于昌連，李天智

(內蒙古科技大學包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，內蒙古包頭 014010)

1 前列腺惡性腫瘤的臨床問題

慢性前列腺炎癥與惡性腫瘤之間有比較確定的聯(lián)系，在惡性腫瘤癥的病因中，慢性炎癥已經被確定為約20 %惡性腫瘤癥病例的主要原因[1]。前列腺炎癥由不同的原因所導致，如病毒或細菌感染、飲食習慣、激素等。雖然炎癥反應對于清除感染很重要，但持續(xù)的和沒有被控制的炎癥可以導致細胞和組織的損傷。慢性炎癥可以增加惡性腫瘤的風險。而且，前列腺微環(huán)境中的慢性炎癥可改變腫瘤微環(huán)境，通過增殖、細胞存活、逃避免疫監(jiān)視、組織重塑、血管生成因子的產生、轉移擴散和對治療藥物的耐藥性促進惡性腫瘤進展[2]。

2 前列腺惡性腫瘤中炎癥的機制意義

炎癥是為了響應損傷或感染引起的組織損傷而觸發(fā)的免疫應答。炎癥過程旨在清除受損組織區(qū)域的致病物質，并使傷口愈合。而這一過程是對抗入侵病原體的必要防御機制。持續(xù)的慢性炎癥會引起逐漸加重的組織損傷，這可以導致細胞釋放活性氧和氮，以及細胞的基因組增加不穩(wěn)定性，從而使惡性腫瘤癥風險增加[3]。當感染發(fā)生以及細胞受損時，細胞會釋放炎癥因子激活信號傳導通路，釋放相應炎癥介質，聚集炎性細胞，增加血管的通透性[4]。NF-κB是轉錄因子，在炎癥反應過程中被各種細胞因子[如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]激活。NF-κB是主要的炎癥信號通路之一，一旦它被激活，該轉錄因子可參與調節(jié)惡性腫瘤癥發(fā)生以及細胞因子的表達，如用于腫瘤細胞存活的IL-6、血管生成因子VEGF和IL-8，以及用于免疫細胞募集的炎癥介質的進一步生成[5]。NF-κB活化發(fā)生在多種類型的惡性腫瘤中，包括前列腺惡性腫瘤，并與前列腺惡性腫瘤的生存、進展、化療耐藥和轉移相關[6]。

早期的前列腺惡性腫瘤發(fā)生的炎癥在病理學中表現(xiàn)為增生性炎性萎縮與上皮內瘤變(PIA)，這是前列腺外周區(qū)內含有活化炎性免疫細胞浸潤的病變，大多數(shù)惡性腫瘤發(fā)生在此區(qū)域[7]。可能是對炎癥、凋亡調節(jié)因子Bcl-2和原有惡性腫瘤基因MYC的表達引起細胞損傷反應[8]。這已經被確定為前列腺上皮內瘤變(PIN)的前兆。形態(tài)學研究表明，從PIA可以向高級別的PIN、良性前列腺增生和惡性腫瘤轉變[2]。使用抗炎藥物對前列腺惡性腫瘤風險的影響，尤其是非甾體抗炎藥(NSAID)，已證實炎癥對于前列腺惡性腫瘤有意義。在一項基于人群的病例對照試驗中，前列腺惡性腫瘤的發(fā)生與NSAID的使用呈負相關，風險降低23 %；在使用COX-2抑制劑且每天至少服用1片的男性中，相關性更加確定[9]。另一項有關阿司匹林的使用分析報告指出，目前使用阿司匹林的男性前列腺惡性腫瘤風險降低21 %；此外，與未使用阿司匹林的男性相比，長期每日使用低劑量阿司匹林的男性前列腺惡性腫瘤風險降低29 %[10]。

這些具有持續(xù)介導慢性炎癥的能力，可導致前列腺惡性腫瘤風險、發(fā)生和腫瘤進展和轉移[11]。細菌感染可導致前列腺炎。既往研究表明，STI診斷更有可能顯示血清前列腺特異性抗原(PSA)升高，有細菌感染診斷史的男性更有可能發(fā)生前列腺惡性腫瘤[12,13]。然而，重要的是并不是所有的細菌感染都進展為前列腺炎，這是由于抗生素的治療。流行病學研究的薈萃分析報告稱，淋病奈瑟菌感染史與前列腺惡性腫瘤風險增加相關[12,14]。在回顧性分析中，有一些證據(jù)表明梅毒感染與前列腺惡性腫瘤風險增加相關；薈萃分析報告稱，有HPV感染史的男性前列腺惡性腫瘤發(fā)生率大幅增加[12]。有證據(jù)表明如下細胞因子參與了前列腺惡性腫瘤的發(fā)生和進展。IL-6信號的激活可使前列腺惡性腫瘤細胞的生長、增殖和遷移[15]。血清IL-6、IL-8、TNF-α、CCL2水平升高與前列腺惡性腫瘤進展加速和預后不良有關。TGF-β是一種多效性細胞因子，在前列腺惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中具有多種作用，包括增殖、血管生成、侵襲和轉移[16]。因此，這些炎性細胞因子的系統(tǒng)性上調可能導致前列腺惡性腫瘤風險，并加重前列腺惡性腫瘤進展為更具侵襲性的疾病。

3 非感染性炎癥來源

3.1性激素 雄激素和雄激素受體信號傳導對前列腺并調節(jié)前列腺上皮細胞的增殖很重要。雄激素和炎癥信號之間的相互作用可影響前列腺腫瘤的發(fā)生。隨著男性年齡的增長，血清雄激素水平降低，而循環(huán)炎性細胞因子(包括TNF-α、IL-1β和IL-6)水平也升高，同時抗炎性IL-10升高[17]。從系統(tǒng)上講，雄激素對炎癥介質具有阻遏作用，并調節(jié)TNF-α、IL-1β、IL-6和C反應蛋白(CRP)的表達[18]。在腫瘤發(fā)展早期，雄激素受體(AR)的表達可干擾TGF-β的腫瘤抑制作用[19]。AR信號傳導的阻斷可通過誘導CCL2的表達驅動使前列腺惡性腫瘤細胞炎癥增加，研究報告前列腺惡性腫瘤細胞的IL-1表達與AR活性呈負相關，雄激素剝奪可誘導IL-1生成，從而形成促炎性腫瘤微環(huán)境[20]。因此，表明雄激素信號傳導受抑制后，可導致慢性炎癥。

3.2前列腺上皮損傷 前列腺上皮受到的刺激可以導致促炎性細胞因子的釋放和慢性炎癥的發(fā)生[21]。這是通過尿酸介導的，尿酸作為危險信號激活天然免疫細胞(如巨噬細胞)中的NALP3炎癥小體，導致免疫細胞浸潤和炎性細胞因子的產生[22]。這可能導致進一步的細胞損傷和淀粉樣小體的形成[23]。淀粉樣小體與慢性炎癥、促炎因子(如COX-2表達增加)相關，常見于前列腺惡性腫瘤[24].

巨噬細胞抑制細胞因子1(MIC1)是調節(jié)巨噬細胞介導的炎癥的TGF-β超家族成員，由前列腺惡性腫瘤表達，循環(huán)水平可能與疾病結局相關[25]。前列腺惡性腫瘤小鼠模型的研究報告稱，MIC1基因缺失導致早期發(fā)育過程中原發(fā)性腫瘤生長[26]。一項病例對照研究報告MIC1基因的非同義突變(H6D)與前列腺惡性腫瘤相關[27]。

3.3炎癥與原發(fā)性腫瘤微環(huán)境 在惡性組織內部不斷引發(fā)炎癥反應，導致免疫細胞浸潤、血管生成和成纖維細胞增殖的動態(tài)變化[28]。細胞之間的干擾，可溶性和不溶性因子與惡性腫瘤細胞之間可導致腫瘤微環(huán)境的變化，調節(jié)并有助于更具侵襲性的表型因子表達。

前列腺惡性腫瘤細胞產生幾種炎癥因子，改變腫瘤微環(huán)境，以便有助于腫瘤細胞生長、存活、侵襲和進展。前列腺惡性腫瘤細胞和周圍的前列腺間質細胞表達高水平的炎性細胞因子，包括白細胞介素IL-1、IL-6和IL-8，以便促進前列腺腫瘤增殖和存活[29]。IL-8主要由前列腺基質細胞和浸潤的巨噬細胞產生，通過激活前列腺惡性腫瘤細胞中的STAT3/AKT/NF-κB通路促進增殖并抑制細胞凋亡[30]。IL-6在惡性腫瘤中的作用已被充分研究，它由前列腺腫瘤細胞、腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)、CD4+T 細胞和成纖維細胞共同釋放。IL-6通過STAT3通路上調Myc表達，誘導編碼bcl-2、bcl-XL和survivin的抗凋亡基因的表達，促進腫瘤細胞增殖，從而促進腫瘤存活[31]。此外，腫瘤壞死因子(TNF)是炎癥中的關鍵細胞因子，可誘導κB(NF-κB)通路，通過上調STAT3促進惡性腫瘤細胞存活。

3.4免疫與原發(fā)性腫瘤 越來越明顯的是，炎癥可以誘導惡性腫瘤發(fā)展和對治療的抵抗。在最近的一項研究中[32]比較了T細胞炎癥與非T細胞炎癥腫瘤的基因組決定因素。這項研究可以精確地基于組織的炎癥或非炎癥。隨后的研究在所有其他單核吞噬細胞中發(fā)現(xiàn)了特異性循環(huán)炎性樹突狀細胞(DC)，揭示了與狼瘡患者疾病活動相關的促炎性CD14+DC細胞[33]。

3.5血管生成與原發(fā)性腫瘤 血管生成是腫瘤發(fā)生過程中維持腫瘤微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要過程。炎癥在這一過程中起支持作用，微環(huán)境中的TNF通過誘導NF-κB刺激惡性腫瘤細胞釋放促血管生成因子IL-6、IL-8、TGF-β和血管內皮生長因子(VEGF)[34]。TAMs的炎癥募集也支持血管生成，因為它們是具有促進血管化的高表達因子，包括VEGF、TGF-β、血小板衍生生長因子(PDGF)和堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)[35]。TGF-β、IL-6和bFGF的釋放可以刺激周圍的基質細胞，以便通過確保ECM是動態(tài)的，允許腫瘤的侵襲和遷移來支持腫瘤的生長。TAMs分泌一系列基質金屬蛋白酶(MMP-2、MMP-9)，其功能是通過基底膜的酶分解和基質中膠原網(wǎng)絡的重排來重塑ECM。這種基質重塑不僅支持血管的形成，而且允許腫瘤細胞的遷移。

4 炎癥對轉移過程的影響

晚期轉移性去勢抵抗性前列腺惡性腫瘤(mCRPC)的生存結局較差?？煽康念A后標志物將作為預測前列腺惡性腫瘤風險、患者惡性腫瘤癥進展、治療反應和生存結局的指標。由于炎癥對前列腺惡性腫瘤發(fā)生的作用，炎癥標志物的使用已被研究作為預后工具。在一項超過16,000例男性的薈萃分析中，無論腫瘤分期和治療如何，中性粒細胞-淋巴細胞比值(NLR)與前列腺惡性腫瘤和mCRPC男性患者的總生存期、無進展生存期和無復發(fā)生存期較差相關[36]。此外，一項關于mCRPC男性患者薈萃分析的獨立研究也顯示，NLR升高是預后不良的獨立預測因素[37]。據(jù)報道，中性粒細胞絕對計數(shù)(ANC)可預測局限性前列腺惡性腫瘤的總生存期和預后[38]。為確定其預后預測價值而分析的其他細胞比率為血小板-淋巴細胞比率(PLR)。據(jù)報告，PLR升高與前列腺惡性腫瘤患者的無癥狀生存期和總生存期差相關。值得注意的是，該生物標志物值與種族或腫瘤分期無關[39]。相反，一項基于人群的研究報告，NLR和PLR的循環(huán)血細胞計數(shù)與前列腺切除術患者的預后無關[40]。

在各種惡性腫瘤中分析中與前列腺惡性腫瘤預后相關的其他循環(huán)炎癥因子為CRP和乳酸脫氫酶(LDH)[41]。CRP是一種標準循環(huán)標志物，用于檢測體內急性炎癥。LDH為一種參與細胞損傷、死亡、炎癥和溶血的酶[42]。乳酸水平提示惡性腫瘤細胞中存在缺氧環(huán)境，已考慮血清LDH與惡性腫瘤進展之間的關系[43]。越來越多的證據(jù)支持血清LDH升高可在各種惡性腫瘤中作為治療反應的潛在預測標志物[44]。幾項研究表明，這些標志物可預測前列腺惡性腫瘤患者的治療反應和生存結局[45]。大量研究表明，高CRP與轉移性前列腺惡性腫瘤患者的預后呈負相關，但不是局部疾病的預后預測因子[46]。薈萃分析表明，血清LDH升高是CRPC和激素敏感性前列腺惡性腫瘤患者總生存期的獨立危險因素[47]。最近的一項研究將循環(huán)血細胞比值與CRP和LDH相結合，以創(chuàng)建作為mCRPC預后工具的炎癥指數(shù)。得出的結論是，該聯(lián)合炎癥指數(shù)是mCRPC患者可行的預后預測因子。

循環(huán)中的炎性細胞因子已經被精確地研究，以便建立炎癥和前列腺惡性腫瘤之間的關系。在惡性腫瘤中研究得最透徹的是IL-6。轉移性和CRPC患者的血清IL-6水平升高，IL-6與腫瘤分期顯著相關，與腫瘤生存期和治療反應呈負相關[48]。TNF-α是一種關鍵的炎癥介質。研究表明，轉移性前列腺惡性腫瘤患者的血清TNF-α升高，76 %的疾病復發(fā)患者的血清TNF-α活性進一步升高，TNF-α升高的患者死亡率更高[49]。在一項回顧性研究中，分析了一系列炎性細胞因子和趨化因子與前列腺惡性腫瘤和進展為晚期疾病的關系。本研究發(fā)現(xiàn)，炎性細胞因子IL-8、TNF-α和CCL2的血清水平升高與去勢抵抗性疾病的加速進展相關，并與前列腺惡性腫瘤患者的總生存期較差相關[50]。炎癥標志物與腫瘤進展之間的關系使炎癥處于前列腺惡性腫瘤發(fā)生的驅動因素。正在進行的研究集中于確定炎癥標志物在預測疾病結局中的預后價值。

前列腺惡性腫瘤主要轉移至骨骼，轉移性前列腺惡性腫瘤的5年生存率從局限性前列腺惡性腫瘤病例的99 %降低至30 %[1]。炎性細胞因子在促進轉移過程的不同階段發(fā)揮作用。之前，我們討論了腫瘤微環(huán)境中賦予惡性腫瘤細胞侵襲性的過程的炎癥促成因素。隨著腫瘤細胞發(fā)生EMT，其具有更強的侵襲特性，失去細胞間的粘附，并與ECM分離。脫落后，細胞發(fā)生失巢凋亡，失巢凋亡是細胞死亡的一種形式，發(fā)生在細胞和ECM之間沒有連接的情況下。然而，對失巢凋亡產生耐藥性的腫瘤細胞可在循環(huán)中自由遷移，導致轉移，從而產生治療耐藥性，發(fā)展為mCRPC，并最終導致惡性腫瘤癥患者死亡[51]。前列腺惡性腫瘤研究表明，炎性NF-κB信號通路主要由TNF組成性激活，通過誘導抗凋亡蛋白(如Bcl-xL)的表達，有助于抵抗細胞凋亡[52]。NF-κB通過激活PI3K/Akt信號級聯(lián)反應，和促凋亡蛋白表達的下調，促進腫瘤細胞存活和失巢凋亡抵抗。此外，NF-κB信號可通過調節(jié)Snail-1、IL-8、MMP-2/9以及VEGF的表達促進惡性腫瘤細胞的轉移，從而促進遷移和侵襲[53]。其他通路，如STAT3信號，當炎性細胞因子(如IL-6)激活，導致促生存基因(包括存活基因、Bcl2和細胞周期蛋白D)表達增加[54]。

5 炎癥導致治療抵抗

隨著前列腺惡性腫瘤的進展，出現(xiàn)雄激素非依賴性狀態(tài)和導致轉移性去勢抵抗性前列腺惡性腫瘤(mCRPC)。進展為這種晚期疾病的患者生存結局較差，他們對治療方式高度耐藥，導致治療失敗、腫瘤復發(fā)和患者死亡[55]。

越來越多的證據(jù)支持炎癥通路在雄激素非依賴性mCRPC疾病中的作用。最近的研究表明，IL-1抑制前列腺惡性腫瘤細胞中AR的活性，并促進前列腺惡性腫瘤進展為雄激素非依賴性疾病[56]。髓源性抑制細胞(MDSCs)產生的IL-23刺激前列腺惡性腫瘤細胞中的AR，以便在雄激素剝奪治療(ADT)期間促進存活和增殖，因此，促進進展為CRPC。此外，可以通過抑制IL-23克服對ADT的耐藥性，有可能使用抗IL-23抗體治療男性CRPC[57]。一些研究表明，前列腺惡性腫瘤中TGF-β信號傳導進展為雄激素非依賴性。前列腺惡性腫瘤動物模型中通過顯性負性TGF-βII型受體(DNTGF-βRII)的TGF-β信號傳導失調在ADT后表現(xiàn)出更大的增殖和細胞凋亡減少。此外，AR和EMT調節(jié)因子β-catenin定位于細胞核，表明TGF-β信號、AR和EMT之間的串擾介導前列腺惡性腫瘤進展為CRPC[134]。TGF-β也可能調節(jié)紫杉烷化療的耐藥性。體外研究表明，當存在TGF-β1時，用多西他賽處理的前列腺惡性腫瘤細胞表現(xiàn)出更高的存活率[58]。然而，圍繞TGF-β在惡性腫瘤癥發(fā)生、發(fā)展中的多功能作用的復雜性，使其成為新型治療的挑戰(zhàn)性靶點。最近的研究報道，前列腺腫瘤微環(huán)境中IL-8的高表達與AR的缺失和侵襲性疾病有關[59]。此外，IL-8表達與常規(guī)化療耐藥相關，靶向IL-8可使惡性腫瘤癥對治療敏感[60]。IL-6信號轉導也被認為是前列腺惡性腫瘤治療耐藥的潛在炎癥驅動因子，在耐藥疾病患者中循環(huán)IL-6增加[61]。當存在IL-6的組成性表達時，前列腺惡性腫瘤細胞對雄激素去除的敏感性降低[62]。與此一致，當IL-6/STAT3信號通路被抑制時，對ADT或抗雄激素恩雜魯胺耐藥的前列腺腫瘤對治療產生敏感性，這表明ADT和IL-6拮抗劑聯(lián)合治療可能有希望克服這種耐藥性[63]。向雄激素非依賴性進展可通過IL-6和TNF-α激活NF-κB通路介導； NF-κB的組成性激活 與AR丟失和去勢抵抗性疾病相關，已建議將靶向該通路的藥物用于治療[64]。此外，許多化療藥物(包括多西他賽)可激活NF-κB通路[65]。

6 未來方向

對病毒和細菌感染、遺傳變異體、細胞因子和趨化因子的詳細分析為下一步前列腺惡性腫瘤診斷研究鋪平了道路。在此背景下，未來的臨床試驗應重點關注干預性研究，以證明炎癥標志物在惡性腫瘤癥中的臨床效用。

暴露于許多感染性和非感染性病原體可促進炎癥，然而，這種暴露與前列腺惡性腫瘤發(fā)生和發(fā)展之間的聯(lián)系需要進一步分析。未來的研究應該調查暴露于炎癥誘導的個體中發(fā)生的細胞和分子變化，以及這如何可能驅動侵襲性前列腺惡性腫瘤。由于雄激素信號傳導和TMPRSS2參與的共性，這對前列腺惡性腫瘤進展為耐藥和治療耐藥對患者死亡率提出了重大挑戰(zhàn)，了解驅動這些過程的炎癥信號可導致現(xiàn)有抗炎藥物的有效治療靶向作用。炎性細胞因子在前列腺腫瘤微環(huán)境和惡性腫瘤癥進展為轉移的不同過程中具有共同的功能。然而，炎癥作為前列腺惡性腫瘤發(fā)生的一個致病事件的機制，除了表型外，仍在研究中。了解協(xié)調腫瘤微環(huán)境中炎癥標記的功能關系可能有助于更好地預測前列腺惡性腫瘤進展和對晚期疾病治療策略的反應，允許個性化醫(yī)療(靶向治療策略)降低前列腺惡性腫瘤死亡率。