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海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南 海口 570311

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展、生活方式的改變以及人口老齡化，糖尿病(diabetes mellitus，DM)從少見(jiàn)病變成了流行病。最新的糖尿病流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)成人總糖尿病患病率為12.8%[1]，已成為十分嚴(yán)峻的社會(huì)公共健康問(wèn)題，而致死和致殘的主要原因是糖尿病血管并發(fā)癥。近年來(lái)大量研究表明，血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)與DM及其血管并發(fā)癥關(guān)系十分密切，本文就Hcy與DM慢性并發(fā)癥關(guān)系的研究予以綜述。

1 Hcy的來(lái)源及代謝途徑

Hcy是一種人體內(nèi)不能自然合成的含硫非必需氨基酸，其只能由食品中的甲硫氨酸轉(zhuǎn)變而來(lái)，其生理意義在于使體內(nèi)的含硫氨基酸保持均衡。其在人體內(nèi)主要經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)硫化、再甲基化及直接途徑代謝。血漿中Hcy的正常范圍是5～15 μmol/L，＞15μmol/L則考慮高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocystein，Hhcy)[2]。目前研究表明，影響血漿Hcy的因素眾多，其中主要因素包括高血糖、高尿酸血癥、睡眠不足、吸煙、飲酒、遺傳、高齡等。高尿酸血癥患者往往存在內(nèi)皮功能失調(diào)、氧化代謝及血小板黏附、聚集功能異常，導(dǎo)致血糖代謝紊亂，引起血Hcy升高[3]。睡眠不足也會(huì)引起體內(nèi)激素、代謝機(jī)制紊亂，從而引起Hcy水平升高[4]。吸煙、飲酒會(huì)導(dǎo)致血漿中的葉酸、維生素B12缺乏，從而引起Hcy代謝障礙，因此Hcy升高。而高血糖時(shí)對(duì)Hcy的影響最顯著，同時(shí)高血糖患者中高Hcy血癥更多，這是因?yàn)楦哐腔颊叽嬖谝葝u素抵抗的情況，而胰島素對(duì)氨基酸的代謝有重要作用，胰島素的缺乏導(dǎo)致Hcy代謝獲得性障礙，從而引起高Hcy血癥[5]。

2 Hcy與DM血管內(nèi)皮功能不全

血管內(nèi)皮功能紊亂(endothelial dysfunction ED)是糖尿病發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化和慢性血管并發(fā)癥重要始動(dòng)和關(guān)鍵因素[6-9]。近些年多數(shù)研究表明血管內(nèi)皮細(xì)胞可被Hcy直接或間接損害，使內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生功能障礙，機(jī)制可能是由一氧化氮(nitric oxide，NO)為中間介質(zhì)、內(nèi)皮血管舒張功能損傷，亦是糖尿病發(fā)生多種血管并發(fā)癥的共同病理基礎(chǔ)。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于新診斷的2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)患者血清Hcy與血管內(nèi)皮關(guān)系的研究采用反應(yīng)性充血指數(shù)(reactive hyperemia index，RHI)評(píng)估血管內(nèi)皮功能，結(jié)果顯示Hcy水平越高，T2DM合并Hcy患者內(nèi)皮功能較差，T2DM患者甚至是糖耐量異常的患者均可出現(xiàn)血管內(nèi)皮功能受損[10]。同時(shí)胰島素抵抗也會(huì)導(dǎo)致磷酸肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路受損，內(nèi)皮細(xì)胞NO合酶表達(dá)受損，NO生物利用度下降，可能導(dǎo)致T2DM合并Hhcy患者的內(nèi)皮功能障礙更嚴(yán)重[11]。祝志波等[12]研究表明，血清Hcy可通過(guò)直接和間接的作用削弱NO對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷。一方面，血清Hcy可使細(xì)胞精氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(1CAT-1)的表達(dá)和功能被抑制，引起NOS的活性降低，繼而導(dǎo)致NO的生成減少；另一方面，血清Hcy直接參與NO反應(yīng)，加快NO氧化失活，使其生物利用度被降低，可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損害。多項(xiàng)研究表明，Hcy可誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞線(xiàn)粒體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[13]，可增加內(nèi)皮細(xì)胞中的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶，誘導(dǎo)組織因子的表達(dá)及減弱二肽基肽酶Ⅳ的表達(dá)，從而啟動(dòng)血栓的形成[14-15]，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙。

3 DM時(shí)Hcy升高的可能機(jī)制

許多研究均表明糖尿病人群中血清Hcy濃度是升高的，但機(jī)制目前并不是很清楚。可能機(jī)制如下：

3.1 胰島素抵抗或分泌不足胰島素是機(jī)體參與合成代謝的一種激素，其對(duì)Hcy有非常重要的調(diào)節(jié)作用，可通過(guò)對(duì)肝轉(zhuǎn)硫基酶活性來(lái)調(diào)節(jié)血清Hcy水平。王劍[16]發(fā)現(xiàn)在T2DM患者中胰島素抵抗與血清Hcy之間呈正相關(guān)性。胰島素抵抗時(shí)血糖、血脂升高，導(dǎo)致氧化應(yīng)激增強(qiáng)，Hcy值增高。而在1型糖尿病(type 1 diabetes，T1DM)患者中，由于胰島素的分泌不足，轉(zhuǎn)硫基酶活性下降，使Hcy升高，這與柳潔[17]研究結(jié)果是符合的。無(wú)論是胰島素抵抗或者分泌不足時(shí)均可能導(dǎo)致血清Hcy代謝障礙。

3.2 高血糖狀態(tài)在高血糖、高齡、病程較長(zhǎng)時(shí)，T2DM患者的Hcy水平會(huì)越高[18]。白進(jìn)軍等[19]也提示新診斷的T2DM中，血糖值越高，血清Hcy水平越高。此結(jié)論與多數(shù)研究是一致的，目前病因還不是十分確定，研究指出，血清Hcy和血糖水平有很大關(guān)系[20-21]。

3.3 糖尿病腎病許多研究表明，Hcy主要通過(guò)腎臟排泄，其在慢性腎功能不全時(shí)是升高的[22-25]。糖尿病腎病患者中Hcy水平比一般的糖尿病患者要高，在終末期透析的糖尿病腎病患者的體內(nèi)升高則較為明顯。而腎病時(shí)，Hcy水平升高與腎功能不全無(wú)關(guān)，其主要是通過(guò)代謝而實(shí)現(xiàn)的。

4 Hcy與DM慢性并發(fā)癥的關(guān)系

多數(shù)研究表明，糖尿病患者中血清Hcy水平處于高水平狀態(tài)，在發(fā)生糖尿病血管病變的患者中的Hcy比未出現(xiàn)血管病變的患者明顯升高。其主要并發(fā)癥有如下幾種：

4.1 Hcy與DM合并腦血管病變動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是急性腦梗死重要的病理基礎(chǔ)[26]。T2DM患者較非DM患者更易發(fā)生頸部血管斑塊風(fēng)險(xiǎn)，特別是合并Hhcy患者其風(fēng)險(xiǎn)更大[27-28]。大部分研究也表明，T2DM及Hhcy均為腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也就是說(shuō)T2DM患者中合并腦梗死者的Hcy濃度要高于單純DM患者，血糖控制欠佳、高濃度Hcy的患者與腦梗死的發(fā)病率成直線(xiàn)關(guān)系[29-31]。

4.2 Hcy與DM合并心血管病變有文獻(xiàn)指出，糖尿病是引起動(dòng)脈血管發(fā)生粥樣改變的危險(xiǎn)因素之一，而T2DM患者中冠心病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)比較高[32]。尤其是合并Hhcy血癥的T2DM患者，與冠狀動(dòng)脈硬化之間有明確的相關(guān)性[33]。其機(jī)制一可能是因?yàn)樘悄虿』颊唧w內(nèi)胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能缺陷，導(dǎo)致糖、脂代謝異常，內(nèi)臟器官被損傷，使其發(fā)生功能障礙，甚至衰竭[34]；其二可能是糖基化終末產(chǎn)物使內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)Hcy損傷的敏感性增加，兩者協(xié)同作用加快了血管粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[35]。并有研究證明當(dāng)血清Hcy水平每增加5μmoL/L，AS發(fā)生率增加60%～80%，Hcy可能作為一種新的危險(xiǎn)因素增加糖尿病患者患心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[36]。

4.3 Hcy與DM周?chē)窠?jīng)病變糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病常見(jiàn)的一種并發(fā)癥，其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，與糖脂代謝紊亂、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)等均有一定的相關(guān)性。而Hcy具有促炎、促氧化應(yīng)激反應(yīng)等作用[37]，可阻礙胰島素受體信號(hào)傳導(dǎo)，使胰島素抵抗加重，影響糖代謝。并且還可對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生損傷，引起微血管病變及周?chē)窠?jīng)病變[38]。曾立勝等[39]研究表明，血清Hcy在糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者中是升高較明顯的，提示該并發(fā)癥可能與Hcy濃度有關(guān)。

4.4 Hcy與DM腎臟病變血清Hcy與DM腎臟病變的關(guān)系十分密切。Hcy主要的代謝場(chǎng)所之一是腎臟，當(dāng)慢性腎功能不全時(shí)，Hcy經(jīng)過(guò)氧化應(yīng)激的方式損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，使腎小球?yàn)V過(guò)率下降，Hcy清除被減少，引起Hcy水平逐漸升高[40]，并且Hhcy也是微量白蛋白尿的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[41]，定期檢測(cè)血清Hcy濃度可能有助于糖尿病患者腎病的早期診斷和治療。

4.5 Hcy與DM視網(wǎng)膜病變糖尿病微血管并發(fā)癥中最常見(jiàn)、最重要的病變之一是糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy隨著DR的嚴(yán)重程度而升高，提示Hcy可能與DR關(guān)系密不可分[42]。田景明[43]研究也表明血清Hcy水平升高可能對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生了重要的影響。因此通過(guò)檢測(cè)血清中Hcy濃度發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥，可能對(duì)早期發(fā)現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變有幫助。

5 Hcy與降糖藥

國(guó)內(nèi)外眾多研究表明糖尿病患者中血清Hcy濃度升高已經(jīng)是一個(gè)不爭(zhēng)的事實(shí)。例如雙胍類(lèi)、胰島素增敏劑、噻唑烷二酮類(lèi)、a-葡萄糖苷酶抑制劑、DPP-Ⅳ抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑等機(jī)制不同的降糖藥物對(duì)血清Hcy水平的影響也不同。

5.1 二甲雙胍作為T(mén)2DM患者的一線(xiàn)用藥，其對(duì)DM患者血清Hcy水平影響的研究目前并不多，其機(jī)制可能是一方面二甲雙胍通過(guò)減少肝糖異生及肝臟輸出，促進(jìn)無(wú)氧酵解，增加肌肉等外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，改善胰島素抵抗，提高胰島素的敏感性及糾正代謝紊亂，從而改善Hhcy血癥[44]；另一方面可能是激活了腺苷酸活化蛋白激酶通路，從而降低Hcy對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，同時(shí)二甲雙胍還可以降低細(xì)胞內(nèi)的羥自由基、氧自由基及超氧陰離子水平來(lái)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激，發(fā)揮血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用[45]。但蔣燕等[46]認(rèn)為若長(zhǎng)時(shí)間服用二甲雙胍會(huì)使T2DM患者體內(nèi)維生素B12下降、Hcy水平升高進(jìn)而引起高Hcy血癥。關(guān)于二甲雙胍對(duì)DM患者血清Hcy的影響目前仍存在不同的觀點(diǎn)，有待臨床進(jìn)一步探究。

5.2 噻唑烷二酮類(lèi)代表藥物為吡格列酮。其降低血清Hcy的機(jī)制一方面可能是通過(guò)改善肝臟參與的蛋氨酸循環(huán)酶活性，繼而改善脂肪細(xì)胞的胰島素敏感性及胰島素抵抗[47]。另一方面可能是通過(guò)促進(jìn)胰島素受體的表達(dá)，提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，從而可降低血清Hcy水平[48]。而汪軍[49]研究試驗(yàn)組用藥后確實(shí)證明了吡格列酮在改善胰島素抵抗、降低Hcy及血糖方面優(yōu)于二甲雙胍。

5.3 α-葡萄糖苷酶抑制劑有關(guān)α-葡萄糖苷酶抑制劑和Hcy之間關(guān)系的研究較少，王亮萍等[50]研究證實(shí)經(jīng)阿卡波糖治療后血糖水平及血脂、胰島素抵抗指數(shù)、血清Hcy等指標(biāo)較前下降，80%的糖耐量減低患者血糖轉(zhuǎn)為正常，表明α-葡萄糖苷酶抑制劑與血清Hcy可能存在著一定關(guān)系，機(jī)制可能與阿卡波糖可增加胰島素的敏感性，降低血糖，改善血管炎性反應(yīng)有關(guān)，從而降低血清Hcy水平。

5.4 胰島素促泌劑那格列奈是一類(lèi)快速作用的非磺酰脲類(lèi)胰島素分泌劑。它的“快閉”作用不僅可以預(yù)防高胰島素血癥，而且還保護(hù)了B細(xì)胞功能，聯(lián)合其他降糖藥可改善患者糖代謝、降低胰島素抵抗，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而降低血清Hcy濃度，有效改善患者血糖水平，對(duì)糖尿病及其血管并發(fā)癥具有重大影響作用[51]。

5.5 DPP-Ⅳ抑制劑目前DPP-Ⅳ抑制劑和Hcy關(guān)系的研究甚少。其中沙格列汀作為DPP-Ⅳ抑制劑，具有高選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性，不僅可以降低血糖，還能增加胰島細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，改善胰島功能。血清Hcy可作為T(mén)2DM腎功能損害程度的評(píng)估指標(biāo)，其水平越高，腎損害越重。而沙格列汀具有獨(dú)立于降糖的腎臟保護(hù)作用，通過(guò)改善腎功能，可延緩血清炎性因子Hcy對(duì)DM腎臟的損害[52]。

5.6 GLP-1受體激動(dòng)劑血清Hcy另一重要的代謝器官是肝臟，凡是能影響肝臟損傷的因素都有可能影響Hcy水平的變化。肝內(nèi)存在GLP-1受體，其類(lèi)似物利拉魯肽可與其結(jié)合產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，通過(guò)抑制氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及肝纖維化等多種途徑改善肝功能，提高其對(duì)Hcy的代謝率，降低Hcy濃度，從而進(jìn)一步改善肝功能[53]。劉重梅等[54]研究也表示在臨床治療肥胖2型糖尿病患者的過(guò)程中，胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑可通過(guò)改善胰島素抵抗、降低Hcy水平，降糖的同時(shí)有利于延緩糖尿病血管并發(fā)癥。

5.7 SGLT-2抑制劑達(dá)格列凈是一種新型的治療DM藥物，屬于SGLT-2抑制劑的一種。有研究指出達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM時(shí)可降低血清Hcy水平，其原因可能是達(dá)格列凈可通過(guò)促進(jìn)腸降血糖素分泌、葡糖激酶合成等多個(gè)路徑保護(hù)胰島素β細(xì)胞功能，改善患者自身血糖水平，極大可能避免因高血糖而加劇微血管病變的進(jìn)展[55]。同時(shí)達(dá)格列凈能夠抑制腎小管SGLT-2的表達(dá)，抑制腎臟血管重構(gòu)，改善腎功能，降低DN患者血清Hcy水平，從而延緩腎病發(fā)展[52]。

5.8 胰島素其是機(jī)體內(nèi)唯一的降糖激素。在妊娠期DM中可有效降低機(jī)體內(nèi)炎性因子水平，減輕機(jī)體胰島素抵抗與炎性反應(yīng)，從而降低血清Hcy水平，改善母嬰結(jié)局[56]。這與梁菲等[57]研究結(jié)果是一致的。而朱明喆[58]研究均表明門(mén)冬胰島素聯(lián)合中藥亦能降低血清Hcy水平，其機(jī)制可能與改善胰島素抵抗有關(guān)。無(wú)論是胰島素聯(lián)合其他降糖藥亦或是聯(lián)合中藥治療，均能降低血清Hcy水平，改善機(jī)體功能，延緩DM并發(fā)癥。

6 小結(jié)

隨著研究的深入，人們逐漸意識(shí)到血清Hcy在糖尿病及其血管并發(fā)癥中的重要地位。通過(guò)改善生活方式、使用藥物降低Hcy水平可能有利于延緩DM微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。目前對(duì)于高Hcy血癥主要的藥物干預(yù)治療以補(bǔ)充小劑量葉酸為主，但近年來(lái)某些降糖藥物如DPP-Ⅳ抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑以及SGLT-2抑制劑等對(duì)血清Hcy的影響也越來(lái)越受到關(guān)注。GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT-2抑制劑均為具有明確心腎獲益的降糖藥物，其是否可通過(guò)影響Hcy間接發(fā)揮心血管和腎臟保護(hù)作用有待于進(jìn)一步研究。因此血清Hcy將來(lái)也許有望成為降糖藥物防治糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥的新靶點(diǎn)。