李海東，王峻，牛金亮*

作者單位：1.山西醫(yī)科大學醫(yī)學影像學院，太原030001；2.山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院磁共振室，太原030001

重度抑郁癥(major depressive disorder，MDD)是以認知、情緒障礙及心情低落為特征的常見精神疾病[1]，目前診斷和預后評估主要依據(jù)患者癥狀和行為的現(xiàn)象學評估、他評及自評量表等。MRI能定量分析MDD功能及結構異常，抗抑郁藥物治療MDD 會引起相關腦組織功能及結構的變化。本文綜述MDD治療前后磁共振功能及結構的改變，以進一步提高對該疾病的認識。

1 MDD的發(fā)病機制及治療方法

MDD的發(fā)病與生物化學、遺傳、社會及環(huán)境等因素有關，涉及多種神經(jīng)遞質、腦區(qū)及環(huán)路的異常。發(fā)病機制主要有：(1)單胺類神經(jīng)遞質缺乏及受體敏感性異常[2]。5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、去甲腎上腺素(noradrenalin，NE)、多巴胺(dopamine，DA)等神經(jīng)遞質缺乏及腦中5-HT、NE 受體敏感性增高是MDD 重要的發(fā)病機制，上述三種單胺的主要來源分別是中縫核、藍斑、黑質和腹側被蓋區(qū)[3]。中縫核血清素能神經(jīng)元投射到尾狀核、殼核、蒼白球、杏仁核、邊緣前腦和新皮質，5-HT負責積極性、情緒壓力處理及其他邊緣功能的調節(jié)。藍斑分泌的NE 是參與學習、記憶、情緒、睡眠、食欲和神經(jīng)內分泌功能神經(jīng)回路的關鍵遞質[3]。黑質和腹側被蓋區(qū)主要投射到伏隔核和腹側紋狀體，是大腦獎勵系統(tǒng)的樞紐，參與調節(jié)負面情緒的刺激[2]。DA的缺乏與MDD的快感缺失、積極性減低及相關的認知癥狀有關[3]，是MDD產(chǎn)生情緒障礙的機制；(2)下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸功能亢進。體內激素如糖皮質激素水平升高損傷海馬的神經(jīng)發(fā)生，引起海馬和前額葉皮層萎縮，導致HPA軸負反饋減弱[4]，糖皮質激素水平進一步升高，加劇HPA 軸的功能障礙，導致MDD發(fā)生；(3)神經(jīng)營養(yǎng)因子表達降低。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)由大腦廣泛區(qū)域的神經(jīng)細胞、小膠質細胞和星形膠質細胞分泌，在神經(jīng)細胞的存活、維持、分化和突觸可塑性中發(fā)揮重要作用。BDNF等神經(jīng)營養(yǎng)因子水平減低會導致神經(jīng)發(fā)生受損，邊緣系統(tǒng)功能減退及體積萎縮，從而引起MDD[5]；(4)炎癥反應。MDD患者體內炎癥因子水平明顯升高，炎癥因子可以明顯增強5-HT和DA神經(jīng)元的活性，使單胺類神經(jīng)遞質的再攝取作用增強，神經(jīng)遞質濃度減低，并可能導致神經(jīng)退行性變、海馬體積減小和BDNF減少，引起情緒低落、快感缺失、認知功能障礙、神經(jīng)可塑性異常及神經(jīng)發(fā)生受損[6]。目前抗抑郁藥物是治療MDD 的主要方法，三環(huán)和四環(huán)類抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑、選擇性5-HT 再攝取抑制劑、5-HT與NE再攝取抑制劑等藥物可通過提高神經(jīng)遞質及神經(jīng)營養(yǎng)因子含量，達到緩解癥狀的效用。

MDD 的發(fā)病機制涉及化學神經(jīng)遞質、神經(jīng)激素失調、神經(jīng)可塑性、免疫炎癥反應及心理社會因素等多種因素，其機制的復雜性導致MDD 的異質性，通過MRI 對其機制的探索，為進一步解釋腦功能及結構的改變提供了幫助。

2 MDD患者腦功能及結構的MRI研究方法

MDD 的腦功能MRI (functional MRI，fMRI)研究方法包括靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional MRI，rs-fMRI)、任務態(tài)功能磁共振成像(task functional MRI，task-fMRI)。rs-fMRI采用非任務設計驅動的數(shù)據(jù)處理方法獲得多種參數(shù)圖像，研究靜息狀態(tài)下腦活動機制。其分析方法主要包括兩種：(1)局部腦活動分析，包括局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuations，ALFF)和低頻振幅分數(shù)(fractional amplitude of low frequency fluctuations，fALFF)等；(2)腦功能整合，包括腦功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)、獨立成分分析(independent component analysis，ICA)等。task-fMRI研究采用任務實驗設計，分析受試者不同任務之間或不同受試者相同任務之間的血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)信號差異。

腦結構MRI 研究方法包括基于體素的形態(tài)學測量方法(voxel-based morphometry，VBM)、基于表面的形態(tài)學測量方法(surface-based morphometry，SBM)、用于評估區(qū)域灰質體積的常規(guī)結構MRI 以及反映白質微結構變化的彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)等，上述方法可直觀反映大腦結構變化及腦組織成分差異。

3 fMRI在MDD治療前后的研究進展

3.1 MDD的fMRI表現(xiàn)

rs-fMRI 研究顯示MDD 患者治療前右側額上回、右側楔前葉、雙側扣帶回的ReHo 值降低[7-8]，左側背內側前額葉ReHo 值增高(P＜0.05)[7]。近期研究發(fā)現(xiàn)青年MDD 患者右側額下回三角部及左側中央后回的ReHo 值較老年患者顯著增加(P＜0.05)[9]。MDD 患者背外側前額葉、背內側前額葉及楔前葉的fALFF 值減小，楔前葉、扣帶回ALFF 值減小(P＜0.05)[10-11]。Lan 等[12]的研究顯示伴有自殺意念的MDD 患者較無自殺意念患者右側海馬、雙側丘腦及尾狀核ALFF 值升高(P＜0.05)。相關研究還發(fā)現(xiàn)有軀體化癥狀的MDD患者雙側中央前回、雙側中央后回和左側中央旁回的ReHo、ALFF值顯著降低(P＜0.01)[13]。MDD 患者治療前默認模式網(wǎng)絡(default mode network，DMN)、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(central executive network，CEN)及顯著性網(wǎng)絡(salience network，SN)內FC 增加(P＜0.05)[14-15]?；谇榫w沖突任務的task-fMRI顯示MDD患者右側顳下回、外側枕葉激活減低(P＜0.05)[16]，負面情緒詞匯任務中患者中腦、背外側前額葉、扣帶回、丘腦和尾狀核激活減低(P＜0.05)[17]。

因此，fMRI 的多種分析方法可以發(fā)現(xiàn)MDD 多個腦區(qū)及腦網(wǎng)絡異常，還可以對MDD 的多種亞型進行有效評估，有利于進一步實現(xiàn)個體化的精準治療。

3.2 MDD治療后的fMRI改變

抗抑郁治療后rs-fMRI研究顯示，MDD患者右側額上回及扣帶回ReHo值升高，左側背內側前額葉ReHo值降低(P＜0.05)[7,18]，右側楔前葉ReHo 值仍低于正常對照組(P＜0.01)[19]。背外側前額葉、背內側前額葉及扣帶回fALFF值增加(P＜0.05)[10,20]，楔前葉ALFF值低于正常對照組[11]?；贗CA的rs-fMRI研究顯示治療后MDD 患者DMN 網(wǎng)絡內FC 減低[21]，小腦和SN 之間的FC 減低(P＜0.05)[22]。大尺度腦網(wǎng)絡rs-fMRI研究顯示DMN網(wǎng)絡內FC減低，DMN與視交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)網(wǎng)絡間FC減低(P＜0.05)[23]。但Chin Fatt等[24]的研究發(fā)現(xiàn)了不一致的結果，治療后患者DMN、CEN 及SN 網(wǎng)絡內FC 增加，且DMN 網(wǎng)絡內FC、DMN 與CEN 網(wǎng)絡間FC 越高治療效果越好(P＜0.05)。一項關于難治性MDD的研究表明，患者治療后參與DMN認知過程的左背外側前額葉和右腹外側前額葉以及與CEN 情感過程相關的周圍前扣帶回皮層和眶額皮層之間的FC 增加(P＜0.05)[25]。另一項老年MDD 研究發(fā)現(xiàn)治療后患者CEN 內右側中央前回的連接增加，DMN 內右側額下回和緣上回的連接減少(P＜0.05)[26]。相關研究結果不一致的原因除MDD的異質性外，還有可能是各功能網(wǎng)絡之間相互作用及不同的抗抑郁藥物誘導的不同神經(jīng)活動所導致。

一項關于面部表情識別任務的task-fMRI 研究顯示治療1周后MDD患者在左頂葉、中央前回和雙側島葉的激活增加[27]。治療4周后患者在面部表情識別任務中前扣帶回、背內側前額葉、背外側前額葉和基底神經(jīng)節(jié)的激活增加(P＜0.05)[28]。但Reed等[29]的研究則顯示，治療后MDD患者雙側額葉、顳葉、楔前葉和后扣帶回激活降低(P＜0.001)。不同研究間存在差異的原因可能是刺激任務不同、患者異質性及患者對刺激的敏感性存在差異。

以上相關研究結果表明，fMRI 作為非侵入性檢查方法對于患者的治療反應的評估有重要價值，但不同研究間仍存在差異，日后需在擴大樣本量的基礎上加強研究，為患者的診療提供更多的有價值的信息。

3.3 治療后fMRI改變可能的機制

右側額上回和執(zhí)行功能有關，負責控制內在矛盾的沖動反應[30]，背外側前額葉是調節(jié)注意力、認知控制、動機和情緒的關鍵區(qū)域[31]，右額下回三角部是背外側前額葉的重要組成部分。背內側前額葉與情緒和認知調節(jié)有關，其功能異常會引起負面情緒并降低認知能力[32]。扣帶回與情緒、自我控制有關[33]，楔前葉參與自我意識及記憶的調節(jié)，與患者的自尊過低及記憶力減退有關[34]，海馬與記憶功能、調節(jié)情緒反應、執(zhí)行功能、感覺運動整合和目標導向活動有關，丘腦參與情緒痛苦的處理，其功能改變可能導致患者產(chǎn)生自殺意念[12,35]。中央后回是大腦接收和整合外界刺激的軀體感覺信息中樞，中央前回和中央旁回與軀體運動功能有關[9,13]，其功能異常是導致MDD 軀體化癥狀的病理機制。上述腦區(qū)ReHo、ALFF 值及DMN、CEN、SN 功能的改變可能導致認知、情緒處理腦區(qū)自發(fā)活動及連接功能的異常，這與MDD 患者認知障礙、情緒低落等臨床癥狀相吻合?？挂钟羲幫ㄟ^改變相關興奮性突觸功能或增加突觸間隙中如5-HT、NE 等神經(jīng)遞質的濃度[3]，抑制多巴胺神經(jīng)元的興奮[36]，調節(jié)神經(jīng)元連接功能，并促進神經(jīng)可塑性和抗炎作用[6,37]，改善相關腦區(qū)功能活動，恢復情緒處理的調控作用，使DMN、CEN及SN的靜息態(tài)腦功能連接恢復正常，改善相關功能連接異常導致的負性自我關注增強、自我反芻、認知、情緒控制異常等癥狀。但抗抑郁治療后仍存在楔前葉的ReHo值及ALFF 值減低，其原因可能是抗抑郁藥的療效需要8～12 周才能出現(xiàn)，需要后續(xù)長期治療以進一步研究楔前葉異?；顒拥母淖儭Ｖ档米⒁獾氖?，如頂葉及島葉等腦區(qū)的激活在治療早期發(fā)生了與任務相關的變化，表明藥物治療后改變了相關腦網(wǎng)絡及腦區(qū)激活狀態(tài)，通過任務態(tài)fMRI 可以了解藥物治療早期的神經(jīng)變化。

這些結果表明，MDD 涉及多個與情緒、認知密切相關的腦區(qū)及腦網(wǎng)絡的異常，但部分研究仍局限于數(shù)據(jù)分析方法單一，需進一步利用多模態(tài)fMRI 進行縱向研究明確其發(fā)病及治療機制。此外，研究不同癥狀的MDD 差異腦區(qū)有利于深入了解MDD 不同病程及亞型潛在的神經(jīng)病理機制，并為疾病早期診斷、分型提供影像學依據(jù)。

4 腦結構MRI在MDD治療前后的研究進展

4.1 MDD的腦結構MRI表現(xiàn)

VBM 及SBM 研究發(fā)現(xiàn)，MDD 患者腹內側前額葉、扣帶回、島葉、眶額葉、顳葉、頂葉及海馬灰質體積減小[38-39]。一項與MDD臨床表型相關的結構MRI研究顯示，MDD患者的焦慮痛苦癥狀與邊緣系統(tǒng)和額葉的灰質厚度及灰質下體積呈負相關，身體、情感創(chuàng)傷史及性虐待史與內嗅灰質厚度及海馬體積呈負相關(P＜0.05)[40]。DTI研究顯示MDD患者放射冠、胼胝體、上縱束、鉤狀束、內囊、扣帶回、杏仁核和眶額葉的FA值減低[41-42]，進一步研究顯示左側內囊FA值越低，抑郁嚴重程度越高(P＜0.05)[43]。一項7.0 T MRI 的腦白質結構網(wǎng)絡研究顯示MDD 患者海馬的連通性較正常對照組降低(P＜0.01)[44]。

結構MRI 能夠識別MDD 患者大腦灰、白質的異常，可作為對fMRI 的補充，未來可通過與其他分析方法聯(lián)合使用，從宏觀和微觀的角度對MDD的結構改變進行全面的評估。

4.2 MDD治療后的腦結構MRI改變

抗抑郁治療后，MDD患者的左側額葉、楔前葉、緣上回灰質及海馬體積增大[45-46]，一項7.0 T 的結構MRI 研究也有相似的發(fā)現(xiàn)(P＜0.05)[47]。然而，Voineskos等[48]的研究顯示治療后患者左側大腦半球灰質厚度顯著減少，以額葉和顳葉為著。不同研究的差異可能與樣本量過小、抗抑郁治療藥物差異及疾病的異質性有關。DTI研究顯示治療后MDD患者的左側上縱束、下縱束、扣帶回、雙側鉤狀束的FA值顯著增加(P＜0.05)[49-50]，且治療前FA值與抗抑郁藥的療效呈正相關[48]。

治療后患者的認知和情感癥狀改善表明相應腦區(qū)灰、白質的結構改變可能是MDD的神經(jīng)病理機制，未來采用高場MRI并結合如擴散峰度成像、擴散頻譜成像等成像方式在MDD 診斷及療效評估方面具有廣闊的研究前景。

4.3 治療后腦結構改變可能的機制

灰質厚度及體積反映了神經(jīng)元的密度、大小和排列[51]，MDD 患者灰質變薄可能是由神經(jīng)膠質細胞密度和神經(jīng)元體積減小所致。腦白質的FA值與軸突密度和髓鞘形成有關，F(xiàn)A值減小則表明軸突損傷及白質微結構的破壞[52]。研究中發(fā)生異常改變的區(qū)域為調節(jié)情感和認知的關鍵腦區(qū)及神經(jīng)回路?？挂钟羲幬锿ㄟ^調節(jié)神經(jīng)遞質含量及相關受體的表達，增強局部突觸的連通性[37]，發(fā)揮抗炎作用逆轉炎癥變化，并增加如BDNF 等神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進神經(jīng)可塑性的激活[5]，改變大腦的微觀結構，使灰質體積及白質微結構正?；?，從而減輕情緒障礙。

因此上述研究表明藥物治療后MDD 患者腦灰、白質的病理改變是可逆的，通過腦結構MRI 可增加對抗抑郁藥改善情緒神經(jīng)機制的理解。未來的研究需要將功能及結構相結合深入探究兩者之間的關系，為診斷與個體評估療效提供新思路。

5 小結

MDD 患者治療前后腦功能及結構的MRI 具有多種改變，這些改變可作為診斷及評估療效的影像學標志物。然而，在目前的研究中，多數(shù)研究觀察了抗抑郁治療前及急性期治療后的靜息態(tài)腦功能變化，對抗抑郁藥物長期治療的影響尚不明確；MDD患者的疾病異質性、抗抑郁藥物的種類、劑量的不同可能會影響研究的準確度及可重復性。后續(xù)研究中建議利用縱向研究完善有關緩解階段和復發(fā)狀態(tài)的詳細信息，探索功能及結構的關系，綜合運用多模態(tài)成像研究方法，為研究抗抑郁藥物治療的作用機制和療效評價提供一種新的研究視角。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。