關(guān) 欣 劉 君 楊 涵 徐 赫 張春雷*

銀屑病是一種遺傳與環(huán)境共同作用誘發(fā)的免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性、系統(tǒng)性疾病，主要累及皮膚和關(guān)節(jié)系統(tǒng)，屬于無法治愈的慢性病，需長期甚至終身治療，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量[1-3]。 銀屑病在男性和女性中的首次發(fā)病高峰年齡段分別為20～29歲與10～19歲[4]，40歲以前發(fā)病患者占全部患者的85%[5]，疾病發(fā)病早，病程長，給患者帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。中國銀屑病患病率為0.47%，總患病人數(shù)約600萬，且近年來呈持續(xù)上升趨勢[6]。

傳統(tǒng)的銀屑病治療以外用藥、紫外線治療等為主，而近年來生物制劑療法的出現(xiàn)，為銀屑病治療帶來了革命性的改變，使得銀屑病治療進(jìn)入了全新的生物制劑時代。根據(jù)中國銀屑病診療指南[7]，生物制劑被推薦作為中重度、對傳統(tǒng)治療方案無效或不能忍受傳統(tǒng)治療藥物副作用患者的一線治療方案，臨床常用的生物制劑有烏司奴單抗、司庫奇尤單抗和阿達(dá)木單抗等。

烏司奴單抗是全球首個全人源“雙靶向”白細(xì)胞介素-12（IL-12）和白細(xì)胞介素-23（IL-23）抑制劑。在涉及1 996例患者的兩項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗PHOENIX1和PHOENIX2的研究結(jié)果顯示，烏司奴單抗的療效持久，維持皮損清除及生命質(zhì)量改善長達(dá)5年，具體體現(xiàn)在70%接受烏司奴單抗治療的患者完成了5年的治療及隨訪，約80%患者銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（psoriasis area and severity index,PASI）評分至少改善75%（PASI75），患者皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)較基線降低7分以上[8-9]。此外，真實世界研究亦證實烏司奴單抗的藥物留存率高于腫瘤壞死因子抑制劑及白細(xì)胞介素-17（IL-17）抑制劑，提示烏司奴單抗具有良好的長期有效性及安全性[10-11]。

烏司奴單抗于2017年11月在中國獲批，于2019年5月在中國上市，為中國銀屑病患者提供了穩(wěn)定安全的治療新選擇，同時作為目前臨床中需注射次數(shù)最少的銀屑病生物制劑，維持階段每3個月皮下注射一次即可，使用便捷，患者依從性高。2021年底，烏司奴單抗通過國家醫(yī)保談判被納入國家醫(yī)保藥品目錄，并被多省市同步納入國家醫(yī)保談判藥品“門診用藥保障”名單、按固定比例報銷藥品等名單，報銷比例提升，進(jìn)一步提高了患者的可負(fù)擔(dān)性。

本研究旨在從衛(wèi)生體系角度通過搭建經(jīng)濟(jì)學(xué)分析模型，利用真實世界數(shù)據(jù)、中國本土費用信息，評估烏司奴單抗相對于醫(yī)保目錄內(nèi)另外兩種治療銀屑病的代表性生物制劑（司庫奇尤單抗和阿達(dá)木單抗）治療中國中重度斑塊狀銀屑病患者的經(jīng)濟(jì)性，并進(jìn)一步探討銀屑病生物制劑類藥物在門診中的應(yīng)用落實政策，旨在為臨床用藥選擇提供經(jīng)濟(jì)學(xué)參考依據(jù)，助力醫(yī)保談判藥品落地使用。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計與模型構(gòu)建

本研究根據(jù)銀屑病疾病發(fā)展過程并參考既往文獻(xiàn)[12]中的模型結(jié)構(gòu)，通過搭建混合決策樹/馬爾可夫模型，以10年為研究時限（周期長度4周），從衛(wèi)生體系角度模擬中重度斑塊狀銀屑病患者的疾病進(jìn)展過程，具體的對照方案有兩種：司庫奇尤單抗和阿達(dá)木單抗，均為指南推薦且同在醫(yī)保藥品目錄內(nèi)具有相同適應(yīng)證的藥品[7]。根據(jù)中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)指南，成本和效果均采用5%的貼現(xiàn)率[13]。使用Microsoft Office Excel軟件進(jìn)行模型構(gòu)建及分析。

目標(biāo)人群的基線特征來自一項真實世界研究（DERMBIO）[11]，該研究共納入2 161例于2007年1月至2017年3月接受烏司奴單抗、司庫奇尤單抗和阿達(dá)木單抗生物制劑治療的中重度斑塊狀銀屑病患者。其中，與司庫奇尤單抗組對比時的患者基線年齡為45.6歲，女性占比38.6%；與阿達(dá)木單抗組對比時的患者基線年齡為45.2歲，女性占比36.9%。

模型分為決策樹和馬爾可夫兩部分，如圖1所示。決策樹部分模擬開始治療前后52周的PASI評分改善（PASI評分至少改善90%，PASI90）情況，患者隨后進(jìn)入馬爾可夫模型中對應(yīng)的狀態(tài)，模型周期長度為4周。“治療持續(xù)”狀態(tài)的患者可維持在該狀態(tài)或因失去治療反應(yīng)、發(fā)生不良反應(yīng)等原因停藥，進(jìn)入“治療中止”狀態(tài)。

圖1 中重度斑塊狀銀屑病模型結(jié)構(gòu)

臨床研究[14-15]顯示一定比例的患者在停止治療一段時間后仍可維持PASI應(yīng)答水平，未能維持PASI應(yīng)答水平患者在重新接受治療后會有大部分患者可恢復(fù)應(yīng)答。因此，模型在持續(xù)治療狀態(tài)中考慮撤藥情況，根據(jù)相應(yīng)的臨床試驗，具體為假設(shè)患者撤藥4周，然后再連續(xù)用藥12周，依此循環(huán)。此外，基于烏司奴單抗長期的臨床研究結(jié)果，假設(shè)撤藥循環(huán)期間的PASI改善應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)為PASI75，撤藥期間患者PASI評分降低體現(xiàn)為生命質(zhì)量的降低，不影響患者轉(zhuǎn)歸，但再次用藥12周后仍未達(dá)到PASI75的患者屬于“失去應(yīng)答”，這部分患者將轉(zhuǎn)歸至終止治療狀態(tài)。

1.2 臨床效果參數(shù)

臨床效果參數(shù)主要涉及第52周PASI評分改善情況（PASI90）、治療終止率、撤藥后評分降低（PASI75）比例、再治療后應(yīng)答（PASI75）比例及死亡率。見表1。

烏司奴單抗、司庫奇尤單抗及阿達(dá)木單抗治療52周的PASI評分改善（PASI90）效果數(shù)據(jù)來自DERMBIO真實世界研究[11]；烏司奴單抗終止治療率來自另一項真實世界研究[16]數(shù)據(jù)：52周停藥率為36%，通過轉(zhuǎn)化計算得到每周期（4周）的停藥概率：P=1-EXP（-36%/52×4），即2.77%。司庫奇尤單抗及阿達(dá)木單抗的治療終止率數(shù)據(jù)通過DERMBIO研究[11]匯報的風(fēng)險比（HR）值進(jìn)行轉(zhuǎn)化計算（司庫奇尤單抗對比烏司奴單抗HR=2.43，阿達(dá)木單抗對比烏司奴單抗HR=1.48）；撤藥及再治療參數(shù)來自各藥品臨床試驗[14-15,17]，由于缺少阿達(dá)木單抗撤藥4周后相關(guān)數(shù)據(jù)，使用臨床試驗中12周時未達(dá)到PASI75比例進(jìn)行替代。

研究假設(shè)處于治療持續(xù)狀態(tài)的患者死亡風(fēng)險等同于自然人口死亡率[18]，治療中止?fàn)顟B(tài)的患者死亡風(fēng)險升高，死亡率為治療持續(xù)狀態(tài)患者的1.18倍（HR=1.18），計算得到中止治療狀態(tài)下患者的死亡率[19]。

1.3 不良反應(yīng)參數(shù)

不良反應(yīng)發(fā)生率來自DERMBIO研究[11]。見表1。

表1 臨床效果及不良反應(yīng)參數(shù)(%)

1.4 健康效用參數(shù)

銀屑病患者基線及各個狀態(tài)健康效用增量值來自司庫奇尤單抗英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Care Excellence,NICE）的衛(wèi)生技術(shù)評估報告[12]。治療持續(xù)（銀屑病改善）狀態(tài)效用值=基線效用值+PASI75/90效用增量值，假設(shè)“治療中止”（采用最佳支持治療）狀態(tài)效用值與基線狀態(tài)效用值相同。對于在撤藥期間失去應(yīng)答的患者，使用PASI＜50的健康狀態(tài)效用增量值進(jìn)行計算。見表2。

1.5 成本參數(shù)

根據(jù)研究角度，僅納入直接醫(yī)療成本，包括藥品費用、醫(yī)療衛(wèi)生資源利用（門診、檢查檢驗、最佳支持治療）及不良事件處理費用。見表2。

表2 健康效用值及成本參數(shù)

烏司奴單抗價格使用2021年醫(yī)保談判價格，司庫奇尤單抗、阿達(dá)木單抗藥品價格來自公開掛網(wǎng)價，考慮到烏司奴單抗的臨床價值及創(chuàng)新性，為更公平地分析其經(jīng)濟(jì)性，使用阿達(dá)木單抗原研藥品（修美樂?）價格進(jìn)行對比；醫(yī)療衛(wèi)生資源利用項目和頻次來源于《中國銀屑病生物治療專家共識》[20]，價格來自17個省市公開醫(yī)療服務(wù)項目中位價格及已有文獻(xiàn)；不良事件處理費用來自已發(fā)表文獻(xiàn)，并根據(jù)《中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計年鑒》中醫(yī)療保健消費價格指數(shù)折算為2021年價格。

1.6 敏感性分析

對參數(shù)進(jìn)行單因素敏感性分析，確定不同參數(shù)在一定范圍內(nèi)變化時對增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER）的影響程度。研究時限的單因素敏感性分析取值范圍設(shè)定為5～20年，貼現(xiàn)率為0%～8%，臨床效果參數(shù)（52周PASI評分改善程度、中止治療率）、效用值及醫(yī)療服務(wù)利用成本取值范圍均為基礎(chǔ)值±20%。

根據(jù)參數(shù)相應(yīng)的分布采用二階蒙特卡洛模擬法進(jìn)行概率敏感性分析，其中發(fā)生率、效用值參數(shù)采用Beta分布，成本參數(shù)采用Gamma分布，年齡采用Normal分布，共模擬1 000次，生成成本-效果散點圖。成本-效果散點圖將展示烏司奴單抗分別與司庫奇尤單抗/阿達(dá)木單抗進(jìn)行比較的結(jié)果穩(wěn)定程度。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

模型結(jié)果顯示，在衛(wèi)生體系視角10年的研究時限下，采用烏司奴單抗2021年談判后價格，對于中國中重度斑塊狀銀屑病患者，分別相比于司庫奇尤單抗、阿達(dá)木單抗，使用烏司奴單抗為節(jié)約成本、增加健康獲益的絕對優(yōu)勢方案。見表3。烏司奴單抗相對于司庫奇尤單抗和阿達(dá)木單抗可以分別增加效果為0.15 QALYs和0.10 QALYs，總成本分別節(jié)約19 568.08元和15 848.05元，且烏司奴單抗組可以節(jié)約包括藥品費用在內(nèi)的所有費用。

表3 基礎(chǔ)分析結(jié)果

2.2 敏感性分析結(jié)果

對所有參數(shù)進(jìn)行單因素敏感性分析，結(jié)果顯示，無論任一參數(shù)變化，烏司奴單抗分別相對于司庫奇尤單抗和阿達(dá)木單抗的經(jīng)濟(jì)性結(jié)果均呈現(xiàn)絕對優(yōu)勢，表明基礎(chǔ)分析結(jié)果穩(wěn)定。此外，對參數(shù)按照相應(yīng)分布進(jìn)行1 000次的蒙特卡洛模擬后得到烏司奴單抗分別相對于司庫奇尤單抗和阿達(dá)木單抗的成本-效果散點圖（圖2），可以發(fā)現(xiàn)散點均落于第四象限，說明基礎(chǔ)分析絕對優(yōu)勢結(jié)論穩(wěn)定。在意愿支付閾值為2020年1倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP，72 447元）時，無論與司庫奇尤單抗還是阿達(dá)木單抗相比，烏司奴單抗具有成本-效果優(yōu)勢的可能性均為100%。

圖2 成本-效果分析散點圖

3 討論

本研究通過成本-效果分析，對烏司奴單抗分別相較于司庫奇尤單抗和阿達(dá)木單抗治療中國中重度斑塊狀銀屑病患者的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評估。結(jié)果表明，相比上述在醫(yī)保目錄內(nèi)的其他兩種代表性治療藥物，烏司奴單抗是目前國家醫(yī)保目錄內(nèi)治療中重度斑塊狀銀屑病的生物制劑中經(jīng)濟(jì)性較佳的治療選擇，同時隨著談判藥品門診保障機制的落實，未來將會惠及更多中國銀屑病患者。

3.1 各地醫(yī)保部門探索談判藥品落地新機制

近年來，為落實推進(jìn)醫(yī)保談判藥品的進(jìn)院工作，國家和省市地區(qū)層面均在不斷推動國談藥品的合理配備。對于門診用藥，《關(guān)于做好2019年國家醫(yī)保談判藥品落地工作的通知》中曾明確提出，對適于門診治療、使用周期較長、療程費用較高的談判藥品，可根據(jù)基金收支情況，通過納入門診特殊病種保障、探索單病種付費等方式，減輕患者負(fù)擔(dān)[36]。隨后，全國各地醫(yī)保部門紛紛根據(jù)實際情況開展包括單列支付、按固定比例支付、國談藥品門診保障政策等門診特藥政策，將符合一定條件，如針對不在門診特殊疾病保障范圍內(nèi)，但適用于門診治療、使用周期較長、療程費用較高等的藥品，建立單獨的藥品保障機制，由醫(yī)?；鸢幢壤Ц?，以保障患者在門診能“有藥可用，用藥可報”。截至2021年4月底，北京、福建、重慶、遼寧、新疆等21個省市區(qū)出臺了相關(guān)的門診特藥管理政策[37]，政策的落實將進(jìn)一步推動談判藥品落地，更大限度地惠及廣大患者群體。

3.2 中重度斑塊狀銀屑病藥物的門診用藥保障

中重度斑塊狀銀屑病具有診斷明確、臨床診療路徑清晰、用藥周期較長等特點，因此多地醫(yī)保部門，如天津、青島、蘇州、福建、重慶、云南等多省市，在烏司奴單抗納入醫(yī)保后第一時間將其納入當(dāng)?shù)卣勁虚T診用藥保障名單，另外，北京將其納為門診按固定比例支付藥品，遼寧將其納為高值管理藥品。以上各種門診特藥管理政策均保障了銀屑病患者在醫(yī)保藥品使用上的可獲得性和報銷力度，但目前仍有較多地區(qū)亟待提高銀屑病治療藥物的門診用藥保障，優(yōu)化其門診報銷比例。

銀屑病患者門診藥品費用的報銷對患者、醫(yī)院和醫(yī)生均有利。從患者層面，治療可負(fù)擔(dān)性得到極大提升，納入保障名單后醫(yī)保報銷比例可達(dá)70%或以上，患者的用藥依從性和用藥意愿進(jìn)一步提升。從醫(yī)院層面，根據(jù)相關(guān)政策規(guī)定，保障名單內(nèi)門診藥品不占醫(yī)療機構(gòu)總額控制指標(biāo)、不占藥占比考核，有助于推動國家醫(yī)保談判藥品落地，保障藥品配備，同時可節(jié)約不必要的住院和醫(yī)療費用[38]。從醫(yī)生層面，門診報銷的保障和報銷比例的提升將減少醫(yī)生處方顧慮，高性價比的治療藥品選擇將更加有助于疾病管理。

3.3 烏司奴單抗在門診用藥的未來與展望

烏司奴單抗作為全球首個全人源雙靶向的白細(xì)胞介素抑制劑，臨床試驗中已表現(xiàn)出療效顯著、效果持久、安全性佳的特點。真實世界研究進(jìn)一步證明，烏司奴單抗分別相比于司庫奇尤單抗和阿達(dá)木單抗，52周PASI90比例最高、治療終止率最低、撤藥4周后維持情況最佳、不良反應(yīng)發(fā)生率最低等。本研究通過衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)模型對疾病進(jìn)程進(jìn)行長期模擬，可以觀察到在健康獲益方面，烏司奴單抗可延長生命年，同時獲得更高的生命健康質(zhì)量；治療費用方面，烏司奴單抗納入醫(yī)保后價格大幅降低，同時烏司奴單抗進(jìn)入維持階段后只需每3個月注射一次，患者使用依從性高，可減少藥品管理成本。臨床療效的優(yōu)勢同樣反映在使用烏司奴單抗的患者病情更穩(wěn)定，不良反應(yīng)發(fā)生率低，節(jié)約醫(yī)療資源利用成本，因此治療總成本及各項成本均低于司庫奇尤單抗和阿達(dá)木單抗。本研究的經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果顯示，在烏司奴單抗2021年醫(yī)保談判價格下，對于中國中重度銀屑病患者，分別相比于司庫奇尤單抗和阿達(dá)木單抗，使用烏司奴單抗是成本節(jié)約、健康獲益增加的絕對優(yōu)勢方案。此外，按照截至2022年2月最新價格計算，烏司奴單抗為醫(yī)保目錄內(nèi)價格較低的中重度斑塊狀銀屑病患者可選藥品（烏司奴單抗的年費用約為25 908元，司庫奇尤單抗約為40 392元，阿達(dá)木單抗約為36 120元）。

目前尚無烏司奴單抗治療中國中重度斑塊狀銀屑病患者的成本-效果研究，國外相關(guān)研究療效數(shù)據(jù)多來自臨床試驗或間接比較[39-40]，較難反映藥品的實際臨床效果。本研究通過參考NICE相關(guān)報告并經(jīng)專家驗證，具有較好的模型效度，同時研究主要基于真實世界數(shù)據(jù)評估烏司奴單抗治療中重度銀屑病患者的經(jīng)濟(jì)性，真實世界數(shù)據(jù)的使用一方面提高了模型的外部效度，可以更真實地反映臨床實踐中的藥品使用和療效情況，例如停藥等情況對實際療效的影響等；另一方面，模型的主要數(shù)據(jù)來源于DERMBIO研究，其直接對比了患者使用烏司奴單抗、司庫奇尤單抗和阿達(dá)木單抗的療效、安全性等數(shù)據(jù)，避免了由于三者之間缺乏頭對頭比較的臨床試驗而使用間接比較結(jié)果帶來的偏差。由于DERMBIO研究是基于國外人群的真實世界研究，未來也期待基于中國人群的真實世界研究能夠發(fā)表，更進(jìn)一步驗證烏司奴單抗、司庫奇尤單抗和阿達(dá)木單抗的療效和安全性。