何燕超 揭志軍

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性感染性疾病，主要感染肺部，稱為肺結(jié)核。肺結(jié)核發(fā)病的自然病程需經(jīng)歷結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)、初發(fā)肺結(jié)核、亞臨床肺結(jié)核、活動(dòng)性肺結(jié)核(active pulmonary tuberculosis，APTB)等階段，這個(gè)過程可能需要經(jīng)歷數(shù)年時(shí)間，亦可以在短期內(nèi)發(fā)病，結(jié)核分枝桿菌也可以在人的一生中持續(xù)感染而不發(fā)病[1-2]。

APTB患者多數(shù)可以通過呼吸道排菌，造成疾病傳播。自20世紀(jì)抗結(jié)核藥物問世以來，結(jié)核病在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率逐漸下降，但耐藥結(jié)核病的出現(xiàn)導(dǎo)致結(jié)核病發(fā)病率的下降程度遠(yuǎn)未達(dá)到預(yù)期。2021年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，全世界新發(fā)結(jié)核病患者約為987萬例，結(jié)核病發(fā)病率約為127/10萬，由于我國人口基數(shù)大，目前仍是全球22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一[3]。近幾年，由于我國對(duì)公共衛(wèi)生的持續(xù)關(guān)注與資源投入不斷加大，結(jié)核病疫情呈逐年下降趨勢(shì)，2020年我國統(tǒng)計(jì)肺結(jié)核發(fā)病率約為48/10萬，但新疆和西藏肺結(jié)核發(fā)病率仍高于100/10萬，其中西藏達(dá)到150/10萬[4]。我國結(jié)核病的防控形勢(shì)不容樂觀，而篩查APTB患者是防控結(jié)核病的關(guān)鍵。綜合醫(yī)院是發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者的“哨點(diǎn)”，對(duì)綜合醫(yī)院就診患者進(jìn)行APTB的篩查具有重要意義。筆者探討了綜合醫(yī)院門診和住院患者APTB發(fā)病情況及篩查策略，以期為綜合醫(yī)院肺結(jié)核的早期篩查提供幫助。

綜合醫(yī)院APTB早期篩查方法

一、APTB臨床篩查方法

APTB定義為具有肺結(jié)核相關(guān)的臨床癥狀和體征，經(jīng)結(jié)核分枝桿菌病原學(xué)、影像學(xué)、病理學(xué)等檢查證實(shí)有活動(dòng)性依據(jù)的肺結(jié)核?！禬S 288—2017肺結(jié)核診斷》將肺結(jié)核分為原發(fā)性肺結(jié)核、血行播散性肺結(jié)核、繼發(fā)性肺結(jié)核、氣管支氣管結(jié)核、結(jié)核性胸膜炎5種類型[5]。肺結(jié)核多為亞急性或慢性起病，在潛伏期及初發(fā)肺結(jié)核階段癥狀并不明顯，隨著病情發(fā)展，可出現(xiàn)各種臨床癥狀，易于與其他疾病混淆[6-7]，多在綜合醫(yī)院就診時(shí)通過胸部CT或X線檢查后被偶然發(fā)現(xiàn)。

胸部X線攝片(簡(jiǎn)稱“胸片”)和胸部CT掃描依然是綜合醫(yī)院發(fā)現(xiàn)APTB的主要途徑，并作為APTB診斷的主要參考指標(biāo)[5]。胸部CT掃描與診斷肺結(jié)核較胸片更為敏感。在一項(xiàng)研究中，高分辨率CT發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核的敏感度為96%，而胸片僅為48%，胸部CT對(duì)淋巴結(jié)結(jié)核、早期胸膜病變、早期沿支氣管播散的結(jié)核病、急性粟粒性肺結(jié)核等的診斷具有優(yōu)勢(shì)[8-10]。胸片的缺點(diǎn)是清晰度低，在評(píng)估下葉及心影后病變中的敏感度不如胸部CT，但在中葉和下葉為主的病變中細(xì)菌性感染更為多見[8]。也有研究認(rèn)為，受真實(shí)治療、過度治療和CT輻射劑量大等負(fù)面因素的影響，CT檢查相對(duì)于胸片的獲益是不明確的[11]。

在以人群為基礎(chǔ)的流行病學(xué)調(diào)查中，經(jīng)典癥狀篩查(咳嗽、咳痰>2周)的敏感度通常<50%[5-7]。雖然臨床癥狀篩查的敏感度并不高，但其實(shí)施簡(jiǎn)單易識(shí)別，可作為肺結(jié)核高負(fù)擔(dān)低衛(wèi)生條件區(qū)域篩查的重要方式，國外有針對(duì)此類區(qū)域的研究，發(fā)現(xiàn)慢性咳嗽患者中APTB占比超過10%[12]。

二、APTB病原學(xué)篩查方法

痰涂片抗酸染色是APTB篩查的主要手段之一，因成本低廉、技術(shù)要求低，被各級(jí)醫(yī)院廣泛應(yīng)用。然而，一些其他病原體亦具有類似的抗酸性，其中非結(jié)核分枝桿菌因形態(tài)類似，較難與其鑒別，因此在非結(jié)核分枝桿菌感染高發(fā)地區(qū)需要結(jié)合其他檢查，或進(jìn)一步行菌種鑒定。直接涂片法通過挑取痰液中可疑部分(約0.05 ml)進(jìn)行染色，陽性率受痰液帶菌量及取樣點(diǎn)位影響較大，而離心沉淀集菌涂片法可通過離心，將結(jié)核分枝桿菌集中于沉淀物中，顯著降低上述因素的影響，提高涂片陽性率[5,13]。

分枝桿菌培養(yǎng)及菌種鑒定是確診結(jié)核病的金標(biāo)準(zhǔn)。其原理是根據(jù)結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁具有耐酸堿性的特點(diǎn)，將標(biāo)本經(jīng)過堿性消化液處理后分離出分枝桿菌，接種于酸性培養(yǎng)基中。比較常用的培養(yǎng)方法為改良羅氏培養(yǎng)法，通過觀察分枝桿菌的菌落形態(tài)判讀結(jié)果。本方法培養(yǎng)時(shí)間較長(zhǎng)，接種第3天和第7天觀察培養(yǎng)情況，此后每周觀察一次，陽性即可出具報(bào)告，如為陰性需培養(yǎng)至第8周末[5,13]。近年來，液體培養(yǎng)方法逐漸開展使用，其具有培養(yǎng)速度快、敏感度及特異度高等特點(diǎn)，如全自動(dòng)BACTEC MGIT 960液體培養(yǎng)系統(tǒng)，但其設(shè)備價(jià)格較為昂貴，較難在醫(yī)療單位廣泛使用[14-15]。

結(jié)核分枝桿菌PCR技術(shù)也已在部分綜合醫(yī)院開展，但是傳統(tǒng)PCR技術(shù)診斷肺結(jié)核還存在爭(zhēng)議，多種情況均會(huì)限制其應(yīng)用，包括外來結(jié)核分枝桿菌污染造成的假陽性反應(yīng)；標(biāo)本存在PCR抑制物造成假陰性；難以區(qū)分?jǐn)U增DNA來源于活細(xì)菌還是死細(xì)菌，不能用于評(píng)估治療療效；重復(fù)性差等[16]。近年來，隨著生物技術(shù)的進(jìn)步，新的分子生物學(xué)檢測(cè)方法顯著改善了上述問題。基因擴(kuò)增檢測(cè)技術(shù)(GeneXpert MTB/RIF系統(tǒng)；簡(jiǎn)稱GeneXpert)逐步在綜合醫(yī)院推廣使用，這種簡(jiǎn)單易行的核酸擴(kuò)增檢測(cè)方法已經(jīng)徹底改變了肺結(jié)核的篩查及診斷方式，相對(duì)于傳統(tǒng)病原學(xué)檢測(cè)方法，它具有檢測(cè)速度快和精度高(結(jié)核分枝桿菌數(shù)>130個(gè)/ml即可測(cè)出陽性結(jié)果)等優(yōu)勢(shì)，另外可檢測(cè)利福平耐藥基因的表達(dá)，可用于耐藥肺結(jié)核的檢測(cè)[17]。它也被用于胸膜、腹膜、腦脊液、心包和滑膜液樣本的檢測(cè)，從而提高肺外結(jié)核的診斷水平[17-18]。GeneXpert系統(tǒng)存在一個(gè)封閉的、完全自動(dòng)化的盒式系統(tǒng)，其以rpoB基因81 bp片段為目標(biāo)，用于鑒定結(jié)核分枝桿菌，隨后在該區(qū)域檢測(cè)利福平耐藥性突變。有研究顯示，GeneXpert檢測(cè)對(duì)診斷肺結(jié)核的總體敏感度為88%，對(duì)涂片和培養(yǎng)陽性患者的綜合敏感度為98%；對(duì)涂片陰性患者的綜合敏感度為68%[17,19]。另外，一些基因測(cè)序、波譜技術(shù)、基因芯片等自動(dòng)化分析可以在單個(gè)標(biāo)本中鑒定病原菌，但成本高昂，技術(shù)要求高，目前僅用于研究工作[16]。

門診APTB的篩查

一、可參考的篩查方案

在國內(nèi)，綜合醫(yī)院是發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核的“哨點(diǎn)”，而門診作為綜合醫(yī)院患者首診部門，篩查APTB的意義重大。目前開展的APTB篩查方式分為“主動(dòng)”和“被動(dòng)”兩種，前者首先要確定需要篩查人群(number needed to screen，NNS)，然后進(jìn)行系統(tǒng)性篩查，后者始于APTB患者，然后精準(zhǔn)篩查與其密切接觸的人員[20]。被動(dòng)篩查在綜合醫(yī)院同樣適用，而主動(dòng)篩查的方式對(duì)于綜合醫(yī)院來說，如何確定NNS，需要進(jìn)一步討論。

目前，關(guān)于門診APTB患者篩查的研究較少，國內(nèi)無相關(guān)研究，但在“十二五”國家科技重大專項(xiàng)中，關(guān)于“結(jié)核病流行與干預(yù)模式研究”的課題可供參考[21]。該研究針對(duì)“五類重點(diǎn)人群”，包括既往結(jié)核病患者、APTB密切接觸者、糖尿病患者、HIV/AIDS患者和65歲以上老年人，在多個(gè)省份的10個(gè)鄉(xiāng)鎮(zhèn)和17個(gè)社區(qū)開展了連續(xù)3年的系統(tǒng)性篩查研究，先以問卷的形式進(jìn)行疑似肺結(jié)核癥狀調(diào)查和胸片篩查，對(duì)于疑似肺結(jié)核癥狀或胸片提示APTB的人進(jìn)一步做“三涂一培”。首年確定APTB患病率為746.2/10萬，經(jīng)過3年篩查后，APTB患病率下降32.3%，每年遞降率為17.7%。這說明了篩查的重要性，可以有效降低肺結(jié)核的患病率。

非洲西部加納共和國一家醫(yī)院進(jìn)行了一項(xiàng)為期3年的回顧性研究[22]，在門診采用兩種方法確定NNS，第一種方法是咳嗽>2周伴或不伴其他肺結(jié)核癥狀，第二種方法是咳嗽>1 d同時(shí)伴有發(fā)熱或體質(zhì)量減輕、盜汗中的一種癥狀。這項(xiàng)研究共回顧了超過200萬例患者，符合前一種方法的篩查人數(shù)較后一種方法少，分別為0.63%和0.82%，但痰檢陽性率高，為9.4%和8.0%。后一種方法篩查陽性率高于前一種，為82.7/10萬和92.7/10萬。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，后一種方案篩查在糖尿病門診、結(jié)核病密切接觸門診、HIV門診篩查陽性率明顯上升，分別為364/10萬、693/10萬和995/10萬。以上結(jié)果表明，咳嗽>1 d聯(lián)合結(jié)核中毒癥狀方案篩查陽性率優(yōu)于咳嗽>2周方案，并且糖尿病患者、APTB密切接觸者、HIV攜帶者是需要重點(diǎn)關(guān)注的篩查對(duì)象。

二、門診APTB篩查策略

綜合醫(yī)院門診部患者流動(dòng)量大，一般年門診量可達(dá)數(shù)十萬甚至數(shù)百萬人次。APTB篩查屬于醫(yī)療健康之外的服務(wù)，需考慮成本和可行性。世界衛(wèi)生組織“終止結(jié)核病策略”指出，針對(duì)APTB密切接觸者及其他高危人群開展系統(tǒng)性篩查是其關(guān)鍵，對(duì)APTB密切接觸者、HIV感染和矽肺患者篩查做出強(qiáng)烈推薦，對(duì)既往結(jié)核病患者和糖尿病患者篩查做出一般推薦。另外，對(duì)患病率高于1%區(qū)域的人群進(jìn)行主動(dòng)篩查做出推薦[3,23]。我國對(duì)篩查對(duì)象提出了“五類重點(diǎn)人群”的概念[24]。從上述研究來看，高危人群聯(lián)合疑似肺結(jié)核癥狀是相對(duì)可靠、可行的確定NNS的手段。上文中“結(jié)核病流行與干預(yù)模式研究”除了通過將疑似肺結(jié)核癥狀納入NNS外，也通過胸片篩查納入NSS[21]。然而，對(duì)門診患者常規(guī)做胸片篩查可行性較差，成本亦較高。關(guān)于高危人群的定義，國內(nèi)外存在一些差異，對(duì)于糖尿病患者、HIV/AIDS患者、既往結(jié)核病患者或密切接觸人群已經(jīng)達(dá)成共識(shí)；而其他的一些脆弱群體，如塵肺患者、孤寡老年人、既往監(jiān)獄服刑者、酗酒者、吸毒者和免疫功能低下人群是否需要進(jìn)行門診篩查仍有待進(jìn)一步研究[17-18, 25-26]。如何定義疑似肺結(jié)核癥狀以便有利于篩查，前文非洲的研究給出了兩種方案，雖然咳嗽>1 d方案APTB陽性率更高，但是涂陽患者陽性率反而降低，以控制APTB傳播為目的進(jìn)行篩查，咳嗽>2周的方案效價(jià)比可能更高。

綜合醫(yī)院住院患者早期APTB的篩查

一、綜合醫(yī)院住院患者APTB篩查的研究

一方面，APTB患者早期可無癥狀或癥狀較輕，患者可能由于合并基礎(chǔ)疾病因癥入院；另一方面，未確診的APTB患者也可能因?yàn)楹粑到y(tǒng)受累入住呼吸科病房。國內(nèi)外關(guān)于住院患者APTB發(fā)病情況亦有一些研究。王艷等[27]在深圳某綜合醫(yī)院呼吸科病房進(jìn)行一項(xiàng)為期3年的前瞻性研究，研究對(duì)象為非已知APTB患者中有疑似肺結(jié)核癥狀或臨床不能排除肺結(jié)核的住院患者，共納入342例，通過采集標(biāo)本進(jìn)行涂片、培養(yǎng)、GeneXpert等病原學(xué)檢測(cè)，共73例(21.3%)為陽性，其中，涂片陽性21例，培養(yǎng)陽性52例，GeneXpert陽性54例，涂片+培養(yǎng)陽性53例，涂片+GeneXpert陽性58例，培養(yǎng)+GeneXpert陽性73例。埃塞俄比亞一家醫(yī)院進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面APTB篩查研究，針對(duì)2015年6—8月收入病房的患者進(jìn)行痰涂片和GeneXpert檢測(cè)，共計(jì)篩查300例患者，發(fā)現(xiàn)10例(3.33%)痰樣本GeneXpert陽性，4例涂片陽性，涂片陽性患者GeneXpert均為陽性。在10例APTB患者中，1例合并糖尿病，4例合并HIV感染[28]。另外，國內(nèi)關(guān)于住院患者APTB合并癥的情況也有相關(guān)研究。Kang等[29]回顧了中國15個(gè)省份的21家醫(yī)院2011—2017年住院APTB患者的資料，約30萬例，評(píng)估他們的合并疾病，前5位依次為肺炎(41.41%)、肝功能異常(17.81%)、糖尿病(11.03%)、血液系統(tǒng)疾病(9.02%)、營養(yǎng)不良(8.68%)，其他包括呼吸衰竭(3.73%)、肺氣腫(3.47%)、肺源性心臟病(2.59%)、氣胸(1.65%)、肺癌(1.8%)、肺間質(zhì)纖維化(1.51%)、肺曲霉菌病(0.44%)等，均為呼吸系統(tǒng)疾病。從上述研究中看，住院患者合并APTB的風(fēng)險(xiǎn)高，而呼吸科病房是APTB患者的重災(zāi)區(qū)，需要盡早進(jìn)行篩查，實(shí)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)關(guān)口前移。

二、住院患者APTB的篩查策略與方法

從上述研究可見，住院部患者體量相對(duì)門診小，但APTB患病率明顯高于門診。王艷等[27]研究即通過胸片、胸部CT或氣管鏡除外了疑似肺結(jié)核患者，通過疑似肺結(jié)核癥狀確定NNS，篩查呼吸科病房陽性率仍高達(dá)21.3%。埃塞俄比亞的研究篩查全院住院患者陽性率達(dá)3.3%。國內(nèi)關(guān)于APTB合并癥的研究也發(fā)現(xiàn)，APTB患者合并呼吸系統(tǒng)疾病最多。由此可見，住院患者可能需要更為激進(jìn)的NNS設(shè)定，高危人群、疑似肺結(jié)核癥狀或X線篩查陽性等，是否僅需符合其中部分即進(jìn)行篩查，需要進(jìn)一步的研究論證。

總 結(jié)

中國是結(jié)核病負(fù)擔(dān)較重的國家，雖然近3年發(fā)病率有所下降，但LTBI數(shù)量眾多，結(jié)核病的防控工作不容松懈。近期國內(nèi)學(xué)者通過多中心的調(diào)查數(shù)據(jù)結(jié)合空間統(tǒng)計(jì)模型估算全國5歲以上人群LTBI占全人群比例的中位數(shù)為18.08%，15歲以上人群LTBI占全人群比例的中位數(shù)為20.34%，并且15歲以上人群，隨著年齡的增長(zhǎng)，LTBI比例也相應(yīng)增加[30]。綜合醫(yī)院是防治肺結(jié)核的重要機(jī)構(gòu)，是發(fā)現(xiàn)APTB的“哨點(diǎn)”，有必要對(duì)綜合醫(yī)院患者進(jìn)行早期的肺結(jié)核篩查。筆者介紹了肺結(jié)核的篩查方法，評(píng)估了不同篩查方法的優(yōu)劣性，也為后續(xù)綜合醫(yī)院APTB篩查做出了鋪墊。

總體來說，綜合醫(yī)院篩查分為門診和住院APTB早期篩查，篩查策略存在差異。門診篩查側(cè)重考慮可行性和成本，高危人群聯(lián)合疑似肺結(jié)核癥狀是確定NNS的策略，如何設(shè)定高危人群和肺結(jié)核癥狀需要進(jìn)一步研究。病房篩查側(cè)重發(fā)現(xiàn)關(guān)口前移，需要更為積極的NNS設(shè)定，也需要進(jìn)一步的研究來探索。另外，關(guān)于具體的APTB篩查方法，聯(lián)合多種結(jié)核分枝桿菌檢測(cè)方法要明顯優(yōu)于單一檢測(cè)方法。GeneXpert相較于傳統(tǒng)痰涂片及培養(yǎng)方法能夠顯示出優(yōu)異的應(yīng)用價(jià)值，但其檢測(cè)成本偏高，具體檢測(cè)方法需要因地制宜，選擇最適合的方法。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)何燕超：文獻(xiàn)檢索及論文撰寫；揭志軍：論文立題及審校