徐芳茹，周 全

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

近年來(lái)研究[1]發(fā)現(xiàn)，腸道健康與多種疾病密切相關(guān)。腸道與關(guān)節(jié)雖沒(méi)有解剖學(xué)上的聯(lián)系，但流行病學(xué)調(diào)查提示腸道炎癥與關(guān)節(jié)疾病之間存在潛在關(guān)聯(lián)[2-3]。研究[4-8]發(fā)現(xiàn)，亞臨床腸道炎癥或腸道屏障紊亂常發(fā)生在炎癥性關(guān)節(jié)病之前，腸道屏障功能破壞與腸道菌群改變可以促進(jìn)多種炎癥性關(guān)節(jié)病的發(fā)生發(fā)展。由此提出了“腸-關(guān)節(jié)軸”的概念，提示防治關(guān)節(jié)疾病應(yīng)注重腸道健康。

關(guān)節(jié)疾病屬中醫(yī)學(xué)“骨痹”范疇，骨痹起病多因內(nèi)外合邪，而脾胃失調(diào)貫穿始終?！鹅`樞·本輸》提出“大腸小腸，皆屬于胃”，而脾胃屬土，同居中焦、互為表里，二者在功能、結(jié)構(gòu)上密不可分?！端貑?wèn)·太陰陽(yáng)明論》曰：“脾臟者常著胃土之精也，土者生萬(wàn)物而法天地?！毖a(bǔ)土派提出“內(nèi)傷脾胃，百病由生”，脾胃作為后天之本、氣血化生之源，其生理功能的正常運(yùn)行對(duì)維持人體生命活動(dòng)至關(guān)重要。脾胃失調(diào)一則致虛易合外邪，二則生邪復(fù)引新疾。虛邪痰瘀既是脾胃病之果，又為骨痹病之因，故骨痹的防治需重視脾胃的調(diào)理。

1 “腸-關(guān)節(jié)軸”

1.1 “腸-關(guān)節(jié)軸”的臨床體現(xiàn) 腸道菌群多樣性下降、有益菌群豐度降低在以炎癥性關(guān)節(jié)病為主要表現(xiàn)的自身免疫病、代謝性疾病和退行性病變中均有體現(xiàn)，調(diào)整腸道菌群作為一種輔助的治療方法有利于關(guān)節(jié)炎患者病情的緩解。

1.1.1 脊柱關(guān)節(jié)炎(spondyloarthritis，SpA) SpA與炎性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)在臨床上有較大的重疊性。較高比例的SpA患者同時(shí)合并腸道炎癥，IBD患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀的概率也比較大[9]，腸炎患者腸道被激活的潘氏細(xì)胞識(shí)別微生物后可刺激SpA發(fā)病中十分關(guān)鍵的輔助型T細(xì)胞、3型先天淋巴細(xì)胞、黏膜相關(guān)恒定T細(xì)胞等免疫細(xì)胞的分化與白細(xì)胞介素-23/輔助性T細(xì)胞17(interleukin-23/ T helper cell 17，IL-23/Th17)軸的激活，SpA患者關(guān)節(jié)滑膜液中可見(jiàn)到腸道來(lái)源的細(xì)菌和免疫細(xì)胞[10]，這些發(fā)現(xiàn)都提示腸道與關(guān)節(jié)之間存在著潛在關(guān)聯(lián)，SpA患者普遍存在著腸道菌群失調(diào)或可以解釋這種關(guān)聯(lián)。研究[11]發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)患者的腸道菌群富集模式與健康對(duì)照組有差異，基因功能的多樣性下降，治療后AS患者腸道菌群分布在一定程度上趨向正?；?。Scher等[12]用16 S rRNA高通量測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis，PsA)患者腸道菌群物種多樣性下降，有益菌如阿克曼氏菌屬、瘤胃球菌屬、假丁酸弧菌屬相對(duì)豐度降低。人類白細(xì)胞抗原B27(human leukocyte antigen B27，HLA-B27)陽(yáng)性增加了SpA的易感性，Asquith等[13]發(fā)現(xiàn)HLA-B27與腸道微生物具有相關(guān)性，提出HLA等位基因是通過(guò)與腸道微生物的相互作用導(dǎo)致了疾病的發(fā)生。調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境有望成為治療SpA的新途徑。研究[6, 14]表明，攝入益生菌有助于增強(qiáng)SpA患者腸道通透性、降低疾病活動(dòng)性，利用糞菌移植治療SpA的方法也正在接受驗(yàn)證。

1.1.2 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA) 受地域、生活方式等因素影響，目前對(duì)RA患者腸道菌群特征的認(rèn)識(shí)尚未統(tǒng)一，但研究發(fā)現(xiàn)RA患者普遍存在腸道菌群的改變。王秋波等[15]發(fā)現(xiàn)蘇州地區(qū)RA患者糞便中的類桿菌、雙歧桿菌表達(dá)減少，且與炎癥因子水平呈負(fù)相關(guān)。Sun等[16]發(fā)現(xiàn)上海地區(qū)RA患者腸道菌群α多樣性及β多樣性下降，在門水平上，擬桿菌門豐度增加而厚壁菌門、變形菌門和放線菌門豐度下降；在屬水平上，類桿菌屬、大腸桿菌-志賀氏菌屬等豐度增加，而乳桿菌屬、擬普雷沃菌、腸桿菌屬等豐度降低。普雷沃氏菌屬豐度的增加無(wú)論在臨床前RA人群或是RA患者中都得到了驗(yàn)證[17-18]。腸道微生物代謝物與RA也具有相關(guān)性，如短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)與許多RA相關(guān)基因相互作用，參與RA相關(guān)免疫通路并影響RA相關(guān)免疫表型[19]。甲氨蝶呤、羥氯喹等抗風(fēng)濕治療可以糾正患者的腸道菌群失調(diào)[20]，抗風(fēng)濕治療的同時(shí)補(bǔ)充益生菌也能使患者獲益[21]。

1.1.3 痛風(fēng) 痛風(fēng)患者腸道菌群豐度與多樣性普遍偏低[22-23]。腸道微生物通過(guò)對(duì)免疫及尿酸代謝的影響介導(dǎo)了痛風(fēng)的發(fā)病。研究[22-23]發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者糞便中普雷沃菌、梭桿菌和擬桿菌的相對(duì)豐度增加，腸桿菌科以及產(chǎn)生SCFAs的菌種豐度相對(duì)降低，其中普雷沃菌、擬桿菌的富集及SCFAs的減少會(huì)刺激機(jī)體的免疫反應(yīng)從而引起炎癥，減少的SCFAs與腸桿菌科同樣會(huì)影響尿酸降解，導(dǎo)致尿酸增加，從而加重炎癥，抗炎、降尿酸也能反向影響痛風(fēng)患者的腸道微環(huán)境。

1.1.4 骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA) 盧耀鳴等[24]研究發(fā)現(xiàn)，OA患者腸道菌群多樣性降低，寡養(yǎng)單胞菌屬、黃單胞菌屬等菌群相對(duì)富集，而毛螺旋菌屬、瘤胃球菌屬等菌群豐度降低。OA的發(fā)病與腸道微生物代謝物——脂多糖同樣存在密切聯(lián)系，除了激活炎癥信號(hào)通路、調(diào)節(jié)骨代謝之外，脂多糖還能通過(guò)誘導(dǎo)肥胖、高脂血癥等代謝疾病發(fā)生的途徑影響OA發(fā)病[25]。

1.1.5 骨質(zhì)疏松 與正常對(duì)照組相比，骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)減少患者腸道菌群成分結(jié)構(gòu)和多樣性發(fā)生改變，菌群數(shù)量和豐度與骨密度呈負(fù)相關(guān)[26]。在小鼠腸道菌群缺失的情況下，雌激素缺乏及糖皮質(zhì)激素的使用不會(huì)導(dǎo)致明顯的骨質(zhì)流失[27-28]，給予羅伊氏乳桿菌治療后可見(jiàn)雌激素缺乏小鼠骨密度增加[29]。其他益生菌通過(guò)調(diào)節(jié)宿主免疫應(yīng)答、增強(qiáng)腸上皮屏障功能，同樣能促進(jìn)骨骼健康[30]。

1.2 “腸-關(guān)節(jié)軸”的相關(guān)機(jī)制

1.2.1 腸道屏障功能破壞介導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的發(fā)生 完整的腸道屏障是確保營(yíng)養(yǎng)吸收，防止抗原、病原微生物等從腸腔進(jìn)入循環(huán)的關(guān)鍵。腸道屏障一旦破壞，外部抗原從腸腔進(jìn)入循環(huán)，能激活局部和全身免疫反應(yīng)。研究[4]發(fā)現(xiàn)，連蛋白是腸上皮細(xì)胞受到食物或者微生物刺激后分泌的腸毒素，通過(guò)降低腸道細(xì)胞間緊密連接蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)腸道通透性，促進(jìn)免疫細(xì)胞從腸道向關(guān)節(jié)遷移。

1.2.2 腸道菌群失調(diào)觸發(fā)關(guān)節(jié)炎的啟動(dòng) 人體腸道黏膜上數(shù)量龐大的微生物群與宿主的發(fā)育一同進(jìn)化，影響著人體的腸道結(jié)構(gòu)、新陳代謝、免疫防御及神經(jīng)調(diào)節(jié)[31]。腸道菌群失調(diào)、腸道結(jié)構(gòu)及免疫防御功能受到影響，觸發(fā)了關(guān)節(jié)炎。首先，腸道微生物及其代謝物影響著腸道屏障的發(fā)育和功能。共生的微生物群通過(guò)產(chǎn)生SCFAs及與黏膜固有免疫模式識(shí)別受體的相互作用，促進(jìn)黏液和抗菌因子的表達(dá)，維持腸道屏障的完整性與滲透性[32]。若腸道微生態(tài)環(huán)境平衡被打破，腸道通透性也會(huì)受到影響。其次，腸道微生物及其代謝產(chǎn)物能調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)。如瑞士乳桿菌SBT2171通過(guò)抑制c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)信號(hào)通路可以抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖[33]，通過(guò)Toll樣受體2(toll-like receptor 2，TLR 2)信號(hào)誘導(dǎo)核因子κB/絲裂原活化蛋白激酶(nuclear factor kappa-B/mitogen-activated protein kinase，NF-κB/MAPK)信號(hào)負(fù)性調(diào)控因子A20的表達(dá)從而減少炎癥因子IL-6和IL-1β的產(chǎn)生[34]。某些腸道厭氧菌發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生的丁酸通過(guò)介導(dǎo)CD4+T細(xì)胞向Treg細(xì)胞分化，抑制膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生[35]。

1.2.3 腸道功能、腸道菌群通過(guò)對(duì)骨代謝的調(diào)節(jié)影響關(guān)節(jié)炎的預(yù)后 骨作為一種動(dòng)態(tài)器官，依靠成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞協(xié)同作用維持骨代謝的平衡，當(dāng)骨吸收作用大于骨形成則引起骨質(zhì)疏松。骨質(zhì)疏松是多種炎癥性關(guān)節(jié)病的常見(jiàn)并發(fā)癥，增加了患者跌倒與骨折的風(fēng)險(xiǎn)，積極干預(yù)骨質(zhì)疏松對(duì)關(guān)節(jié)炎患者的預(yù)后十分重要[36]。腸道對(duì)礦物質(zhì)的吸收以及腸促胰島素、血清素等腸源性信號(hào)分子的釋放影響著骨代謝[37-38]，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物通過(guò)調(diào)節(jié)免疫、改變腸道通透性、調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收，也能影響骨量的調(diào)節(jié)[39]。

2 “從脾治痹”

2.1 “從脾治痹”的淵源 《素問(wèn)·痹論》載：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹”，然“風(fēng)雨寒熱不得虛，邪不得獨(dú)傷人”?！额愖C治裁·痹癥論治》：“諸痹，風(fēng)寒濕三氣雜合……良由營(yíng)衛(wèi)先虛，腠理不密，風(fēng)寒濕乘虛內(nèi)襲……久而成痹?！笨梢?jiàn)，營(yíng)衛(wèi)虛是骨痹發(fā)病的內(nèi)在條件。營(yíng)衛(wèi)之氣源自脾胃運(yùn)化的水谷之精，脾胃功能失調(diào)則營(yíng)衛(wèi)氣血無(wú)以化生，風(fēng)寒濕邪易于內(nèi)侵，水濕內(nèi)聚難以運(yùn)化，氣血滯澀無(wú)力運(yùn)行，繼之筋骨肌肉不得榮養(yǎng)，骨骼關(guān)節(jié)失充失撐，加之痰氣瘀邪阻滯經(jīng)絡(luò)，骨痹之病得以生成?？偠灾⑽甘д{(diào)，骨痹由生。因此，在骨痹的防治中需要注重脾胃的調(diào)理。

2.2 “從脾治痹”的中醫(yī)藥干預(yù)

2.2.1 健脾利濕法治療骨痹 孫廣瀚等[40]對(duì)安徽地區(qū)274例痛風(fēng)患者的中藥處方進(jìn)行聚類分析，發(fā)現(xiàn)茯苓、薏苡仁、陳皮等健脾化濕藥使用較多，是痛風(fēng)處方的關(guān)鍵。郭錦晨等[41]運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘分析發(fā)現(xiàn)，燥濕健脾化痰法治療骨痹具有重要意義。鮑丙溪等[42]利用數(shù)據(jù)挖掘分析發(fā)現(xiàn)，健脾除濕是OA治法之一。劉健在臨證過(guò)程中以健脾祛濕通絡(luò)為法創(chuàng)制了新風(fēng)膠囊、黃芩清熱除痹膠囊、五味溫通除痹膠囊，經(jīng)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床研究驗(yàn)證，此類健脾通痹系列方對(duì)RA、OA、AS等風(fēng)濕痹病患者病情的改善及生活質(zhì)量的提高均有意義[43]。

2.2.2 循脾胃二經(jīng)選穴治療骨痹 張闊等[44]發(fā)現(xiàn)，RA針刺選穴以手足三陽(yáng)經(jīng)、督脈及經(jīng)外奇穴、足太陰脾經(jīng)為主。李永婷等[45]發(fā)現(xiàn)針灸治療膝骨關(guān)節(jié)炎時(shí)，足陽(yáng)明胃經(jīng)與足太陰脾經(jīng)的腧穴使用頻率最高。劉湘玲等[46]發(fā)現(xiàn)在急性痛風(fēng)的針灸治療中，歸經(jīng)于脾胃二經(jīng)的主穴出現(xiàn)頻次最多。脾胃二經(jīng)腧穴有補(bǔ)益氣血、行氣活血、祛濕通絡(luò)等功效，是針灸治療骨痹的主要腧穴。

2.3 中醫(yī)藥對(duì)腸黏膜屏障和腸道菌群的影響為“從脾治痹”提供依據(jù) 腸道微生物及其代謝產(chǎn)物對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收體現(xiàn)著“脾主運(yùn)化”的作用，且脾運(yùn)化失常引起的腹脹、腹瀉等消化道癥狀與腸道菌群失調(diào)癥狀相一致，因此認(rèn)為脾與腸相通。研究表明，中醫(yī)藥在維護(hù)腸道的屏障功能、調(diào)整腸道的微生態(tài)環(huán)境方面有重要作用，如健脾類中藥可促進(jìn)腸道細(xì)胞間緊密連接蛋白表達(dá)，調(diào)節(jié)腸道菌群與腸道免疫，為腸黏膜修復(fù)提供營(yíng)養(yǎng)支持[47]。針刺天樞、大橫、足三里、上巨虛等穴位同樣有調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)、促進(jìn)腸道緊密連接的作用[48]。腸道屏障功能的破壞以及腸道菌群的失調(diào)參與了關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展，腸道屏障功能及腸道微生態(tài)系統(tǒng)同時(shí)也受中醫(yī)藥調(diào)控，這為中醫(yī)藥“從脾治痹”提供了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)依據(jù)。

3 總結(jié)

脾胃失調(diào)，骨痹由生，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“腸-關(guān)節(jié)軸”概念十分相似?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)及腸道屏障功能的受損與關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)。因此，在骨痹的診療過(guò)程中尤應(yīng)注重脾胃。中醫(yī)運(yùn)用健脾利濕類處方和循脾胃二經(jīng)選穴的針灸方法治療關(guān)節(jié)炎，具有調(diào)節(jié)腸道菌群與腸道屏障功能的作用，與通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群治療關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)代研究相呼應(yīng)。