袁 成，牛凱旋，徐 陽(yáng)，徐源佑，鄧晰明

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，安徽 蚌埠 233000)

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)指氣管插管或氣管切開(kāi)患者在接受機(jī)械通氣48 h后發(fā)生的肺炎，撤機(jī)、拔管48h內(nèi)出現(xiàn)的肺炎，仍屬于VAP。根據(jù)機(jī)械通氣時(shí)間，VAP可分為兩種類型：機(jī)械通氣≤4 d發(fā)生的稱為早期發(fā)性VAP；機(jī)械通氣≥5 d天發(fā)生的稱為晚發(fā)性VAP。呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)的發(fā)生率正逐年增加，各國(guó)報(bào)道其發(fā)生率為9%～70%，病死率高達(dá)15%～76%[1]。一旦患者發(fā)生VAP時(shí)，會(huì)因存在脫機(jī)困難，造成住院時(shí)長(zhǎng)的增加和醫(yī)療資源的浪費(fèi)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者死亡。引起VAP的主要病原體中以細(xì)菌最為多見(jiàn)[2]，延誤對(duì)病原菌的診療將會(huì)增加患者的死亡率。對(duì)于患有嚴(yán)重疾病的老年患者，VAP給藥時(shí)機(jī)及其他輔助治療仍存在爭(zhēng)議，現(xiàn)對(duì)老年重癥患者VAP的防治現(xiàn)狀作如下綜述：

1 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的定義及發(fā)病機(jī)制

1.1 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的定義VAP指在接受機(jī)械通氣48 h后發(fā)生的肺炎；撤機(jī)、拔管48 h內(nèi)出現(xiàn)的肺炎，仍屬VAP。依據(jù)中國(guó)成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南[3]，VAP臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)是：胸部X線影像可見(jiàn)新發(fā)生的或進(jìn)展性的浸潤(rùn)陰影，如同時(shí)滿足下述至少2項(xiàng)可考慮診斷VAP：(1)體溫>38 ℃或小于36 ℃；(2)外周血白細(xì)胞計(jì)> 10×109/L或<4×109/L；(3)氣管、支氣管內(nèi)出現(xiàn)膿性分泌物，需除外肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征、肺栓塞、肺結(jié)核等疾病。

1.2 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的發(fā)病機(jī)制VAP與HAP有相似的發(fā)病機(jī)制，是病原菌侵襲至下呼吸道并繁殖導(dǎo)致侵襲性損害。病原微生物主要以誤吸及氣溶膠或凝膠吸入的方式進(jìn)入下呼吸道。一是在制酸劑和抗生素的應(yīng)用下口腔正常菌群發(fā)生了改變，患者誤吸了含定植菌的口咽分泌物，引起內(nèi)源性肺部感染。二是空氣中彌散的結(jié)核分枝桿菌、霉菌和病毒等以氣溶膠或凝膠微粒等形式吸人下呼吸道引起為外源性肺部感染。同時(shí)機(jī)體還可以通過(guò)血源性播散、毗鄰器官及組織的直接播散及已污染的器械直接感染等途徑導(dǎo)致VAP的發(fā)生。VAP的發(fā)生機(jī)制又有其特殊性，即：氣管插管破壞了氣道的正常防護(hù)機(jī)制、增加了口腔的護(hù)理的難度、不能進(jìn)行有效的咳嗽反射等，大量未能及時(shí)清理的口咽部定植菌會(huì)隨口腔分泌物進(jìn)入下呼吸道，導(dǎo)致患者發(fā)生VAP的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[4]；氣管插管的內(nèi)外表面同樣為病原菌提供了附著位點(diǎn)，形成生物被膜，當(dāng)攜帶菌栓的被膜脫落時(shí)可引起小氣道的阻塞，引起呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎；由于氣管插管患者存在一定的人機(jī)對(duì)抗，我們往往會(huì)使用適當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物，這同樣會(huì)使患者的咳嗽能力受到一定的抑制，從而增加VAP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。老年患者發(fā)生VAP的風(fēng)險(xiǎn)更大。首先老年患者營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的儲(chǔ)備減少，出現(xiàn)蛋白及抗體的合成減少，導(dǎo)致機(jī)體抵抗病原微生物的能力減弱，從而容易繼發(fā)感染；其次老年患者在應(yīng)對(duì)各種刺激時(shí)反應(yīng)相對(duì)遲鈍，并不能在應(yīng)對(duì)各種致病因素時(shí)做出迅速有效的應(yīng)答反應(yīng)，從而容易出現(xiàn)繼發(fā)性感染；最后老年患者的內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)控能力減弱，肝腎及肺部的儲(chǔ)備、清除及調(diào)節(jié)能力均存在不同程度的下降，更容易出現(xiàn)內(nèi)環(huán)境的紊亂，更容易繼發(fā)肺部感染[5]。

2 ICU老年重癥患者VAP危險(xiǎn)因素

老年重癥患者往往存在高齡、營(yíng)養(yǎng)不良、免疫力低下、胃管氣管插管的使用及相應(yīng)的APACHEⅡ較高等都是VAP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。(1)營(yíng)養(yǎng)不良:嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)導(dǎo)致合成底物的匱乏，發(fā)生低蛋白血癥、導(dǎo)致胸腺功能減低，引起機(jī)體免疫力低下，容易發(fā)生VAP；(2)侵入性操作:氣管插管等侵入性操作破壞呼吸道的自然防護(hù)機(jī)制，為細(xì)菌迅速遷移到下呼吸道提供了機(jī)會(huì)，從而導(dǎo)致VAP的發(fā)生;(3)誤吸:機(jī)械通氣患者由于氣管插管而使得聲門及會(huì)厭部無(wú)法閉合，吞咽功能降低，鼻胃管及鼻腸管給與營(yíng)養(yǎng)支持的同時(shí)也可引起食管底部括約肌松弛，導(dǎo)致胃食管反流物誤吸進(jìn)入肺部，引起肺部感染;(4)機(jī)械通氣時(shí)間:氣管插管及反復(fù)的氣道護(hù)理可導(dǎo)致氣道黏膜的損傷，加之不嚴(yán)格的無(wú)菌操作會(huì)增加病原體在呼吸道定植的風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)呼吸機(jī)的使用時(shí)間，增加VAP的發(fā)生機(jī)率;(5)APACHEⅡ評(píng)分:過(guò)高的急性生理慢性健康評(píng)分反映患者病情的危重、抵抗力及免疫力較差，容易發(fā)生感染，VAP的預(yù)防和治療也基于這些因素。

3 ICU老年重癥患者VAP的防治措施

3.1 注重患者自身管理第一，積極治療老年患者的基礎(chǔ)疾病，在機(jī)械通氣治療的同時(shí)應(yīng)該兼顧各種基礎(chǔ)疾病的診療。第二，加強(qiáng)口腔護(hù)理，應(yīng)注意機(jī)械通氣患者的口咽部的護(hù)理，減少細(xì)菌的定植。第三， 注重體位護(hù)理。應(yīng)該抬高床頭(30°～45°)來(lái)促進(jìn)胃腸道食物的消化吸收，以減少胃潴留及反流預(yù)防誤吸。第四，加強(qiáng)胸部物理治療，有研究表明胸部物理治療對(duì)機(jī)械通氣患者呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎等并發(fā)癥有一定的預(yù)防作用，可縮短機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間和ICU住院時(shí)間，促進(jìn)患者康復(fù)。第五，給與充分的營(yíng)養(yǎng)支持，盡可能早期給與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)及保持腸粘膜屏障的完整性，對(duì)腸道內(nèi)的殘留物有效清除，改善腸道血流灌注，提高患者機(jī)體免疫力，有效防治呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的產(chǎn)生。

3.2 注重外界因素管理第一，注意環(huán)境衛(wèi)生，注意ICU病房的空氣流通；完善隔離措施，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行操作規(guī)程，為防交叉感染應(yīng)適當(dāng)限制患者親屬的訪視時(shí)間與頻次；第二，要求護(hù)理人員準(zhǔn)確判斷吸痰時(shí)機(jī)，加強(qiáng)患者的吸痰護(hù)理，既保證深部痰液的排出又避免因反復(fù)吸痰而造成的不必要的機(jī)械刺激及黏膜損傷，可以降低呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。第三，留置鼻腸管，是減少誤吸和反流的有效措施，腸道益生菌的應(yīng)用，可以對(duì)腸炎和VAP的發(fā)生起到預(yù)防作用，雖然也有研究表明益生菌預(yù)防VAP的效果仍無(wú)定論，但這樣的做法已被證明可以減少ICU的住院時(shí)間[7]，所以應(yīng)給予適當(dāng)?shù)哪c道益生菌應(yīng)用。第四，應(yīng)盡量控制機(jī)械通氣時(shí)間，減少有創(chuàng)通氣,每天進(jìn)行評(píng)估有創(chuàng)通氣及氣管插管的必要性，盡早脫機(jī)或拔管，降低VAP的發(fā)生幾率，另外，對(duì)少數(shù)需要較深鎮(zhèn)靜的患者采用每日喚醒(鎮(zhèn)靜中斷)策略，并且對(duì)大多數(shù)患者采用淺鎮(zhèn)靜的鎮(zhèn)靜方案，抑或是實(shí)施舒適化鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜方案，可縮短ICU機(jī)械通氣患者治療時(shí)間，降低呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎等不良事件的發(fā)生發(fā)展[8]。最后，在治療過(guò)程中，應(yīng)密切觀察患者的各種臨床癥狀、體征，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和緩解相應(yīng)的臨床癥狀以此來(lái)預(yù)防患者VAP的發(fā)生。

3.3 集束化護(hù)理干預(yù)措施集束化護(hù)理干預(yù)，也被稱為集束化策略，是指利用一系列有循證基礎(chǔ)的治療及護(hù)理措施,去處理某些難治的臨床疾患。美國(guó)衛(wèi)生保健質(zhì)量改進(jìn)研究所在2004年推薦了預(yù)防VAP的集束化護(hù)理方案為：抬高床頭30°～45°、間歇使用鎮(zhèn)靜藥物并每日評(píng)估是否有拔管指征、預(yù)防消化道潰瘍、預(yù)防深靜脈導(dǎo)管血栓等其有效實(shí)施可以達(dá)到顯著降低VAP的目的。 在臨床實(shí)踐中，采取口腔護(hù)理、手部衛(wèi)生、更換呼吸管路、長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)支持、護(hù)理人員培訓(xùn)教育以及安全氣囊壓力控制、有效應(yīng)用鎮(zhèn)靜劑和止痛劑、保持每日喚醒計(jì)劃、預(yù)防深靜脈導(dǎo)管血栓、拔管前評(píng)估和及時(shí)有效的腸道內(nèi)喂養(yǎng)、管理排便等集束化護(hù)理干預(yù)措施可以有效減少VAP發(fā)生率[9]。

3.4 預(yù)防性抗生素的應(yīng)用基于VAP發(fā)生時(shí)間，可將其分為早發(fā)型VAP 和晚發(fā)型VAP，VAP發(fā)生時(shí)間的不同，危險(xiǎn)因素大多不同，應(yīng)采取相應(yīng)的預(yù)防策略[10]。早發(fā)型VAP主要由甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌等引起，病原菌多對(duì)抗生素敏感，可以通過(guò)靜脈應(yīng)用抗生素來(lái)預(yù)防此類患者發(fā)生VAP。晚發(fā)型VAP多由耐藥菌引起，常見(jiàn)于銅綠假單胞菌、耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、鮑曼不動(dòng)桿菌，靜脈應(yīng)用抗生素起不到有效的預(yù)防作用，且可能會(huì)增加耐藥菌的發(fā)生。選擇性口咽部去污(SOD)和選擇性消化道去污(SDD)可以預(yù)防VAP發(fā)生，通過(guò)對(duì)老年重癥患者使用針對(duì)口咽和胃腸道病原體的適當(dāng)?shù)目股兀梢杂行p少細(xì)菌的數(shù)量，進(jìn)而減少胃腸道感染的發(fā)生率。對(duì)機(jī)械通氣患者進(jìn)行SOD或者SDD后，可以降低患者革蘭陰性菌的定植，降低ICU患者28 d死亡率[11]。

3.5 個(gè)體化抗感染治療研究表明，老年患者VAP的主要病原是細(xì)菌，如何對(duì)VAP進(jìn)行有效的治療仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)[12]。在做好患者自身管理及外界因素管理的同時(shí)，主要治療方法依然是個(gè)體化抗感染治療,包括經(jīng)驗(yàn)性治療和目標(biāo)治療。由于老年患者器官功能的特殊性，藥物在體內(nèi)的代謝及轉(zhuǎn)化有其自身特點(diǎn)，我們應(yīng)該根據(jù)患者的年齡及肝腎功能情況，結(jié)合該地區(qū)的病原菌及藥敏數(shù)據(jù)，檢測(cè)藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)、藥物副作用、臨床效果、誘導(dǎo)耐藥、既往用藥情況和藥物過(guò)敏史等綜合情況，予以抗生素個(gè)體化使用。

3.5.1 經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療 院內(nèi)獲得性肺炎的死亡率高，并且VAP患者的死亡主要與感染有關(guān)，銅綠假單胞菌及不動(dòng)桿菌感染的患者的死亡率更高，因此需要早期有效的抗感染治療來(lái)降低病死率。由于血尿痰等病原學(xué)及藥敏結(jié)果需要一定的時(shí)間，目前Douglas等人研究采用微小支氣管肺泡灌洗結(jié)合自動(dòng)顯微鏡鑒定技術(shù)可以快速檢測(cè)呼吸道病原菌[13]，但仍有一定的滯后性，如果延遲治療時(shí)機(jī)，即使在選對(duì)藥物的情況下也會(huì)造成病死率的增加及住院時(shí)間的延長(zhǎng)，因此應(yīng)該早進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)當(dāng)結(jié)合患者的自身病情、本地區(qū)的病原譜和藥敏數(shù)據(jù)及耐藥菌感染的相關(guān)因素來(lái)選擇抗生素。入院時(shí)間大于5 d、ARDS、感染性休克、近3個(gè)月靜脈應(yīng)用抗生素、出現(xiàn)急性腎損傷并行急性腎臟替代治療等情況均為多重耐藥菌VAP的高危因素[14]。對(duì)于近三個(gè)月有靜脈應(yīng)用抗生素、該地區(qū)病原譜中甲氧西林耐藥的葡萄球菌屬在10%～20%，且流行病學(xué)資料尚不完善等多重耐藥感染風(fēng)險(xiǎn)的VAP患者，需要經(jīng)驗(yàn)性抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌治療。而對(duì)于近3個(gè)月靜脈應(yīng)用抗生素、當(dāng)?shù)夭≡V和藥敏資料尚不完善、該地區(qū)病原譜中革蘭陰性菌超過(guò)10%的株對(duì)單一抗生素耐藥、多重耐藥感染風(fēng)險(xiǎn)的VAP患者，需聯(lián)合兩種具有抗假單胞菌活性抗生素治療。排除上述情況，治療可僅覆蓋甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌和使用1種具有抗假單胞菌活性的抗生素。有研究表明對(duì)于PA-VAP(銅綠假單胞菌呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎)的短期治療策略(8 d)是安全的，不增加患者的死亡率或復(fù)發(fā)率，同時(shí)這一策略會(huì)降低ICU住院期間抗生素的暴露時(shí)間, 進(jìn)而減少M(fèi)DR病原體的傳播[15]。

3.5.2 目標(biāo)抗感染治療 目標(biāo)抗感染治療是在病原學(xué)結(jié)果回報(bào)后根據(jù)患者病情及病原學(xué)情況來(lái)進(jìn)一步確定的。對(duì)于耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌感染的VAP患者可選擇萬(wàn)古霉素或利奈唑胺治療。萬(wàn)古霉素常用劑量為2 g/d，依據(jù)患者年齡、感染程度、體重、腎功能及病情進(jìn)行調(diào)整，一般可給與0.5 g/6 h或者1 g/12 h。鑒于萬(wàn)古霉素可引起腎功能損傷。對(duì)于老年GFR下降的患者可根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量為1 g/d，應(yīng)用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能情況及血藥濃度。陳慶麗[16]研究表明利奈唑胺在降低VAP炎癥反應(yīng)的程度上優(yōu)于萬(wàn)古霉素。利奈唑胺在老年患者與年輕患者之間的安全性及有效性沒(méi)有明顯區(qū)別，所以對(duì)于老年患者和年輕患者的用法及用量均為靜脈注射 0.6 g/12 h。由于利奈唑胺可導(dǎo)致骨髓抑制等副作用，使用利奈唑胺時(shí)需要密監(jiān)測(cè)血細(xì)胞情況，有研究支持利奈唑胺持續(xù)輸注和治療藥物監(jiān)測(cè)在肥胖的VAP危重患者中的作用是良好的[17]。

老年重癥患者VAP的主要致病菌以革蘭陰性細(xì)菌多見(jiàn)，且多重耐藥問(wèn)題較突出，其中銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬和產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶 (ESBL) 細(xì)菌等多引起晚發(fā)型VAP，且多為MDR感染甚至XDR或PDR感染。有研究表明在治療廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌所致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎時(shí)，聯(lián)合大劑量頭孢哌酮舒巴坦可提高替加環(huán)素抗XDR的抗菌活性[18]。治療產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶革蘭陰性細(xì)菌常選擇碳青霉烯類藥物。治療產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶細(xì)菌和銅綠假單胞菌常需要根據(jù)藥敏結(jié)果來(lái)選擇抗生素。針對(duì)銅綠假單胞菌，常需聯(lián)合的抗菌藥物治療，因其會(huì)產(chǎn)生毒素且容易對(duì)多種抗生素產(chǎn)生耐藥。由于氨基糖苷類抗生素在肺組織的藥物濃度低且副作用大，不單用于銅綠假單胞菌的治療。不動(dòng)桿菌屬對(duì)很多抗生素天然耐藥，治療該類細(xì)菌感染效果最好的抗生素有：碳青霉烯類抗生素、氨芐西林舒巴坦中的舒巴坦成分、多黏菌素等。對(duì)氨芐西林舒巴坦或碳青霉烯類敏感的細(xì)菌，可任選其一進(jìn)行治療。靜脈使用多黏菌素，同時(shí)輔助吸入多黏菌素E可以用來(lái)治療僅對(duì)多黏菌素敏感的菌株。但由于多黏菌素腎毒性明顯，靜脈應(yīng)用相對(duì)較少。霧化吸入阿米卡星輔助治療多重耐藥革蘭陰性桿菌所致的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，可在不增加全身毒性的情況下，提高藥物的肺泡水平，現(xiàn)有的多藥耐藥菌不會(huì)對(duì)阿米卡星產(chǎn)生新的耐藥性或血清肌酐的變化，但未發(fā)現(xiàn)病死率的改善[19]?？股氐闹委熜Ч枰鄳?yīng)的監(jiān)測(cè)手段，應(yīng)用肺部感染評(píng)分和血清降鈣素原水平指導(dǎo)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者抗生素治療，可顯著提升有效性和安全性[20]。

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)是機(jī)械通氣患者中最常見(jiàn)的并發(fā)癥，給醫(yī)療系統(tǒng)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)，預(yù)后與其早期的診斷和治療密切相關(guān)。近年來(lái)VAP診療研究雖然取得一定成效，但仍需要大量基礎(chǔ)及臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)改進(jìn)現(xiàn)有醫(yī)療方法，需要對(duì)老年重癥患者VAP的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行更深入的研究，并根據(jù)老年患者生理生化及器官功能狀態(tài)，制定更加優(yōu)化的診療方案，從而降低VAP的發(fā)生率，改善臨床療效。