盧水華

經(jīng)過長期艱苦的努力，終結(jié)結(jié)核病(End TB)策略在結(jié)核病控制中已看到了令人鼓舞的成績。結(jié)核病發(fā)現(xiàn)方面，新的診斷工具與技術(shù)不斷創(chuàng)新更迭，包括新開發(fā)的藥物敏感性試驗、高通量測序技術(shù)(NGS)、重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)皮膚試驗、超敏結(jié)核分枝桿菌和利福平耐藥基因檢測(GeneXpert MTB/RIF Ultra),新型結(jié)核感染γ-干擾素釋放試驗(IGRA)、融合大數(shù)據(jù)智慧化管理的計算機輔助設計與人工智能影像(CAD/AI)等[1]，將結(jié)核病發(fā)現(xiàn)與診斷向前推進一大步。結(jié)核病治療方面，敏感結(jié)核病治療包含高劑量利福噴丁聯(lián)合莫西沙星的抗結(jié)核新方案，將敏感結(jié)核病化療療程縮短至4個月。耐藥結(jié)核病治療擁有了更多新藥，例如貝達喹啉、利奈唑胺、普托馬尼、德拉馬尼等，耐藥結(jié)核病治愈率明顯提高，貝達喹啉、利奈唑胺、普托馬尼等組成的Nix-TB方案及Zix-TB方案使耐多藥甚至廣泛耐藥結(jié)核病的治療時間縮短到6～9個月。結(jié)核病的預防性治療方面，預防性治療方案不斷優(yōu)化，獲益更多、風險更小的方案，例如3H-P、1H-P不斷涌現(xiàn)，其中1H-P的方案使結(jié)核病預防方案縮短至1個月[2]。結(jié)核病疫苗方面，結(jié)核病疫苗的研發(fā)也逐步看到了曙光，H4/IC31、M72/AS01E、M.Vaccae等新型疫苗的臨床研究傳來了令人期待的初步結(jié)果[3-6]。這些成績與進步，讓人們看到遏制結(jié)核病流行的希望。

巨大的進步推進了End TB策略的歷史進程，然而，合并一種或多種基礎疾病的結(jié)核病患者日益增多而且處理難度大，這甚至成為攻克結(jié)核病疫情的一個壁壘，給結(jié)核病的控制帶來了極大的挑戰(zhàn)。迎接這個巨大的挑戰(zhàn)需要盡快形成合力：一方面需要醫(yī)生和醫(yī)院必須具備多學科診療能力，解決個體為特征的每一例患者的診療和危重癥救治；另一方面還需要公共衛(wèi)生領域極大的重視，整合病情發(fā)現(xiàn)、轉(zhuǎn)診、全程智慧化管理和督導、危重癥預警、大數(shù)據(jù)分析、生物標志物發(fā)現(xiàn)與驗證、醫(yī)療防控結(jié)合體系化覆蓋等系統(tǒng)工作，解決結(jié)核病控制中的難點問題。

一、 結(jié)核病共患病的定義

共患病簡稱共病(comorbidity)，2008年WHO從流行病學與公共衛(wèi)生的角度，將共患病定義為同時患有2種或多種慢性病。結(jié)核病共患病即為在結(jié)核病基礎上同時患有1種或多種慢性病，包括艾滋病(AIDS)、糖尿病、腫瘤、血液病、慢性阻塞性肺疾病(簡稱“慢阻肺”)、慢性肝病、慢性腎病、實體器官移植、造血干細胞移植、免疫缺陷或免疫功能受損、風濕性疾病或結(jié)締組織疾病、細菌和真菌感染、結(jié)節(jié)病、炎癥性腸病等，以及其他新發(fā)傳染性疾病合并結(jié)核病，如新型冠狀病毒肺炎合并結(jié)核病，甚至還有呼吸衰竭、多器官功能衰竭等危重癥合并結(jié)核病等需要緊急處理的情況。結(jié)核病共患病可能在結(jié)核病被發(fā)現(xiàn)診斷之前，也可能在結(jié)核病治療過程中出現(xiàn)并被診斷。

二、 結(jié)核病共患病已經(jīng)成為阻礙End TB策略的公共衛(wèi)生問題

結(jié)核病具有嚴重的危害性，自2000年以來，抗結(jié)核治療挽救了6000多萬人的生命，但每年依然有990萬(95%UI:890～1100萬)人罹患肺結(jié)核，有151.4萬人死于結(jié)核病相關(guān)疾病(WHO 2021年估計)[7]。結(jié)核病患者的死因以合并癥控制不佳多見，其中惡性腫瘤、肝硬化、腎功能不全等合并癥能顯著增加患者的病亡率[8]。在結(jié)核病患者死亡的病因構(gòu)成比中，結(jié)核病相關(guān)的死亡例數(shù)占總死亡例數(shù)的17.2%，而非結(jié)核病相關(guān)的死亡例數(shù)卻占到總死亡例數(shù)的82.7%，合并癥的類型依次為腫瘤(39.3%)、其他細菌感染(12.8%)、腦血管疾病(8%)、肝衰竭(4.8%)、腎衰竭(4%)、心血管疾病(3.6%)、自身免疫病(2.4%)、慢阻肺所致的呼吸衰竭(2%)、HIV/AIDS(0.8%)[9]。結(jié)核病患者的全因死亡率與腫瘤、肝硬化、腎功能衰竭，血行播散性肺結(jié)核以及X線胸片提示肺炎密切相關(guān)[9]。

2015年聯(lián)合國可持續(xù)發(fā)展委員會(Commission on Sustainable Development， CSD)針對結(jié)核病及非傳染性慢性疾病(non-communicable chronic disease， NCD)均制定了可持續(xù)發(fā)展目標(sustainable development goals,SDGs)。目前有證據(jù)表明部分非傳染性慢性疾病與結(jié)核病密切相關(guān)，當前的非傳染性慢性疾病的流行可能會危害到對SDGs中這兩類疾病的控制目標。非傳染性慢性疾病合并結(jié)核病是可預見的即將到來的全球風暴[10]。這意味著結(jié)核病共患病將日益增多，且具有更廣泛、更嚴重的危害性和更高的致死率，不可避免的成為公共衛(wèi)生問題。

三、結(jié)核病共患病涉及多系統(tǒng)、多臟器、多領域

1.結(jié)核病與艾滋?。河捎诎滩〉奶厥庑?，結(jié)核病與艾滋病共患病，是最早被關(guān)注的結(jié)核病共患病。2021年WHO在結(jié)核病報告中指出，2020年全球HIV陽性結(jié)核病患者例數(shù)為10/10萬(占全球結(jié)核病患者數(shù)量的8%)，全球HIV陽性結(jié)核病患者死亡例數(shù)達21.4萬，可見其危害極大[7]。

2.結(jié)核病與糖尿病：隨著城市化進程加劇、生活水平提高及生活方式改變，糖尿病患者數(shù)量迅速增加。有數(shù)據(jù)表明，全球活動性結(jié)核病合并糖尿病患者數(shù)占單純結(jié)核病患者數(shù)量的15.3%，中國的結(jié)核病與糖尿病共患病患者占結(jié)核病患者數(shù)量的14.5%[11]。這將成為遏制結(jié)核病流行的負面因素。

3.結(jié)核病與腫瘤：有關(guān)結(jié)核病與腫瘤的關(guān)系，中國臺灣健康保險報銷、癌癥和死亡登記的腫瘤合并結(jié)核病患者的數(shù)據(jù)顯示，從2000年至2015年腫瘤合并結(jié)核病的患者占總的結(jié)核病患者比例逐漸增高，且不同部位腫瘤合并結(jié)核病的發(fā)病率從高至低依次為呼吸系統(tǒng)腫瘤、血液系統(tǒng)腫瘤、男性生殖系統(tǒng)腫瘤、頭頸部腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、骨皮膚軟組織腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤等[12]。

4.結(jié)核病與慢阻肺：來自25項臨床試驗(共計22 898例受試者)的薈萃分析表明，慢阻肺患者使用吸入性糖皮質(zhì)激素會增加結(jié)核病的發(fā)病風險，使用吸入性糖皮質(zhì)激素的患者合并結(jié)核病的風險較使用非吸入性糖皮質(zhì)激素的患者高2.29倍[13]。

5.結(jié)核病與慢性腎?。褐袊_灣的一項隊列研究評估慢性腎臟疾病中活動性結(jié)核病的發(fā)病風險，其中接受透析的終末期腎衰竭(end stage renal disease, ESRD)4131例，對照組(非ESRD患者，包括糖尿病、高血壓、矽肺、慢阻肺、結(jié)締組織病、惡性腫瘤) 16 524例(年齡和性別配對)發(fā)現(xiàn)ESRD患者結(jié)核病患者的發(fā)病風險是非ESRD患者的2.4倍，且通常發(fā)生在開始透析的前2年內(nèi)[14]。

6.結(jié)核病與實體器官移植：隨著實體器官移植技術(shù)的進步與廣泛開展，顯示出結(jié)核病與實體器官移植關(guān)聯(lián)越來越緊密。西班牙的一項關(guān)于實體器官移植與結(jié)核病的發(fā)病風險研究，發(fā)現(xiàn)肺移植的結(jié)核病發(fā)病風險最高，且95%的患者都發(fā)生在移植后的第一年內(nèi)，結(jié)核病相關(guān)性的病死率達到9%[15]。

7.結(jié)核病與造血干細胞移植：韓國的一項單中心回顧性研究，旨在明確異體造血干細胞移植患者結(jié)核病的發(fā)病風險，最終發(fā)現(xiàn)845例造血干細胞移植患者中有21例(2.49%)確診結(jié)核病，診斷結(jié)核病的中位時間是386 d，與普通人群相比，造血干細胞移植患者結(jié)核病的標化發(fā)病比(標化發(fā)病比=實際觀察發(fā)病例數(shù)/預期發(fā)病例數(shù))為9.10。廣泛的慢性移植物抗宿主病與結(jié)核病發(fā)病密切相關(guān)[16]。

8.腸結(jié)核與炎癥性腸病：炎癥性腸病(inflammation bowel disease，IBD)常常與腸結(jié)核鑒別困難，且易共存。一項關(guān)于使用英夫利西單抗或阿達木單抗治療炎癥性腸病出現(xiàn)結(jié)核病的風險主要與當?shù)厮幍慕Y(jié)核病負擔有關(guān)的薈萃分析，該薈萃分析納入128項研究(130 114例IBD患者)，其中373例患者患有結(jié)核病(總患病率：0.08%)。如果按照當?shù)亟Y(jié)核病負擔分組，結(jié)核病低負擔地區(qū)的總患病率為0.02%，結(jié)核病中等負擔地區(qū)的總患病率為0.21%，結(jié)核病高負擔地區(qū)的總患病率達1.59%，在373例合并結(jié)核病的患者中，使用腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)抑制劑前有73%的患者沒有結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection,LTBI)證據(jù)，并且這一比例與結(jié)核病的地區(qū)負擔無關(guān)。我們也可以得出這樣的結(jié)論，無論是克羅恩病還是潰瘍性結(jié)腸炎，英夫利西單抗還是阿達木單抗，研究設計的方法如何，受試者的性別如何，啟動抗TNF的年齡是什么時候以及隨訪時間都不影響抗TNF在IBD中結(jié)核病的高發(fā)病風險[17]。

9.結(jié)核病與結(jié)締組織?。河袛?shù)據(jù)顯示，全球大部分地區(qū)類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者接受抗TNF治療的結(jié)核病累計發(fā)病率約為962/10萬。除非洲外各洲累計發(fā)病率：南美洲為1175/10萬，北美洲為434/10萬，歐洲為628/10萬，亞洲為1347/10萬。亞洲居首[18]。

10.結(jié)核病合并曲霉菌病：二者合并感染并不少見，肺結(jié)核患者中合并曲霉菌感染的發(fā)生率約占15.4%，大多數(shù)研究顯示合并曲霉菌患者的年齡基本都在40歲以上，且年齡增加與曲霉菌感染密切相關(guān)[19]。

11.結(jié)核病與肝?。航Y(jié)核病合并基礎肝病是抗結(jié)核治療的長期挑戰(zhàn)。全球結(jié)核病患者中合并乙型肝炎者占7.1%，不同地區(qū)這一比例不同。非洲地區(qū)最高達到11.4%；其次是西太平洋地區(qū)，達10.8%，最低流行地區(qū)為美洲，只有2.2%[20]。同時全球結(jié)核病患者中也有7%合并了丙型肝炎[21]。

12.結(jié)核病共患病的占比特點：一些研究，從一定程度上呈現(xiàn)出結(jié)核病共患病的占比特點。例如，一項大樣本回顧性研究顯示，蘇州地區(qū)2011—2017年間9528例肺結(jié)核患者合并癥主要為肺外結(jié)核及糖尿病[22]。另外，北京胸科醫(yī)院對肺結(jié)核合并癥患者的回顧性研究顯示，結(jié)核病患者的合并癥包括：營養(yǎng)不良(19.49%)、2型糖尿病(19.18%)、貧血(19.18%)、白細胞減少癥(3.53%)、病毒性肝炎(3.46%)、肺癌(1.65%)、慢阻肺(1.61%)、矽肺(0.81%)[23]。隨著今后對結(jié)核病共患病的廣泛了解與深入研究，結(jié)核病共患病的特點會越來越清晰，為臨床工作提供幫助。

四、結(jié)核病共患病對結(jié)核病流行呈持續(xù)負面影響[24]

1.結(jié)核病共患病預后更差。WHO《2019世界衛(wèi)生統(tǒng)計報告》[25]中指出，2019年全球中低收入和低收入國家主要死亡原因，結(jié)核病仍排名前10[26]。一項來自46例結(jié)核病死亡患者尸檢的回顧性研究提示結(jié)核病死亡患者存在合并癥并不少見，不同共患病患者歸結(jié)于結(jié)核病引起死亡的比例各不相同。其中36例死亡患者除結(jié)核病外同時還有一項或更多的共患病，其中包括丙型肝炎、腫瘤、艾滋病、心血管疾病、慢阻肺、糖尿病等。約20%的患者中，病情快速進展或播散性結(jié)核病被確定為直接死亡原因，肝炎組死亡患者中有20%死因為結(jié)核病，腫瘤組中有14%死因為結(jié)核病，而艾滋病組中死因為結(jié)核病的超過45%[27]。

2.共患病增加了結(jié)核分枝桿菌感染、結(jié)核病發(fā)病及重癥化的風險。共患病往往導致免疫功能受損、代謝失衡和應激因素，這些因素有利于結(jié)核分枝桿菌新感染者出現(xiàn)結(jié)核病癥狀，并可能另外觸發(fā)結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的激活，導致結(jié)核病發(fā)病，或使原有結(jié)核病加重出現(xiàn)重癥化風險。

3.共患病的復雜因素導致結(jié)核病診斷更為困難。例如類似的影像學表現(xiàn)及癥狀，病情復雜導致獲取痰及灌洗液或穿刺物等標本的風險及挑戰(zhàn)增加。由于共患病復雜的免疫過程，免疫學檢測的假陰性率提升，也給診斷帶來困擾。

4.結(jié)核病共患病增加了結(jié)核病治療難度。在結(jié)核病共患病中往往存在多重用藥，基礎疾病需要長期甚至終身服藥，藥物間相互影響風險及結(jié)核病藥物不良反應增加，同時可能存在用藥矛盾的情況，導致病情難以控制。例如，至2020年底利福平與目前上市517種藥物有相互作用，其中相互作用較強的213種，相互作用中度的245種，相互作用較弱的59種。其中涉及到降糖藥物[磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮、部分二肽基肽酶抑制劑(DPP-IV)(如利格列汀/沙格列汀)、部分鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT-2)抑制劑(如卡格列凈)、基礎胰島素胰高糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)注射液]，抗高血壓藥物(氨氯地平、依那普利、氯沙坦)，抗心律失常藥物(普羅帕酮、胺碘酮)，抗凝藥物(華法林、利伐沙班)，抗癲癇藥物(丙戊酸鈉、苯巴比妥)，抗真菌藥物(伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑)，抗腫瘤藥物(伊立替康、吉非替尼、阿法替尼、克唑替尼、伊馬替尼)，抗宿主排異藥物(環(huán)孢素、他克莫司、嗎替麥考酚酯)，抗HIV藥物(依非韋侖、蛋白酶抑制劑、拉替拉韋、多替拉韋)，抗乙型肝炎病毒藥物(富馬酸丙酚替諾福韋)，抗丙型肝炎病毒藥物(含索非布韋的復合制劑)等[28]。

5.結(jié)核病共患病增加了復治結(jié)核病患者MDR/RR-TB的發(fā)病風險。在一項入組10 975例肺結(jié)核患者的研究中有共患病患者1519例(占13.84%)，其中復治肺結(jié)核中共患病患者數(shù)量占復治肺結(jié)核患者的12.5%。在復治的肺結(jié)核患者中共患病與耐藥密切相關(guān)[29]。

6.結(jié)核病共患病常與較差的結(jié)核病治療效果有關(guān)。例如，糖尿病血糖控制和慢性肺病的嚴重程度對結(jié)核病療效產(chǎn)生不利影響。隨著醫(yī)學進步及社會經(jīng)濟、健康意識的進步，移植狀態(tài)、免疫缺陷、營養(yǎng)不良、透析、需外科干預等共患病越來越多的被發(fā)現(xiàn)、被治療，診斷的困難程度、治療過程中的矛盾等問題也使控制結(jié)核病流行面臨更大挑戰(zhàn)。

五、結(jié)核病共患病已受到關(guān)注

綜合醫(yī)院主動篩查結(jié)核病是結(jié)核病發(fā)現(xiàn)關(guān)口前移的重要舉措。何燕超和揭志軍[30]對綜合醫(yī)院肺結(jié)核的早期篩查的進展和策略進行了總結(jié)和建議，對全面推進此項工作具有重要指導價值。 周伊南和朱惠莉[31]指出慢阻肺與肺結(jié)核互為獨立的危險因素，存在復雜的相互影響，為臨床更深入認識結(jié)核病與慢阻肺提供幫助。

隨著基因診斷技術(shù)的成熟，免疫缺陷變得不再陌生。針對免疫缺陷造血干細胞移植是有效的治療手段，但無論是免疫缺陷還是造血干細胞移植，都存在較高的罹患結(jié)核病風險。如何把握篩查時機，是否需要藥物干預，錢曉文和翟曉文[32]提供了有益的建議。

呼吸衰竭是重癥結(jié)核病嚴重并發(fā)癥之一。張曉林和李鋒[33]在如何評估病情并采用個體化的支持治療以減少肺損傷、改善預后等方面進行了論述。

結(jié)核病與結(jié)締組織病共患病治療中的矛盾問題，例如，激素與免疫抑制劑與抗結(jié)核藥物對共患病的影響常常給臨床工作造成困擾。酈源等[34]對相關(guān)的研究進展進行了總結(jié)分析，提出了很好的建議。劉玉坤和郭智[35]對慢性髓系白血病與結(jié)核病之間的相互影響與治療的總結(jié)闡述，幫助深入認知，為進行此類共患病診治提供了思路。

六、關(guān)注結(jié)核病共患病已經(jīng)成為公共衛(wèi)生的需要

除了需要在患者個體層面上進行多學科診療，深入研究臨床每一個節(jié)點上的難點問題及重點問題，以期每一例患者都有機會獲得最佳療效，進而在結(jié)核病共患病管理、臨床與基礎研究、共識與指南等方面做出積極有效的努力。還要在公共衛(wèi)生層面加大對結(jié)核病共患病的認識，加強研究和加大投入，有效完成在結(jié)核病共患病的病情發(fā)現(xiàn)、基層醫(yī)院及上下級醫(yī)院之間的雙向轉(zhuǎn)診、病情復雜患者的全程智慧化管理和結(jié)核病共患病的全程督導、危重癥預警、大數(shù)據(jù)分析、生物標志物發(fā)現(xiàn)與驗證、醫(yī)防結(jié)合體系化覆蓋等系統(tǒng)工作，逐步加大研究和管理力度，全方位解決結(jié)核病控制中的難點問題。

1. 結(jié)核病共患病需要從個體出發(fā)，借助多學科診療達到找到獲益最多的診療方案。(1)結(jié)核病共患病對結(jié)核?？漆t(yī)生提出更高要求，能夠從個體層面出發(fā)，對各類型結(jié)核病共患病進行早期識別、借助結(jié)核病的多學科力量，協(xié)同診療，使患者獲得最佳的療效，同時促進廣大結(jié)核?？漆t(yī)生與其他學科醫(yī)生溝通交流與相互學習。(2)在醫(yī)療機構(gòu)層面，逐步加強多學科聯(lián)合診療能力或長效會診機制，建立起高效、暢通的結(jié)核病共患病雙向轉(zhuǎn)診診療通路及分級診療管理機制。(3)突顯的公共衛(wèi)生問題，需要加強醫(yī)療防控結(jié)合，探索結(jié)核病共患病患者全程智慧化管理的路徑。利用大數(shù)據(jù)分析逐步建立共患病預警風險識別，在原有結(jié)核病患者全程管理模式的基礎上，優(yōu)化管理實現(xiàn)醫(yī)防互通化、分類化、智能化的智慧管理模式。

2.深入結(jié)核病共患病的臨床、基礎研究與轉(zhuǎn)化，為發(fā)現(xiàn)、診斷、治療結(jié)核病共患病提供有利的武器。(1)在診療過程中發(fā)現(xiàn)需要解決的難點問題和重點問題，針對性的進行臨床研究，建立隊列，對發(fā)病特征、流行病學特點、復發(fā)率、治愈率、病亡率以及現(xiàn)存預防方案和標準治療方案或個體化治療方案的優(yōu)化等等進行研究，探索經(jīng)濟、便捷的快速診斷結(jié)核分枝桿菌感染及藥物敏感性試驗的方法，制定更短、更安全、更有效的結(jié)核分枝桿菌感染預防及結(jié)核病治療方案，這些都是需要努力的方向。(2)將基礎研究、臨床診療、慢病防治與前沿轉(zhuǎn)化相結(jié)合，及時發(fā)現(xiàn)結(jié)核病重癥化及死亡風險因素，預警結(jié)核分枝桿菌感染及優(yōu)化結(jié)核病的治療方案，研發(fā)在密切接觸前后以及跨年齡段均有效的結(jié)核病疫苗，探索可預測患者預后的生物標志物，并加以臨床驗證，開發(fā)出適合基層使用的試劑盒，擴大結(jié)核病共患病研究與診療的范圍、深度與廣度。這都是需要努力的方向。

3.根據(jù)循證醫(yī)學數(shù)據(jù)制定符合我國國情的共患病臨床實踐管理指南。目前已出臺部分結(jié)核病共患病的指南與共識，應積極完成補充及更新已有指南，針對空白領域填補未有指南。

縱觀醫(yī)學發(fā)展史，回望結(jié)核病醫(yī)學的歷程，可以看到困難和挑戰(zhàn)從來無法阻礙醫(yī)學的進步，反觀之，其總是推動人類進步的槳板。結(jié)核病共患病，已經(jīng)成為嚴重的公共衛(wèi)生問題。局限于結(jié)核病本身的時代已經(jīng)結(jié)束，結(jié)核病診療已經(jīng)進入多學科診療時代?！肮病辈粌H是不同疾病的共存，需要更深入的醫(yī)防融合，需要全社會共同關(guān)注與努力，醫(yī)療、防控和科研工作者共同重視與投入，積極應對結(jié)核病共患病，助力最終實現(xiàn)2035年終止結(jié)核病流行這一目標。

利益沖突作者聲明不存在利益沖突