劉芳岑，王琴，李茹恬（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院 附屬鼓樓醫(yī)院.病理科；.腫瘤中心，江蘇 南京 210008）

胃腸道間質(zhì)腫瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃腸道最常見(jiàn)的軟組織腫瘤[1]。最常見(jiàn)發(fā)生部位是胃及小腸[2]，常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位是肝臟和腹腔[3]。GIST 中約75%～80%的患者在KIT 基因的第9、11、13、14、17 外顯子突變[4]，5%～10%的患者在血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α（PDGFRA）基因的第12、14、18 外顯子中有突變[4]。GIST對(duì)于放化療的敏感性均較差，甲磺酸伊馬替尼（imatinib）是一種KIT 酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），是經(jīng)過(guò)FDA 批準(zhǔn)的GIST 一線治療藥物，可顯著延長(zhǎng)大約80%患者的中位OS和PFS[5]。盡管有良好的治療效果，但約有14%的GIST 患者對(duì)伊馬替尼具有繼發(fā)或原發(fā)耐藥性[6]。發(fā)生耐藥后，二三線治療藥物在短期有效后往往也會(huì)出現(xiàn)耐藥[7]。因此，開(kāi)拓新的治療方法，是耐藥后GIST治療領(lǐng)域的迫切需求。

免疫治療一直是腫瘤領(lǐng)域重要的研究方向，在多種惡性腫瘤治療中取得了突破性進(jìn)展，在GIST 領(lǐng)域，相關(guān)研究較少。近年來(lái)，GIST免疫治療逐漸得到廣泛關(guān)注。作為具有明確驅(qū)動(dòng)基因突變的軟組織腫瘤，其生物學(xué)行為和治療模式與大多數(shù)癌癥相比均有顯著區(qū)別，了解其免疫微環(huán)境，是開(kāi)展針對(duì)GIST免疫治療的基礎(chǔ)。在熟悉其免疫特點(diǎn)的同時(shí)，充分歸納免疫治療新技術(shù)在GIST領(lǐng)域的應(yīng)用以及存在的不足，對(duì)于臨床醫(yī)生和相關(guān)研究者了解GIST 的免疫治療，把握未來(lái)的探索方向，具有重要的意義。

1 GIST的免疫微環(huán)境特征

由于免疫治療的迅速進(jìn)展，腫瘤免疫微環(huán)境特征近年來(lái)引起了廣泛關(guān)注。腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞通過(guò)與周圍環(huán)境相互作用，增強(qiáng)免疫監(jiān)視作用并減緩免疫逃逸，從而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展并減少其轉(zhuǎn)移的發(fā)生[8]。與常見(jiàn)的上皮性腫瘤不同，GIST來(lái)源于間充質(zhì)的Cajal細(xì)胞，是具有明確驅(qū)動(dòng)基因突變的軟組織腫瘤，其免疫微環(huán)境特點(diǎn)與其驅(qū)動(dòng)基因突變類型密切相關(guān)。此外，GIST 的免疫微環(huán)境主要起免疫抑制作用，該特征有力地促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移并影響了GIST預(yù)后。

1.1 突變基因類型影響免疫細(xì)胞構(gòu)成

作為具有明確驅(qū)動(dòng)基因突變的腫瘤，GIST 的腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment,TME)可能與驅(qū)動(dòng)基因突變的類型密切相關(guān)。GIST 中KIT 突變頻率最高，為75%～80%，另外有5%～10%的GIST 細(xì)胞具有PDGFRA突變[9]。一項(xiàng)研究[9]納入75名GIST患者并進(jìn)行RNA 測(cè)序發(fā)現(xiàn)，與KIT 突變的GIST 比較，PDGFRA 突變的GIST 組織中含有更多的CD8+T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞及Treg 細(xì)胞。此外，PDGFRA 突變的GIST 組織中表達(dá)更高水平的趨化因子，如重組人趨化因子CXCL14（C-XC motif ligand 14），并表現(xiàn)出更多樣的新抗原(neoantigen)表位，使PDGFRA 突變的GIST 具有更強(qiáng)的免疫原性。因此，與KIT 突變的GIST 相比，PDGFRA突變的GIST 具有較低的增殖指數(shù)，提示PDGFRA 突變患者可能會(huì)有更好的免疫治療效果。不僅攜帶KIT和PDGFRA突變的GIST的免疫微環(huán)境不同，PDGFRA的不同突變類型的微環(huán)境中免疫細(xì)胞構(gòu)成也同樣存在差異。在PDGFRA 突變類型中，約有一半是外顯子18的D842V 突變,PDGFRA D842V 突變與非D842V 突變患者相比，D842V突變GIST腫瘤具有更多的CD8+T細(xì)胞與Treg 細(xì)胞，而CD4+T 細(xì)胞較少，這種特點(diǎn)導(dǎo)致了IFN-γ 分泌增加及PD-L1 表達(dá)上升[10]。另外，伊馬替尼對(duì)于D842V 突變的GIST 患者的療效不理想，也可能與其免疫微環(huán)境特征有關(guān)[11]。綜上，不同突變類型GIST 免疫微環(huán)境具有不同特點(diǎn)，這些差異可能影響免疫治療療效，但目前相關(guān)研究尚不充分，因此各類驅(qū)動(dòng)基因突變類型的GIST的不同免疫特征值得未來(lái)深入研究。

1.2 微環(huán)境的免疫抑制特征可促進(jìn)其轉(zhuǎn)移

不同腫瘤類型往往各自具有獨(dú)特的免疫微環(huán)境特征，而免疫細(xì)胞種類和功能的差異可能會(huì)直接影響腫瘤發(fā)生發(fā)展模式。GIST免疫微環(huán)境主要具有以下兩種特征。

1.2.1 免疫微環(huán)境主要呈現(xiàn)抑制性 與上皮性腫瘤的免疫細(xì)胞構(gòu)成不同的是，前者往往有較多的促炎免疫細(xì)胞，而GIST 組織中最主要的細(xì)胞類型是腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophage，TAM）。這類細(xì)胞不會(huì)產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，如IL-6 和TNF-α，其主要作用是清除腫瘤碎片、促進(jìn)血管生成以及組織重塑[12]。GIST 組織中豐富的TAM 可能與相關(guān)化學(xué)因子的刺激有關(guān)。CAMERON 等[13]的研究證實(shí)GIST 細(xì)胞表達(dá)單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP1/CCL2），其與巨噬細(xì)胞前體細(xì)胞即單核細(xì)胞的募集、遷移和分化有關(guān)[14]。因此，在腫瘤微環(huán)境中，它可能發(fā)揮限制免疫監(jiān)視并促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用。一般將TAM 分為經(jīng)典型1 型巨噬細(xì)胞（M1）和交替激活的2型巨噬細(xì)胞（M2）兩類。M1 巨噬細(xì)胞的功能是吞噬破壞微生物、清除腫瘤細(xì)胞、向T 細(xì)胞提呈抗原，并產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子。與之相反的是，M2巨噬細(xì)胞通過(guò)抑制Th1細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥和刺激血管生成促進(jìn)腫瘤發(fā)展。PANTALEO等[15]研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)未經(jīng)治療的原發(fā)性GIST中，巨噬細(xì)胞在大多數(shù)情況下處于M2 極化狀態(tài)。在M-CSF、IL-4 或IL-10的刺激下，單核細(xì)胞也傾向于向M2巨噬細(xì)胞分化，并通過(guò)高表達(dá)PD-L1、IL-10 或TGF-β 而抑制Th1細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥并刺激血管生成，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展[16-17]。除了上述巨噬細(xì)胞分型外，Ki-M1P作為未成熟巨噬細(xì)胞相關(guān)標(biāo)記，近年來(lái)得到了諸多關(guān)注。GIST 內(nèi)Ki-M1P+巨噬細(xì)胞是數(shù)量最多的巨噬細(xì)胞亞型，目前該類亞型巨噬細(xì)胞作用機(jī)制有待進(jìn)一步明確。相關(guān)研究[13]提示，在上皮樣、體積較大（＞10 cm）以及增值指數(shù)較高的腫瘤中Ki-M1P+巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)更加豐富，提示該亞型可能具有促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用。

除TAM 外，GIST 中第二常見(jiàn)的免疫細(xì)胞類型是CD3+T 細(xì)胞。CD3+T 細(xì)胞包括多種細(xì)胞類型，包括CD8+CTL、CD4+Th1 細(xì)胞、CD4+Th2 細(xì)胞、表達(dá)Foxp3（fork head box P3 protein,Foxp3）的Treg細(xì)胞和IL-17+Th17 細(xì)胞。CD3+T 細(xì)胞在起源于小腸或結(jié)腸的GIST 中比起源于胃的GIST 中數(shù)量更多，并且在增殖指數(shù)較高（≥10%）的GIST中比在增殖指數(shù)較低（＜10%）的腫瘤中更常見(jiàn)[13]。CD3+T 細(xì)胞各類亞型的分布比例直接導(dǎo)致GIST 免疫抑制環(huán)境的產(chǎn)生。首先，具有抑制作用的免疫細(xì)胞增多，GIST內(nèi)浸潤(rùn)Treg細(xì)胞較多，Treg 細(xì)胞可以直接接觸抑制靶細(xì)胞的活化或者通過(guò)分泌TGF-β 或IL-10 等細(xì)胞因子抑制免疫應(yīng)答。不僅如此，GIST中的Treg細(xì)胞分布與M2巨噬細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)[17]，提示M2 型巨噬細(xì)胞的抗炎作用可能也促進(jìn)了Treg 細(xì)胞在GIST 中的分布，兩者共同導(dǎo)致GIST 免疫抑制微環(huán)境的形成。其次，GIST組織中具有細(xì)胞毒性的免疫細(xì)胞數(shù)量較少。CTL 以MHC Ⅰ類分子限制性的方式識(shí)別靶細(xì)胞表面的抗原肽-MHC Ⅱ分子復(fù)合物（peptide-MHC class Ⅱ，pMHCⅡ），發(fā)揮腫瘤抗原的識(shí)別以及免疫監(jiān)測(cè)的作用[18-19]。GIST中CTL/Treg細(xì)胞比例較低，并且GIST細(xì)胞減少了HLAⅠ類分子表達(dá)，這可能會(huì)阻礙CTL 抗腫瘤免疫作用，加劇免疫抑制微環(huán)境[20]。最后，GIST中的NK細(xì)胞功能異常。與CTL類似，NK細(xì)胞能夠有效殺傷腫瘤細(xì)胞而使正常組織免受傷害。在未經(jīng)治療的GIST中，NK 細(xì)胞數(shù)量較高患者具有較低的增殖指數(shù)以及更好的預(yù)后[21]。然而在進(jìn)展期GIST 中，NK 細(xì)胞表面抑制型受體NKP30c 表達(dá)增加，造成TNF-α、CD107a 和IFN-γ分泌減少，這可能是導(dǎo)致患者OS縮短的原因。

1.2.2 原發(fā)與轉(zhuǎn)移性GIST具有不同的免疫微環(huán)境特征 研究[22]表明，原發(fā)性GIST 邊緣部位浸潤(rùn)的CD8+和Foxp3+細(xì)胞密度高于轉(zhuǎn)移性GIST。此外，轉(zhuǎn)移性GIST 中M2 巨噬細(xì)胞的數(shù)量是原發(fā)性腫瘤的2 倍，這表明M2 巨噬細(xì)胞可能與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)[17]。此外，多項(xiàng)研究[10,13,15]表明B 細(xì)胞在腫瘤免疫方面起關(guān)鍵作用，腫瘤浸潤(rùn)性B 細(xì)胞提供體液抗腫瘤反應(yīng)，導(dǎo)致ADCC 和CDC。與未經(jīng)治療的GIST 中的原發(fā)腫瘤相比，B細(xì)胞在轉(zhuǎn)移性GSIT中的數(shù)量更多。

GIST 的主要轉(zhuǎn)移部位是腹膜及肝臟[23]，不同轉(zhuǎn)移病灶的免疫微環(huán)境也有區(qū)別。相較于腹膜，肝臟轉(zhuǎn)移灶內(nèi)往往具有更多的CD3+T 細(xì)胞[13]。CAMERON等[13]的研究證實(shí)GIST 腹膜轉(zhuǎn)移灶內(nèi)Ki-M1P+巨噬細(xì)胞顯著多于原發(fā)灶，并且可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)移灶增殖指數(shù)升高。因此GIST的免疫微環(huán)境與腫瘤的生物學(xué)特性如浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等特征均密切相關(guān)，綜合分析GIST內(nèi)不同免疫細(xì)胞比例及功能差異并探究轉(zhuǎn)移灶免疫微環(huán)境特征對(duì)于GIST的免疫治療具有重要意義。

1.3 免疫微環(huán)境促進(jìn)免疫逃逸

既往研究[8]顯示，一些微小GIST（最大徑＜1 cm）患者，即使具有突變基因也不會(huì)進(jìn)展，因此推測(cè)GIST進(jìn)展為侵襲性疾病的機(jī)制除驅(qū)動(dòng)基因突變外可能與免疫逃逸有關(guān)。目前GIST的免疫逃逸機(jī)制認(rèn)為主要有以下幾種原因：（1）吲哚胺2,3-雙加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）過(guò)表達(dá)。在GIST 中，c-KIT 通過(guò)激活ETS 變異轉(zhuǎn)錄因子4（ETS variant transcription factor 4，Etv4）誘導(dǎo)IDO的表達(dá)，作為一種色氨酸分解代謝酶，IDO 可誘導(dǎo)CD4+淋巴細(xì)胞分化為Treg細(xì)胞，并直接抑制CTL和NK細(xì)胞[9]。此外，在存在色氨酸代謝物的情況下，抗原提呈細(xì)胞（如TAM）更有可能極化為免疫耐受表型，并分泌TGF-β 或IL-10，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)腫瘤抗原免疫耐受[24]。（2）MHC Ⅰ表達(dá)缺失。MHC Ⅰ低表達(dá)通常是由于腫瘤細(xì)胞丟失β2微球蛋白所致。MHC Ⅰ在細(xì)胞表面呈現(xiàn)抗原，導(dǎo)致T 細(xì)胞識(shí)別抗原，介導(dǎo)抗腫瘤免疫作用[25]。VAN DONGEN 等[20]研究表明，70%的GIST 細(xì)胞MHC Ⅰ表達(dá)缺失，導(dǎo)致CTL對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別能力降低。（3）免疫檢查點(diǎn)蛋白（immune checkpoint protein，ICP）的高表達(dá)。PD-L1 大約在70%左右的GIST 中表達(dá)，這種高表達(dá)直接導(dǎo)致CTL 受到抑制，因此被認(rèn)為與GIST 預(yù)后不良相關(guān)[26]。值得注意的是，ICP表達(dá)增加也為PD-1/PD-L1抑制藥物在GIST中的應(yīng)用提供了適應(yīng)證。

2 伊馬替尼改善免疫微環(huán)境機(jī)制：直接和間接機(jī)制

作為治療GIST 最常用的分子靶向藥物，伊馬替尼不僅可以通過(guò)抑制KIT 和PDGFRA 的異常激活起到抗腫瘤作用，其與GIST 免疫微環(huán)境的關(guān)系近年來(lái)越來(lái)越受到關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，伊馬替尼主要通過(guò)兩方面改善GIST 免疫抑制的腫瘤微環(huán)境。一方面，伊馬替尼可直接改變免疫細(xì)胞構(gòu)成，VAN DONGEN 等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，伊馬替尼在巨噬細(xì)胞培養(yǎng)物中誘導(dǎo)抗炎因子IL-10的分泌，這表明用伊馬替尼治療可能有助于改善GIST 中的免疫抑制微環(huán)境。作為GIST 最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因，KIT 表達(dá)的蛋白也位于DC 表面，主要功能是抑制其與NK細(xì)胞的交叉激活。伊馬替尼通過(guò)抑制KIT，誘導(dǎo)NK 細(xì)胞活化，進(jìn)一步促進(jìn)Th1 細(xì)胞反應(yīng)的增加，同時(shí)增加IFN-γ的分泌[27]。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[21]隨訪了77名GIST患者的NK細(xì)胞功能，結(jié)果顯示，在接受伊馬替尼治療的進(jìn)展期GIST患者中，治療2 個(gè)月后NK 細(xì)胞分泌IFN-γ 水平高低可被視為長(zhǎng)期生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（2 年時(shí)高水平者PFS 為85%，而低水平者僅為50%）。此外，伊馬替尼治療還可以顯著減少 腫瘤組 織中Treg 細(xì)胞數(shù) 量[28]。在BALACHANDRAN 等[29]構(gòu)建的動(dòng)物模型中，伊馬替尼增加腫瘤組織內(nèi)CTL 的密度、活化和增殖及Treg 細(xì)胞的凋亡，使CD8/Treg細(xì)胞比率增加。另一方面，伊馬替尼可間接改善免疫抑制微環(huán)境。IDO 可以抑制NK細(xì)胞和CTL 而激活Treg 細(xì)胞[9]。伊馬替尼通過(guò)降低IDO 表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)CTL 活化并誘導(dǎo)Treg 細(xì)胞凋亡[29-30]。此外，伊馬替尼可能通過(guò)降低腫瘤表面的PD-L1的表達(dá)來(lái)減少免疫逃逸[5]。以上伊馬替尼對(duì)于GIST 免疫微環(huán)境的影響，充分提示了免疫微環(huán)境對(duì)GIST治療的重要價(jià)值。

3 GIST免疫治療現(xiàn)狀

近5 年來(lái)，腫瘤免疫治療取得了一些突破性進(jìn)展，主要包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）、工程化細(xì)胞療法和新抗原疫苗。目前僅有少數(shù)研究報(bào)道ICI 具有治療GIST 的潛在效果，而細(xì)胞療法和新抗原疫苗目前尚未有相關(guān)臨床研究報(bào)道。

3.1 GIST可能是ICI潛在的獲益病種

PD-1/PD-L1是目前基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用最多的ICI 作用靶點(diǎn)，然而在軟組織腫瘤中應(yīng)用尚不成熟。近年來(lái)研究者們證實(shí)GIST免疫特征或提示其可能是ICI 類藥物的潛在獲益病種。有研究[31]比較了多種軟組織腫瘤（平滑肌肉瘤、血管肉瘤、滑膜肉瘤等）中PD-L1表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)GIST的PD-L1表達(dá)顯著高于其他軟組織腫瘤。進(jìn)一步檢測(cè)發(fā)現(xiàn)高危型GIST 中PD-L1 表達(dá)顯著高于極低風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)或中等風(fēng)險(xiǎn)GIST[32]。

此外，一項(xiàng)基于608 例軟組織腫瘤患者樣本的RNA 測(cè)序研究了TME 在軟組織腫瘤中的作用及其與抗PD-1免疫治療反應(yīng)的關(guān)系。這項(xiàng)研究創(chuàng)建了肉瘤免疫分類（sarcoma immune classification，SIC）方法，該分類根據(jù)軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）的TME 免疫浸潤(rùn)程度對(duì)其進(jìn)行分類依據(jù)是從SIC-A（免疫沙漠）到SIC-E（豐富的免疫浸潤(rùn)），對(duì)ICI治療的反應(yīng)率依次遞增。該研究納入的60 例GIST中約有25%屬于SIC-E 類，高于其他類型的軟組織肉瘤[33]。以上研究提示GIST 可能是ICI 類藥物潛在的獲益病種。

3.2 經(jīng)典ICI在GIST治療中的應(yīng)用前景

盡管GIST 比其他軟組織腫瘤具有更高的PD-L1表達(dá)水平，但是在目前已完成的臨床研究中，PD-1/PD-L1 單抗單藥在GIST 領(lǐng)域并未取得顯著療效。最近發(fā)表的一項(xiàng)在36 例轉(zhuǎn)移性或無(wú)法手術(shù)的GIST患者中使用PD-1單抗納武利尤單抗合并或者不合并CTLA-4單抗依匹木單抗進(jìn)行的隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[34]，結(jié)果提示，納武利尤單抗單藥治療組中19名患者中有10 名（52.6%）SD，臨床獲益率（CBR）為52.6%，中位PFS 為11.7 周；聯(lián)合依匹木單抗治療組的16 名患者中，1 名患者出現(xiàn)CR，4 名患者出現(xiàn)SD，CBR 為31.3%，中位PFS 為8.3 周。其他研究[35-36]顯示，使用納武利尤單抗單藥治療效果不佳，中位PFS 為8.57周。

一些臨床試驗(yàn)還探討了TKI 與ICI 的聯(lián)合應(yīng)用。一項(xiàng)Ⅰb 期的臨床研究[8]納入了20 名常規(guī)治療后進(jìn)展的GIST 患者，采用達(dá)沙替尼70 mg/d 聯(lián)合依匹木單抗10 mg/kg 治療，患者的PFS 為2.8 個(gè)月，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是貧血，發(fā)生率約94%；該研究中有一名IDO表達(dá)下降的患者病情穩(wěn)定達(dá)4.75個(gè)月，而另外2名IDO表達(dá)水平無(wú)變化患者病情迅速進(jìn)展；分析其原因由于使用TKI 后，患者往往伴隨IDO 水平下降，CTLA-4單抗可與TKI協(xié)同作用，可增強(qiáng)這一效應(yīng)。以上這些研究為ICI 在GIST 治療中的應(yīng)用提供了有價(jià)值的信息。

3.3 細(xì)胞療法和新抗原疫苗尚處于研究起步階段

以CAR-T 細(xì)胞和TCR-T 細(xì)胞為代表的新型工程化T 細(xì)胞治療近年來(lái)取得了突破性進(jìn)展，在白血病（CD19 CAR-T）、食管癌（NY-ESO-1 TCR-T）等治療中有顯著療效[37]。目前在GIST 治療中CAR-T 細(xì)胞的使用尚處于初級(jí)階段。值得注意的是，約75%～80%的GIST 患者具有KIT 突變，因此KIT 是CAR-T 細(xì)胞治療的潛在靶點(diǎn)。目前針對(duì)KIT 的CAR-T 細(xì)胞治療已有動(dòng)物研究。有臨床前研究[38]報(bào)道,抗KIT CAR-T細(xì)胞能夠結(jié)合GIST細(xì)胞，產(chǎn)生IFN-γ，并在體外裂解細(xì)胞，這種抗腫瘤作用也見(jiàn)于伊馬替尼耐藥細(xì)胞；此外在患有GIST的小鼠中，抗KIT的CAR-T細(xì)胞輸注導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)被顯著抑制。目前尚無(wú)CAR-T 細(xì)胞用于治療GIST 的臨床研究。基于良好的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，未來(lái)有望陸續(xù)出現(xiàn)抗KIT CAR-T 細(xì)胞或其他靶點(diǎn)應(yīng)用于GIST治療的臨床研究。

近年來(lái)，隨著高通量基因測(cè)序和生物信息學(xué)分析逐步應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞突變產(chǎn)生的新抗原具有顯著優(yōu)勢(shì)，這種來(lái)源于腫瘤特異性突變且通過(guò)改變氨基酸編碼（非同義體細(xì)胞突變）而產(chǎn)生的具有免疫原性的抗原，不同于腫瘤相關(guān)抗原（tumorassociated antigen，TAA），新抗原通常不存在于人體正常組織內(nèi)，被認(rèn)為是腫瘤特異性抗原，其免疫原性強(qiáng)，是免疫治療的理想靶點(diǎn)[39]。共性新抗原對(duì)于新抗原疫苗的制備具有重要意義，一方面可以通過(guò)簡(jiǎn)便且具有針對(duì)性的方法予以鑒定（一代測(cè)序或靶基因測(cè)序等）；另一方面可以事先制備共性新抗原所對(duì)應(yīng)的突變肽疫苗，從而顯著降低成本并縮短患者治療等待時(shí)間。目前雖尚未有新抗原疫苗應(yīng)用于GIST 治療的相關(guān)報(bào)道，但值得注意的是GIST 是一種具有明確驅(qū)動(dòng)基因突變的軟組織腫瘤，其最為顯著的特殊臨床分子病理特征在于其具有高頻率的KIT突變（突變頻率高達(dá)80%，超過(guò)幾乎所有其他類型腫瘤），該特點(diǎn)可能成為GIST 新抗原治療的潛在優(yōu)勢(shì)[40]。未來(lái)針對(duì)GIST共性突變靶點(diǎn)的新抗原疫苗的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)或?qū)⒅饾u開(kāi)展。

4 結(jié)語(yǔ)

GIST作為一種具有明確驅(qū)動(dòng)基因突變的軟組織腫瘤，由于既往在靶向治療領(lǐng)域獲得了突破性進(jìn)展，其免疫治療的發(fā)展相對(duì)緩慢?，F(xiàn)有的研究表明，GIST的免疫微環(huán)境具有抑制性細(xì)胞增加而腫瘤殺傷細(xì)胞降低的特點(diǎn)，不僅如此，其免疫特征也與靶向治療之間具有密切聯(lián)系，因此，GIST的免疫治療具有研究和探索的重要價(jià)值。但也要認(rèn)識(shí)到，GIST 作為軟組織來(lái)源的腫瘤，其基因突變特征和免疫特征均與其他類型腫瘤和非特殊類型軟組織肉瘤有顯著的區(qū)別，這也是為什么僅僅采用ICI 治療GIST 的臨床研究結(jié)果并不理想的原因。新抗原疫苗和工程化免疫細(xì)胞治療雖然在GIST 領(lǐng)域尚處于起步階段，但由于GIST 具有明確的高頻率致病驅(qū)動(dòng)基因突變，使其成為上述治療的潛在獲益病種，值得深入研究。伴隨著測(cè)序技術(shù)的發(fā)展、免疫治療的技術(shù)革新以及針對(duì)GIST 免疫微環(huán)境特點(diǎn)認(rèn)識(shí)的深入，未來(lái)免疫治療有望成為GIST患者的重要治療手段。