(dòng)脈中層壞死而引起主動(dòng)脈夾層的疾病)中也報(bào)道了腎和肝囊腫數(shù)量的增加[17]。有趣的是，有文獻(xiàn)[18]報(bào)道，大多數(shù)主動(dòng)脈夾層和主動(dòng)脈中層壞死的標(biāo)本免疫組化顯示，平滑肌細(xì)胞基底膜中的Ⅵ型膠原蛋白存在缺陷。此外，在一種遺傳性腎炎即Alport綜合征的患者中也報(bào)道了主動(dòng)脈擴(kuò)張、主動(dòng)脈瘤和夾層的早期表現(xiàn)，并且此類疾病的發(fā)病機(jī)制也存在Ⅵ型膠原蛋白的基因異常[12]。因此，很可能存在某種共通的分子生物學(xué)病理機(jī)制，通過改變結(jié)締組織(包括基底膜)組分的同時(shí)增加腎小管和主動(dòng)脈壁的脆弱性。

2 腎囊腫與主動(dòng)脈瘤的遺傳關(guān)聯(lián)基因

主動(dòng)脈瘤屬于一種癥狀隱匿的疾病，早期診斷存在困難，一旦發(fā)生主動(dòng)脈瘤破裂或主動(dòng)脈夾層，致死率很高。因此確定哪些患者具有更高的主動(dòng)脈瘤患病風(fēng)險(xiǎn)，并進(jìn)行早期診斷、治療管理或手術(shù)干預(yù)，對此類患者的生存預(yù)后至關(guān)重要[19]。由于20%以上的主動(dòng)脈瘤患者存在陽性家族史，因此胸主動(dòng)脈瘤及夾層的遺傳學(xué)證據(jù)已被廣泛研究并作為診斷及風(fēng)險(xiǎn)分層的潛在途徑[20]。雖然主動(dòng)脈夾層可能發(fā)生在綜合征患者(如馬方綜合征、勒斯-迪茨綜合征、埃勒斯-當(dāng)洛綜合征等)或非綜合征患者中，但其疾病通常為一個(gè)單基因突變所致[21]。迄今為止，已證實(shí)有20余個(gè)基因是合并或不合并綜合征的主動(dòng)脈瘤或主動(dòng)脈夾層疾病的致病因素[19，21]。然而，由于腎囊腫形成的遺傳病理機(jī)制目前尚未完全闡明，對于腎囊腫與主動(dòng)脈疾病相關(guān)的遺傳位點(diǎn)尚無明確的結(jié)論。下面就目前研究中提示的可能相關(guān)的遺傳位點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)與介紹。

2.1 基質(zhì)金屬蛋白酶家族

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)是一組鋅、鈣離子依賴的作用于細(xì)胞外基質(zhì) (extracellular matrix，ECM)蛋白的內(nèi)肽酶[22]。它們在調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞相互作用、細(xì)胞與ECM黏附，維持組織和器官穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)正常組織生長和發(fā)育等方面起到了重要的作用。這個(gè)家族主要包含了25種結(jié)構(gòu)相關(guān)的酶，在人類中發(fā)現(xiàn)了24種不同的MMP，包括兩種相似的MMP-23，它們由兩個(gè)不同的基因(MMP23A和MMP23B)編碼[23]。人類的MMP-1、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-12、MMP-13、MMP-20和MMP-27編碼基因均位于染色體11q22，其他人類MMP基因位于不同的染色體上，24個(gè)人類MMP編碼基因共涉及10條不同的染色體[24]。

由于一些特定的MMP在動(dòng)脈瘤組織中的含量比在正常動(dòng)脈壁中豐富，因此被懷疑為主動(dòng)脈瘤形成的危險(xiǎn)因素[25]。目前，在MMP家族中與主動(dòng)脈瘤疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的研究主要涉及以下幾種：屬于膠原酶組的MMP-1、MMP-8和MMP-13，屬于明膠酶組的MMP-2和MMP-9，屬于基質(zhì)溶解素組的MMP-3和MMP-10，以及屬于其他組的MMP-12[26-27]。導(dǎo)致主動(dòng)脈瘤形成和擴(kuò)張的因素涉及遺傳易感性和血流動(dòng)力學(xué)等因素之間的相互作用[26]。ECM結(jié)構(gòu)的遺傳變異和動(dòng)脈瘤形成的家族傾向提示ECM在維持胸主動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)和功能方面的重要作用。主動(dòng)脈瘤的形成和破裂可能與動(dòng)脈壁中膠原蛋白和彈性纖維的分解有關(guān)[28]。MMP在主動(dòng)脈瘤擴(kuò)張中發(fā)揮炎癥細(xì)胞向該區(qū)域進(jìn)行區(qū)域募集的功能。無活性的MMP酶原被募集而來的巨噬細(xì)胞分泌的物質(zhì)激活，從而誘導(dǎo)ECM不受控制地降解[29]，最終導(dǎo)致了主動(dòng)脈瘤的形成乃至破裂。2018年關(guān)于MMP家族遺傳多態(tài)性與主動(dòng)脈瘤相關(guān)性的系統(tǒng)綜述與薈萃分析研究[30]提示，MMP2rs243865、MMP3rs3025058、MMP13rs2252070基因位點(diǎn)的多態(tài)性與腹主動(dòng)脈瘤顯著相關(guān)，MMP2rs11643630、MMP8rs11225395基因位點(diǎn)多態(tài)性與胸主動(dòng)脈瘤顯著相關(guān)，MMP9rs3918基因位點(diǎn)的多態(tài)性可增加基于醫(yī)院就診人群的腹主動(dòng)脈瘤風(fēng)險(xiǎn)。

同樣，已有研究[31-32]發(fā)現(xiàn)MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-11、MMP-13、MMP-14、MMP-24、MMP-25、MMP-27和MMP-28均在腎臟表達(dá)。明膠酶組的MMP-2和MMP-9在腎臟中由腎小球細(xì)胞、系膜細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、集合管的管狀細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生[32]。它們在生理狀態(tài)下的水平較低，但在病理?xiàng)l件下的表達(dá)逐漸增加。越來越多的證據(jù)表明MMP可能在腎囊腫中發(fā)揮作用[32]。Harada等[33]通過對22份樣本的檢測，在良性病變單純性腎囊腫和惡性病變囊性腎細(xì)胞癌的囊液中均檢測出了MMP-2和MMP-9。其中MMP-9在惡性病變中表達(dá)更多，且惡性病變中MMP-2和MMP-9的水平顯著高于良性囊腫(P<0.01)。此外在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)MMP-14在囊腫上皮細(xì)胞中的表達(dá)，且發(fā)現(xiàn)使用MMP抑制劑治療可顯著減少囊腫數(shù)量和腎臟重量[34]。血清MMP-1、Ⅳ型膠原蛋白和血漿MMP-9在多囊腎中顯著上調(diào)[35]。ADPKD合并顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者的血清MMP-1水平高于無顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者。并且有研究[36]發(fā)現(xiàn)，MMP-1的表達(dá)在ADPKD合并顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生內(nèi)皮細(xì)胞中特異性上調(diào)。這些間接證據(jù)均表明，很有可能MMP相關(guān)基因的缺陷是腎囊腫和主動(dòng)脈瘤的共同發(fā)病機(jī)制。

2.2 PKD基因

ADPKD是一種與16號(hào)染色體上的PKD1和4號(hào)染色體上的PKD2突變相關(guān)的遺傳性疾病，它們分別編碼多囊蛋白-1和多囊蛋白-2[37]。并且這些多囊蛋白不僅存在于腎臟，同時(shí)還大量存在于包括主動(dòng)脈在內(nèi)的血管系統(tǒng)中[38]。Bouleti等[39]對61例ADPKD患者與對照組患者通過性別、年齡、血壓及β受體阻滯劑的使用進(jìn)行1:1配對發(fā)現(xiàn)，與主動(dòng)脈擴(kuò)張常見混雜因素匹配的對照組相比，ADPKD患者的升主動(dòng)脈瘤患病率顯著增加。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[40]中發(fā)現(xiàn)，通過對小鼠的PKD基因破壞會(huì)導(dǎo)致主動(dòng)脈變薄，從而導(dǎo)致動(dòng)脈瘤、血管脆弱和鈣信號(hào)異常。主動(dòng)脈瘤與ADPKD之間關(guān)聯(lián)發(fā)病機(jī)制的另一種解釋可能是PKD1和PKD2基因的亞效等位基因突變(基因活性水平降低的等位基因)導(dǎo)致的ADPKD。臨床上，少數(shù)病例報(bào)告了胸主動(dòng)脈夾層或腹主動(dòng)脈瘤與 ADPKD之間存在關(guān)聯(lián)[8]。

3 總結(jié)

諸多臨床研究已證實(shí)主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層與腎囊腫的發(fā)病存在相關(guān)性，但對于這兩類疾病相關(guān)的發(fā)病機(jī)制的研究較少，是否存在某類基因的突變導(dǎo)致分子水平的病理改變致使主動(dòng)脈壁與腎小管同時(shí)發(fā)生改變尚不知曉。進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究將有利于揭開其相關(guān)性的真實(shí)機(jī)制，從而實(shí)現(xiàn)對此類疾病的預(yù)防及治療。